一種替格瑞洛的制備方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種替格瑞洛的制備方法及其中間體，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)是美國阿斯利康（AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、 具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嘌呤 2受體（purinoc印tor2，P2)亞型P2Y12,不需要代謝激活，對二磷酸腺苷（ADP)引起的血小 板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與 噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛對P2Y12受體是可逆抑制劑，所以對于那些需在先期進(jìn) 行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。
[0003]目前已有一些專利文獻(xiàn)中對替格瑞洛的制備方法進(jìn)行了報(bào)道，如專利ZL99815926. 3中給出了一種替格瑞洛的制備方法（Schemel)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備替格瑞洛的重要中間體化合物式VI，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、&-(；烷基、Ci-C；烷氧基，優(yōu) 選氫。
2. -種式VI化合物的制備方法，包括：使式W化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A的存在下，與 式W化合物或其鹽發(fā)生反應(yīng)，制得式VI化合物，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、&-(；烷基、Ci-C；烷氧基，優(yōu) 選氫。
3. -種制備替格瑞洛的重要中間體化合物式V，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、&-(；烷基、Q-C；烷氧基，優(yōu) 選氫。
4. 一種式V化合物的制備方法，包括：使式VI化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸存在下?應(yīng)，脫除丙酮叉保護(hù)基，得到式V化合物；
其中，其中，Ri、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、&-(；烷基、Q-C；烷氧 基，優(yōu)選氫；所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu) 選甲醇或乙醇；所述的酸為鹽酸或者三氟乙酸，優(yōu)選鹽酸。
5. -種式I化合物的制備方法，
包括：(a)式V化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谥亟饘俅呋瘎?、氫氣的存在下脫去任選取代 的偶氮苯保護(hù)基，制得式IV化合物，
(b) 式IV化合物在適當(dāng)?shù)乃岽嬖谙拢c堿金屬的亞硝酸鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，制得式 III化合物，
(c) 式III化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿的存在下，與式II化合物或其鹽反應(yīng)，制備式I 化合物，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、&-(；烷基、Ci-C；烷氧基，優(yōu) 選氫。
6. -種式I化合物的制備方法，包括： (1) 式W化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A的存在下，與式W化合物或其鹽發(fā)生反應(yīng)，制得式VI 化合物； (2) 式VI化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸存在下反?yīng)，脫除丙酮叉保護(hù)基，得到式V化合 物； (3) 式V化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在重金屬催化劑、氫氣的存在下脫去任選取代的偶氮 苯保護(hù)基，制得式IV化合物； (4) 式IV化合物在適當(dāng)?shù)乃岽嬖谙?，與堿金屬的亞硝酸鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，制得式 III化合物； (5) 式III化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿的存在下，與式II化合物或其鹽反應(yīng)，制備式I 化合物；
其中，Ri、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、Q-C；烷基、CrQ烷氧基； 優(yōu)選氫。
7. 式V化合物用于制備替格瑞洛的用途。
8. 式VI化合物用于制備替格瑞洛的用途。
9. 權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于： 其中，步驟（1)中所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺中的 一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選甲醇或乙醇；所述的堿選自Ci-C；烷基胺，優(yōu)選三乙胺或 N，N-二異丙基乙基胺，最優(yōu)選三乙胺； 步驟（2)中所述的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或一種以上的混合溶 齊U，優(yōu)選甲醇或乙醇；所述的酸選自鹽酸或者三氟乙酸，優(yōu)選鹽酸； 步驟（3)中所述的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸中的一種或一種以上的混合溶 齊U，優(yōu)選甲醇/四氫呋喃混合溶劑；所述的重金屬催化劑選自Pd/C或氫氧化鈀，優(yōu)選Pd/C; 步驟（4)中所述的堿金屬的亞硝酸鹽可以是無機(jī)亞硝酸鹽，如亞硝酸鈉；還可以是有 機(jī)亞硝酸鹽，如異戊基亞硝酸鹽；所述適當(dāng)?shù)娜軇┻x自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、乙酸 中的一種或一種以上的混合溶劑；
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種替格瑞洛的制備方法及其中間體。本發(fā)明所提供的制備方法為：以式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物或其鹽為原料進(jìn)行反應(yīng)，得到的中間體經(jīng)脫丙酮叉保護(hù)基、脫任選取代的偶氮苯保護(hù)基、環(huán)合反應(yīng)后，再與式Ⅱ化合物或其鹽反應(yīng)，制備得替格瑞洛。本發(fā)明的制備方法具有步驟簡短、總收率高、反應(yīng)條件溫和、后處理簡便的特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D487-04, C07D405-12, C07D239-48
【公開號】CN104610237
【申請?zhí)枴緾N201310542034
【發(fā)明人】桑光明, 王胡博, 張愛明, 袁哲東, 張喜全
【申請人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年11月5日