一種半合成紫杉烷衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種半合成紫杉烷衍生物，該衍生物對人肺腺癌細胞株A549、人乳 腺癌細胞株MCF-7、人神經(jīng)膠質瘤細胞株U251、人胰腺癌細胞株PANC-I、人結腸癌細胞株 HCT116、人非小細胞肺癌細胞株H460均有較好的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
【背景技術】
[0002] 紫杉醇（Paclitaxel)和其半合成類似物多烯紫杉醇（Docetaxel)是迄今為止人 類發(fā)現(xiàn)的最為有效的抗癌藥物，它最先是從太平洋紫衫（短葉紅豆杉，Taxus.brevifolia) 樹皮中提取出來的具有獨特抗腫瘤活性的二萜類化合物，具有結構新穎、抗癌機理獨特、抗 癌效果顯著、抗癌譜廣等特點，繼1992年底在美國上市后，已先后在40多個國家被批準上 市，并作為一線抗癌藥物，廣泛應用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，抗癌效果明顯 高于阿霉素、氟尿嘧啶、順鉬等常規(guī)抗癌藥。然而，盡管有顯著的抗癌療效，但與其它化療 藥物一樣，紫杉醇也會導致一系列副作用，譬如對神經(jīng)系統(tǒng)的破壞、肌肉疼痛、心臟毒性、嘔 吐、脫發(fā)等，并且對于多藥耐藥（MDR)活性較差。因此，發(fā)展具有較低副作用，改善藥代動力 學性質，且對多藥耐藥細胞仍然保持抗癌療效的抗癌藥物，一直是國內外藥物科學家的研 究熱點。
[0003]Larotaxel(XRP9881)是一種新型的骨架結構更加新穎的紫杉烷類化合物。近期的 活性研究表明，其體外抗癌活性明顯高于紫杉醇及多烯紫杉醇，而在活體內的活性研究也 讓人興奮不已。在二期臨床研究過程中，人們對Larotaxel顯著的抗癌療效、較低的副作用 比較滿意，尤其是對過表達多藥耐藥基因的卵巢癌、乳腺癌療效更佳。
[0004] 紫杉醇、多烯紫杉醇及Larotaxel(XRP9881)的結構如下所示。
【主權項】
1. 一種半合成紫杉烷衍生物，是通式I表示的單一非對映異構體，或非對映異構體的 混合物： 其中：
c4，，位的構型為R型和/或S型； 札選自芳基，芳雜環(huán)基，CC3烷基、環(huán)烷基； R2選自氫原子，-C(0)R3，或能增加水溶性的羥基取代基；其中R3代表CC5直鏈或帶 有支鏈的烷基或環(huán)烷基，芳基； R4選自氫原子，硅醚，酯基，或能增加水溶性的羥基取代基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的半合成紫杉烷衍生物，其特征是所述能增加水溶性的羥基取 代基為C5?C12的碳水化合物或-C〇-(CH2)n-X; 其中n = 〇?6 ;X代表羧基及其藥學上可接受的鹽，磺酸基及其藥學上可接受的 鹽，_NR5R6及其藥學上可接受的鹽，C5?C12的碳水化合物； 其中，R5、R6代表相同或不相同的cC1(|直鏈或帶有支鏈的烷基、環(huán)烷基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的半合成紫杉烷衍生物，其特征是所述通式I表示的衍生物中， &選自苯基、4-甲氧基苯基、批啶-2-基或CH3; R2選自乙酰基或苯甲?；? r4選自氫。
4. 根據(jù)權利要求1所述的半合成紫杉烷衍生物，其特征是所述衍生物為下述任意一種 單一非對映異構體，或一對非對映異構體的混合物： 53.20- 環(huán)氧-10，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19_ 環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R，3S)-2-羥基-3-N-[ (R)-4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}， 53.20- 環(huán)氧-10，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19_ 環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13- {(2R，3S) -2-羥基-3-N- [ (S) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}; 53.20- 環(huán)氧-10，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19_ 環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R，3S)-2-羥基-3-N-[ (R)-4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基）丙酸酯}， 53.20- 環(huán)氧-10，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19_ 環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13- {(2R，3S) -2-羥基-3-N- [ (S) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基）丙酸酯}; 53，20_ 環(huán)氧-10，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19-環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R，3S) -2-羥基-3-N-[ (R) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基）丙酸酯}， 53，20_ 環(huán)氧-IP，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19-環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13- {(2R，3S) -2-羥基-3-N- [ (S) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基）丙酸酯}; 53，20_ 環(huán)氧-IP，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19-環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R，3S) -2-羥基-3-N-[ (R) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}， 53，20_ 環(huán)氧-IP，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19-環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13- {(2R，3S) -2-羥基-3-N- [ (S) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}; 53，20_ 環(huán)氧-IP，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19-環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2, 10-苯甲酸酯-13-{(2R，3S) -2-羥基-3-N-[ (R) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}， 53，20_ 環(huán)氧-IP，2a，4a，100，13a-五羥基-70，19-環(huán)-紫杉 烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2, 10-苯甲酸酯-13- {(2R，3S) -2-羥基-3-N- [ (S) -4-羥 基-5, 5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
5. 權利要求1所述半合成紫杉烷衍生物作為治療腫瘤藥物的應用。
6. 根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征是所述藥物為由通式I表示的衍生物作為活性 成份，與可接受的藥用載體組成的藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種半合成紫杉烷衍生物，該衍生物對人肺腺癌細胞株A549、人乳腺癌細胞株MCF-7、人神經(jīng)膠質瘤細胞株U251、人胰腺癌細胞株PANC-1、人結腸癌細胞株HCT116、人非小細胞肺癌細胞株H460的抗腫瘤作用試驗顯示有較好的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類】C07D413-12, A61P35-00
【公開號】CN104610247
【申請?zhí)枴緾N201510041401
【發(fā)明人】李建偉, 張輝, 李安平, 李明花, 喬玉峰, 張濤
【申請人】山西振東制藥股份有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月27日