鄰硝基咖啡酸苯乙酯及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，設(shè)及一種咖啡酸苯乙醋衍生物及其制備方法和制藥用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，屯、血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及死亡率不斷攀升，r然已成為當(dāng)今世界的頭 號健康殺手。屯、肌缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion in化巧，IRI)是屯、血管研究的 熱點(diǎn)問題。屯、肌持續(xù)性缺血導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡，早期再灌注能夠減輕屯、肌缺血的損 傷程度，但再灌注后在改善屯、肌供血的同時又加重了單純屯、肌缺血所造成的損傷，容易出 現(xiàn)屯、律失常、梗死面積擴(kuò)大、持久性屯、室收縮功能低下等狀況，病理變化可出現(xiàn)屯、肌細(xì)胞 水腫、細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜完整性破壞、肌纖維出現(xiàn)破壞性斷裂超微結(jié)構(gòu)的改變、微血管損傷 和無再灌注現(xiàn)象等。屯、肌缺血再灌注損傷是影響患者缺血/再灌注后屯、臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù) 的主要因素。因此，開發(fā)抗屯、肌缺血再灌注損傷的藥物具有現(xiàn)實(shí)意義。
[0003] 咖啡酸苯乙醋(CAPE)是提取自蜂膠中的活性成分，為黃酬類化合物，其分子結(jié)構(gòu) 中具有鄰二酪徑基結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)報(bào)道具有清除氧自由基、抑制黃嚷嶺氧化酶、抗炎、抗腫瘤、抗 屯、肌缺血再灌注損傷等生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種咖啡酸苯乙醋衍生物，具有抗氧化、自由基清除 作用，能夠顯著改善屯、肌缺血再灌注損傷。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案： 結(jié)構(gòu)擊血擊T所元的鄰捕其咖啡酸果六鵬；
[0006] 本發(fā)明的目的之二在于提供上述鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備方法，合成速度較 快，操作簡便。
[0007] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案： 鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備方法，先將咖啡酸和二氯亞諷經(jīng)酷化反應(yīng)生成咖啡酸酷 氯，再將咖啡酸酷氯與鄰硝基苯乙醇在有機(jī)溶劑中、催化劑存在下經(jīng)醋化反應(yīng)生成鄰硝基 咖啡酸苯乙醋。
[0008] 酷化反應(yīng)中，二氯亞諷既作反應(yīng)原料也作反應(yīng)溶劑。醋化反應(yīng)要求在無水條件下 完成。
[0009] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為=氯甲燒、二氯甲燒、氯仿和丙酬中的任一種或兩種W上 混合物;所述催化劑為乙醇鋼、下基裡、=乙胺和乙醇胺中的任一種或兩種W上混合物。 [0010]更佳的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲燒;所述催化劑為立乙胺。
[0011] 優(yōu)選的，所述咖啡酸、鄰硝基苯乙醇和S乙胺的用量摩爾比為5.0:4.8:2.2-3.6。
[0012] 更佳的，所述咖啡酸、鄰硝基苯乙醇和S乙胺的用量摩爾比為5.0:4.8:2.9。
[0013] 優(yōu)選的，所述酷化反應(yīng)的溫度為60-100°C，所述醋化反應(yīng)的溫度為30-70°C。
[0014] 更佳的，所述酷化反應(yīng)的溫度為80-100°C，所述醋化反應(yīng)的溫度為50°C。
[0015] 優(yōu)選的，所述鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備方法是先將咖啡酸和過量二氯亞諷經(jīng)酷 化反應(yīng)生成咖啡酸酷氯，減壓蒸饋除去剩余二氯亞諷后，加入有機(jī)溶劑溶解，再在溫度10-30°C條件下滴加鄰硝基苯乙醇的有機(jī)溶劑溶液，混合均勻后，滴加催化劑，經(jīng)醋化反應(yīng)生成 鄰硝基咖啡酸苯乙醋，最后經(jīng)柱層析分離純化獲得鄰硝基咖啡酸苯乙醋純品。
[0016] 優(yōu)選的，柱層析采用拌硅膠干法上樣，流動相為丙酬和石油酸按體積比1:2.7的混 合溶劑。
[0017] 本發(fā)明的目的之=在于提供上述鄰硝基咖啡酸苯乙醋在制藥方面的應(yīng)用，從而為 疾病的臨床治療提供更多安全、有效的備選藥物，W滿足臨床治療的多方面需求。
[0018] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案： 鄰硝基咖啡酸苯乙醋在制備改善屯、肌缺血再灌注損傷的藥物中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明提供了一種咖啡酸苯乙醋衍生物一一鄰硝基咖啡 酸苯乙醋，與咖啡酸苯乙醋相比，其保護(hù)抗氧化酶活力效果更優(yōu)，清除氧自由基能力更強(qiáng)， 對維持屯、肌細(xì)胞的抗氧化能力、保護(hù)細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)、減輕細(xì)胞氧化損傷的效果更好，能夠顯 著減少缺血/再灌注屯、肌細(xì)胞調(diào)亡，降低屯、肌梗死面積，可用于制備改善屯、肌缺血再灌注損 傷的藥物，在屯、血管系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明還提供了鄰硝基咖啡酸苯乙 醋的制備方法，具有合成速度較快、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0020] 圖1為大鼠屯、肌缺血再灌注模型制備過程中屯、電圖的變化。
[0021] 圖2為鄰硝基咖啡酸苯乙醋(CA陽-N化)對大鼠缺血再灌注后血清谷脫甘膚過氧化 物酶(G甜-Px)、過氧化氨酶(CAT)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)活力W及一氧化氮(NO)含量 的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn) 一步的詳細(xì)描述。
[0023] 制備例1.鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備(酷化步驟W二氯甲燒為溶劑） 將咖啡酸0.9g巧.Ommol)和二氯亞諷0.4mK5.6mmol)置100mL圓底燒瓶中，加入無水 二氯甲燒20ml使溶解，升溫至100°C回流反應(yīng)，用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢后， 降溫至室溫，滴加鄰硝基苯乙醇0.8g(4. Smmol)的二氯甲燒溶液20ml，混合均勻后，再滴加 S乙胺0.2ml (1.4mmol)，升溫至50°C回流反應(yīng)，用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢后， 將反應(yīng)液減壓蒸饋除去溶劑得到黃棟色液體，用適量無水丙酬溶解后，加入80-100目硅膠 攬拌混勻，再減壓蒸饋除去丙酬后，用柱層析(硅膠200-300目）分離純化，干法上樣，丙酬- 石油酸(體積比1:2.7)混合溶劑為洗脫劑，收集洗脫液，真空旋蒸干燥，得棟褐色固體，用丙 酬-石油酸混合溶劑重結(jié)晶，得淺黃棟色晶體，收率9.6%，烙點(diǎn)148°C-153°C，經(jīng)核磁共振 (NMR)分析確證為鄰硝基咖啡酸苯乙醋。Ih NMR (400 MHz,丙酬）5 3.33(2H，m，C此）， 4.43(2H, t, J=6.48, CH2), 6.23(1H, d, J=15.96, a-H), 7.50(1H, d, J=15.96, (6-H), 6.87(1H，d, J=8.19, 化-H)，7.03(1H，dd, J=8.09, 2.20，化-H)，7.15(1H，dd, J=4.15, 2.09，化-H)，7.52(1H, d, J=1.53,陸-扣，7.61(把，（1，1=7.73，1.53，化-H), 7.68(1H，td, J=7.51, 1.37，曲-H)，7.96(1H，dd, J=8.16, 1.32，曲-H). 13c NMR (100 MHz,丙酬）5 31.7，63.4，114.3，114.4，114.5，115.5，121.7，124.5， 126.7, 128.0, 132.8, 132.9, 133.0, 145.0, 145.4, 147.9, 166.2〇
[0024] 制備例2.鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備(酷化步驟W二氯亞諷為溶劑） 將咖啡酸0.9g巧.Ommol)和二氯亞諷20ml置100mL圓底燒瓶中，混勻，升溫至100°C回 流反應(yīng)，待反應(yīng)液變?yōu)槌吻搴?，減壓蒸饋除去剩余的二氯亞諷，得到乳白色固體咖啡酸酷 氯，加入無水二氯甲燒（氨化巧干燥）20ml使溶解，在室溫條件下滴加鄰硝基苯乙醇0. Sg (4. Smmol)的二氯甲燒溶液20ml，混合均勻后，再滴加 S乙胺0.3ml(2.2mmol)，升溫至50°C 回流反應(yīng)，用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓蒸饋除去溶劑得到黃棟 色粘稠液體，用適量無水丙酬溶解后，加入80-100目硅膠攬拌混勻，再減壓蒸饋除去丙酬 后，用柱層析(硅膠200-300目）分離純化，干法上樣，丙酬-石油酸(體積比1:2.7)混合溶劑 為洗脫劑，收集洗脫液，真空旋蒸干燥，得棟褐色固體，用丙酬-石油酸混合溶劑重結(jié)晶，得 淺黃棟色晶體，收率17.5%，烙點(diǎn)147°C-153°C，經(jīng)NMR分析確證為鄰硝基咖啡酸苯乙醋(化合 物結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)同制備例1)。
[0025] 制備例3.鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備(酷化步驟W二氯亞諷為溶劑，增加催化劑 用量） 將咖啡酸0.9g巧.Ommol)和二氯亞諷20ml置100mL圓底燒瓶中，混勻，升溫至100°C回 流反應(yīng)，待反應(yīng)液變?yōu)槌吻搴?，減壓蒸饋除去剩余的二氯亞諷，得到乳白色固體咖啡酸酷 氯，加入無水二氯甲燒（氨化巧干燥）20ml使溶解，在室溫條件下滴加鄰硝基苯乙醇0. Sg (4.