C-10甲氧基紫杉烷類衍生物及其腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的用圖
【專利說明】c-10甲氧基紫杉烷類衍生物及其腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的 用途 發(fā)明領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及C-IO位為甲氧基取代的新型紫杉烷類化合物，其制備方法，含有該類 化合物的藥物組合物，及其作為藥物，尤其是作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物合用 治療發(fā)生多藥耐藥的腫瘤，提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性的新用途。
【背景技術(shù)】：
[0002] 目前全世界腫瘤發(fā)病率及死亡率都處于較高的水平，盡管隨著現(xiàn)代癌癥研究的深 入和科技的進步，臨床治療手段不斷提高，藥物化學家也一直致力于開發(fā)新的、高效低毒的 抗腫瘤藥物，但隨之出現(xiàn)的腫瘤多藥耐藥性（multi-drug resistance, MDR)卻成為癌癥治 療的最大障石尋° [Bruce C Baguley. Multiple drug resistance mechanisms in cancer. Molecular Biotechnology. 2010; 46 (3) : 308 - 316.]腫瘤細胞的多藥耐藥是指腫瘤細胞 接觸化療藥物后，一旦對某一特定的化療藥物產(chǎn)生耐受性，通常會對許多結(jié)構(gòu)各異、機理不 同的藥物產(chǎn)生交叉耐藥，導致藥物療效降低甚至失去治療作用，從而導致腫瘤化療失敗。 [Michael M. Gottesman;Ira Pastan. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annual Review Biochemistry. 1993, 62, 385 - 427.]
[0003]目前針對腫瘤多藥耐藥的治療途徑，主要有以下三種：1、研究新的靶點，開發(fā)新 型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物；2、通過對原抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)能夠抗耐藥的抗腫瘤藥 物；3、開發(fā)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑，與抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，增強耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感 性。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑是指能夠全部或者部分恢復耐藥的腫瘤細胞對某種或某類化療藥物 敏感的一類化合物。比較理想的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑一般要求劑量有一定的耐受性，能夠重復 給藥以保持所需的藥物濃度，能完全逆轉(zhuǎn)MDR，且副作用較小。應用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑克服腫 瘤臨床耐藥、提高化療效果一直是國內(nèi)外的研究熱點。[James M Ford;William N Hait. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer. Pharmacological Reviews. 1990, 42, 155 - 199.]
[0004] 研究表明，腫瘤多藥耐藥產(chǎn)生的機制非常復雜。在諸多MDR機制中，p-gp的過 量表達引起抗腫瘤藥物外排，被認為是引起MDR的經(jīng)典機制，研究也最為透徹。因此， MDR逆轉(zhuǎn)劑的研究主要以P-gp逆轉(zhuǎn)劑為主。這些逆轉(zhuǎn)劑通過競爭性占據(jù)P-gp的結(jié)合位 點，減少P-gp對抗腫瘤藥物的外排，增加抗腫瘤藥物在細胞內(nèi)的累積水平，從而克服腫 瘤多藥耐藥° [Takashi Tsuruo; Iida, Harumi ; Shigeru Tsukagoshi ; Sakurai Yoshio. Overcoming of vincristine resistance in P3881eukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil. Cancer Research. 1981, 41, 1967 - 1972.]
[0005] 最早作為逆轉(zhuǎn)劑的藥物如Verapamil, Cyclosporine A和Quinidine等，由于它們 作為MDR逆轉(zhuǎn)劑使用時出現(xiàn)較大的毒副作用，實際上未能在臨床化療中應用。目前，針對 P-gp進行開發(fā)的逆轉(zhuǎn)劑已經(jīng)發(fā)展到了第三代。但是從臨床研究結(jié)果來看，這些藥物都存在 特異性不強、具有劑量依耐性毒副作用或者顯著改變抗腫瘤藥物的藥代動力學以及機制方 面的不足。迄今為止，尚無多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑應用于臨床。
[0006] 因此，開發(fā)具有全新結(jié)構(gòu)的新型化合物，尋找活性強、毒性低、廣譜、對抗腫瘤藥物 代謝影響小的新型MDR逆轉(zhuǎn)劑仍然是腫瘤研究領(lǐng)域的主要方向之一。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0007] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的主要目的之一在于提供一種新的化合物及其 衍生物；
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種本發(fā)明所述化合物的制備方法；
[0009] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有本發(fā)明所述化合物及其藥用組合物作為腫 瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的應用；
[0010] 本發(fā)明一方面涉及藥物組合物，其包括作為活性成分的通式（I)的化合物及其異 構(gòu)體及制藥領(lǐng)域中常用的載體；
[0011] 本發(fā)明再一方面涉及的是通式（I)化合物或含有它的藥物組合物與以P-gp為底 物的抗腫瘤藥物包括紫杉烷類、長春堿類、蒽環(huán)類，以及米托蒽醌、放線菌素D、絲裂霉素C 聯(lián)合用藥用于具有抗P-gp糖蛋白過度表達的內(nèi)在多藥耐藥性以及獲得性多藥耐藥性實體 腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的用途。
[0012] 本發(fā)明涉及通式（I)的化合物或其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽：
【主權(quán)項】
1. 一種如通式（I)化合物：
其中， R:選自氫* ;齒素；輕基；氣基；硝基；芳香基CV8燒基醜氧基；雜環(huán)基Q_8燒基醜氧基；上 述取代的芳香基是指含有1-3個取代基的芳香環(huán)，上述取代的雜環(huán)基是指含有1-3個取代 基的雜環(huán)，這些雜環(huán)可以為含有N、0、S等雜原子取代的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)如吡 啶、呋喃、噻吩等，上述(V8的烷基是指1-8個碳的直鏈或支鏈的烷基，這些烷基取代基可以 為氫！、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基等；在Ci_8烷基上可以有1個或2個相同或不同的取代基，取代基還可以是鹵素、 羥基、硝基、氨基、甲氧基、甲?；?；條件是取代基不在同一位置上； R2的定義和&相同； R3的定義和&相同；r4r5為氫，或R4R5為=0。 但是不包括：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物包括以下通式（la)所示的化合 物：
其中： 札、R2如權(quán)利要求1所定義；r3為氫； 但是不包括：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物包括以下通式（lb)所示的化合 物：
其中： Ri、R2、R3如權(quán)利要求1所定義； 但是不包括：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物選自： 2a-乙醜氧基-10 -甲氧基-13-撰基_5a-苯丙稀醜氧基-4 (20)，11_紫杉二稀
2a-乙酰氧基-10 0 -甲氧基-13-羰基-5a-L-脯氨酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a-乙酸氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基_5a-苯丙酸氧基-4 (20)，11_紫杉二稀
2a-乙酰氧基-10 0 -甲氧基-13-羰基-5a-2-呋喃甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a-乙酰氧基-10 0-甲氧基-13-羰基_5a-4-苯丁酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
2a-乙酉先氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基_5a-3-批陡甲酉先氧基_4 (20)，11-紫杉二稀
2a-乙酸氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基_5a-環(huán)己焼乙酸氧基-4 (20)，11_紫杉二稀
2a，5a- _乙醜氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基-9a-苯丙稀醜氧基-4 (20)，ll-紫杉 二烯
2a，5a- _乙醜氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基-9a-苯丙醜氧基-4 (20)，ll-紫杉_. 烯
2a，5a-二乙酰氧基-10運-甲氧基-13-羰基-9a-呋喃丙烯酰氧基-4 (20)，11-紫 杉二烯
2a，5a- _乙醜氧基-10P-甲氧基-13-撰基-9a-2-批陡甲醜氧基_4 (20)，II-紫 杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10 0-甲氧基-14 0-苯甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a -二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -1-萘甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10 0-甲氧基-14 0-4-甲氧基苯甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二 烯
2 a，5 a -二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -1-萘乙酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a -一乙酉先氧基-10 0 -甲氧基-14 0 氣苯甲酉先氧基-4 (20)，11-紫杉一稀
2 a，5 a -一乙酸氧基-10 0 -甲氧基-14 0 蔡氧乙酸氧基-4 (20)，II-紫杉一稀
2 a，5 a -二乙酰氧基-10@-甲氧基-14@-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰氧 基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-_乙醜氧基-10 0-甲氧基-14 0 蔡氧乙醜氧基-4 (20)，II-紫杉_稀
2 a，5 a -二乙酰氧基-10運-甲氧基-14 3 -3, 5-二甲氧基苯甲酰氧基-4 (20)，11-紫 杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10旦-甲氧基-14 3 -2-呋喃甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10運-甲氧基-14 3 -2-吲哚甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a -二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -4-苯基丁酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a-_乙醜氧基-10-甲氧基-14 0 -2, 5-_甲氧基苯乙醜氧基_4 (20)，11-紫 杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10運-甲氧基-14 3 -2-吲哚甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -3-吲哚丙酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，14 0-二乙酰氧基-10-甲氧基_5a-2-吡啶甲酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
2a，14 0-二乙酰氧基-10-甲氧基-5a-3-吡啶甲酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
2a, 14 0-二乙酰氧基-10-甲氧基_5a-4-吡啶甲酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
5. 權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其藥學上可接受的鹽是通式（I)化合物與下列酸形成 的鹽：鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、苯 磺酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸。
6. 制備如權(quán)利要求1一5的任一所述的化合物，其特征在于：以新杉素 A(2a，5a，10 0,14 0-四乙酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯）為底物，采用生物轉(zhuǎn)化或化學合 成的方法，得到C-5、C-9或C-14位為羥基(或2個位置上同時為羥基）的化合物；采用化學 方法，合成得到C-13位為羰基的化合物；進一步在有機溶劑中與相應的羧酸或酰氯縮合反 應，制備相應的化合物。
7. -種藥物組合物，其特征在于：含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1一5所述的任一 化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1一5中任一所述的化合物作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的應用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的應用，其特征在于：所述化合物與抗腫瘤藥物聯(lián)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物包括為P-gp(P-糖蛋白） 底物的抗腫瘤藥物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的應用，其特征在于：所述的P-gp底物的抗腫瘤藥物包括紫杉烷 類、長春堿類、蒽環(huán)類，以及米托蒽醌、放線菌素D、絲裂霉素C。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8的應用，其特征在于：所述的腫瘤包括具有P-gp過度表達的內(nèi)在 多藥耐藥性以及獲得性多藥耐藥性實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類新的通式（I）所述的C-10為甲氧基取代的新型紫杉烷類化合物，其制備方法，含有該類化合物的藥物組合物，及其作為藥物，尤其是作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物合用提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，從而治療發(fā)生多藥耐藥的腫瘤的新用途。
【IPC分類】A61K31-4402, C07C69-76, C07D209-18, C07C67-08, A61P35-00, A61K31-4409, C07D213-79, C07C69-03, C07C69-712, C07D307-54, A61K31-341, C07C69-78, C07D213-803, A61K31-235, A61K31-404, A61K31-401, C07C69-734, C07C69-618, C07D307-68, A61K31-4406, C07D207-16, C07C69-612, C07D213-80, A61K31-216, C07D209-42, A61K31-405
【公開號】CN104557544
【申請?zhí)枴緾N201310488098
【發(fā)明人】戴均貴, 陳曉光, 謝丹, 張翼, 尹大力, 梅梅
【申請人】中國醫(yī)學科學院藥物研究所
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月17日