用于制備雜環(huán)酯衍生物的方法
【專利說明】
[0001] 相關專利申請
[0002] 本申請要求于2012年8月7日提交的美國臨時專利申請61/680, 412的權益，該 臨時專利申請據(jù)此全文以引用方式并入。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及一種用于制備雜環(huán)酯衍生物的方法，該雜環(huán)酯衍生物可用作在可用作 蛋白質酪氨酸激酶抑制劑，更具體地c-fms激酶抑制劑的衍生物的合成中的中間體。
【背景技術】
[0004] Illig，C.等人在公布于2009年4月23日的美國專利公布US20090105296 A1中 公開了 c-FMS激酶抑制劑，其藥學上可接受的鹽；以及用于制備它們的方法，所述激酶抑制 劑為下列結構式的衍生物：
【主權項】
1. 一種用于制備式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
其中每個 R4獨立地選自 H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH 3、-〇CH2CH3、-sc(1_4)烷基、-SOC (1_4)烷 基、-SO2C(H)烷基、-C (1_3)烷基、-⑶ 2Rd、-C0NReRf、-CCRg、和-CN ; 并且其中#選自氫和-C (1_3)烷基；Re選自H和-C (1_3)烷基；Rf選自H和-C (1_3)烷基；并 且 Rg選自 H、-CH 20H 和-CH2CH2OH ; 所述方法包括：
在叔有機堿存在下；在偶聯(lián)體系存在下；在式A1OH的醇中；在約60°C至約120°C范圍內 的溫度下；使式（VIII)的化合物與一氧化碳氣體或一氧化碳源反應，以生成對應的式（I) 的化合物。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中A1選自甲基和乙基；并且其中
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是選自六羰基鎢和 六羰基鉬的羰基金屬。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是一氧化碳氣體。
5. 根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述一氧化碳氣體以約40psi至約90psi范圍內 的壓力存在。
6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述一氧化碳氣體以約40psi至約60psi范圍內 的壓力存在。
7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述一氧化碳氣體在約60psi的壓力下反應。
8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中叔有機堿選自TEA和DIPEA。
9. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述叔有機堿是TEA。
10. 根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述TEA以在約1. 05至約5. O摩爾當量范圍內 的量存在。
11. 根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述TEA以在約2. 0至約4. 0摩爾當量范圍內 的量存在。
12. 根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述TEA以約3. 0摩爾當量的量存在。
13. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是預先制備的催化劑偶聯(lián)體系。
14. 根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述預先制備的偶聯(lián)體系選自BINAP-PdCl2* (Ph3P) 2PdCl20
15. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是鈀化合物與配體的混合物。
16. 根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述鈀化合物選自PdCl2 (CH3CN) 2和Pd (OAc) 2。
17. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述鈀化合物是Pd(0Ac)2。
18. 根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在約2. 0摩爾％至約6. 0摩 爾％范圍內的量存在。
19. 根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩 爾％范圍內的量存在。
20. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以約2. 5摩爾％的量存在。
21. 根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述配體選自BINAP和XantPhos。
22. 根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述配體是XantPhos。
23. 根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約6. 0摩 爾％范圍內的量存在。
24. 根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩 爾％范圍內的量存在。
25. 根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述XantPhos以約2. 5摩爾％的量存在。
26. 根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述鈀化合物是Pd((^(：)2并且所述配體是 XantPhos0
27. 根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以在約2.0摩爾％至約3. 5摩 爾％范圍內的量存在；并且其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩爾％范圍內的 量存在。
28. 根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是鈀化合物與配體的1:1混合 物；其中所述鈀化合物是Pd(OAc)2;并且其中所述配體是XantPhos ;并且其中所述偶聯(lián)體 系以在約2. 0摩爾％至約6. 0摩爾％范圍內的量存在。
29. 根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系是鈀化合物與配體的混合物； 其中所述鈀化合物是Pd (OAc) 2;其中所述Pd(OAc) 2以在約2. O摩爾％至約3. 5摩爾％ 范圍內的量存在； 其中所述配體是XantPhos ;并且其中所述XantPhos以在約2. 0摩爾％至約3. 5摩爾％ 范圍內的量存在。
30. 根據(jù)權利要求29所述的方法，其中所述Pd (OAc)2以約2. 5摩爾％的量存在并且 所述XantPhos以約2. 5摩爾％的量存在。
31. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中式A1OH的所述醇選自甲醇和乙醇。
32. 根據(jù)權利要求31所述的方法，其中式A1OH的所述醇是乙醇。
33. 根據(jù)權利要求32所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在約1. 5摩爾至約5. 0摩 爾范圍內的量存在。
34. 根據(jù)權利要求33所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在約2. 0摩爾至約4. 0摩 爾范圍內的量存在。
35. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中式（VIII)的所述化合物與所述一氧化碳或一氧 化碳源在約70°C至約90°C范圍內的溫度下反應。
36. 根據(jù)權利要求35所述的方法，其中式（VIII)的所述化合物與所述一氧化碳或一 氧化碳源在約80°C的溫度下反應。
37. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述方法還包括
使式（VI)的化合物或其對應的受SEM保護的區(qū)域異構體的混合物與溴源在有機溶劑 中反應，以生成所述對應的式（VIII)的化合物。
38. 根據(jù)權利要求36所述的方法，所述方法還包括
在有機堿或無機堿存在下；在有機溶劑中；使式（V)的化合物與SEMCl反應，以生成所 述對應的式（VI)的化合物或其對應的受SEM保護的區(qū)域異構體的混合物。
39. -種根據(jù)權利要求1所述的方法制備的產物。
40. -種用于制備下式的化合物或其藥學上可接受的鹽的方