一種制備阿比特龍乙酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含氮留族化合物，具體涉及一種制備阿比特龍乙酸酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿比特龍乙酸酯（Abiraterone acetate，化學(xué)名為17_(3_吡啶基）_雄甾_4， 16-二稀-3 0 -醇醋酸酯）是由美國centocor oftho公司開發(fā)的一種口服有效的雄激素生 物合成抑制劑；2011年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA)和歐洲藥品評價局（EMEA)批準(zhǔn)上市， 商品名為Zytiga。該藥在臨床上與潑尼松（Prednisone)聯(lián)用治療已發(fā)生對傳統(tǒng)激素治療 耐藥的轉(zhuǎn)移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特異性抗原水平，也有助于縮小腫瘤， 可延長晚期前列腺癌癥患者的生命。近來，美國食品藥品管理局和歐洲藥品評價局還批準(zhǔn) 增加阿比特龍乙酸酯的適應(yīng)癥，即可用于去勢抵抗性晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌癥患者在進行化 療前使用。
[0003]

[0004] 目前關(guān)于阿比特龍乙酸酯的制備方法有以下幾種：
[0005] 世界專利W09509178中，通過去氫表雄酮的成腙和碘代、與二乙基（3-吡啶基）硼 烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)和乙?；磻?yīng)制得阿比特龍乙酸酯。但由于該路線中的偶聯(lián)反應(yīng)時間較 長，能耗較高，反應(yīng)時間久后產(chǎn)物變雜，且二乙基（3-吡啶基）硼烷價格昂貴，阻礙了大規(guī)模 生產(chǎn)。

[0007] 專利US5604213中，利用醋酸去氫表雄酮與三氟甲磺酸酐反應(yīng)制得活性磺酸酯， 活性磺酸酯再與二乙基-3-吡啶硼烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制得阿比特龍乙酸酯。該路線中制備活 性磺酸酯的過程中，原料始終反應(yīng)不完全，且需要利用到H-NMR監(jiān)控，且二乙基-3-吡啶硼 烷價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

[0009] 在中國專利CN201210078438. 2中，利用醋酸去氫表雄酮成腙，碘代后與吡啶鋅試 劑制備得到阿比特龍乙酸酯，該路線中，制備吡啶鋅試劑操作復(fù)雜，且反應(yīng)條件苛刻，需要 超低溫（_78°C )，無水無氧。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

[0011] 綜上所述，目前公開的文獻(xiàn)報道中所涉及的阿比特龍乙酸酯的合成路線，雖然在 投料順序，偶聯(lián)方式，官能團保護和脫保護等進行了優(yōu)化和改進，但其制備成本、收率及三 廢排除等方面仍存在諸多不足，尤其是如何減少反應(yīng)步驟，提高化學(xué)選擇性以及提純，對 于阿比特龍乙酸酯原料藥的經(jīng)濟技術(shù)發(fā)展具有重要的現(xiàn)實意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的在于提供一種新的阿比特龍乙酸酯的制備方法，該制備方法原料易得， 工藝簡潔，經(jīng)濟環(huán)保，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：
[0014] -種阿比特龍乙酸酯的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：
[0015] a)以化合物A與3-溴吡啶格氏試劑在堿性條件下發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)過脫水制得化 合物B粗品；
[0016] b)化合物B在堿性條件下發(fā)生水解，制得化合物C ;
[0017] c)化合物C經(jīng)過重結(jié)晶得到高純度化合物C ;
[0018] d)化合物C與乙?；噭┓磻?yīng)制得化合物B，即阿比特龍乙酸酯。
[0019] 其反應(yīng)路線如下所示：

[0021] 本發(fā)明3-鹵吡啶格氏試劑可以由2-鹵丙烷與鎂粉制得2-鹵丙烷格氏試劑，再與 3-齒P比啶格氏交換制得。
[0022] 所述加成反應(yīng)的原料醋酸去氫表雄酮和3-鹵格氏試劑的投料摩爾比為1 : 1-2， 優(yōu)選 1 : 1. 0-1. 1。
[0023] 所述加成反應(yīng)的溫度為-10°C~20°C，優(yōu)選0°C。
[0024] 所述加成反應(yīng)的溶劑選自甲苯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃中的一種或 幾種組合，優(yōu)選四氫呋喃。
[0025] 所述水解反應(yīng)的堿以無機堿為佳，無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰中的一種或幾種組合，優(yōu)選氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰中的一 種。
[0026] 所述水解反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃，甲醇，乙醇中的一種或幾種組合，優(yōu)選THF。
[0027] 所述重接晶的溶劑優(yōu)選異丙醇或乙醇中的一種。
[0028] 所述酰化反應(yīng)中所用乙?；噭┻x自醋酸酐，乙酰氯中的一種。
[0029] 技術(shù)效果：
[0030] 本發(fā)明采用去氫表雄酮和3-鹵吡啶格氏為原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)一步制得阿比特 龍乙酸酯粗品，再通過堿性條件下水解，重結(jié)晶，乙?；倪^程，制得高純度的阿比特龍乙 酸酯，反應(yīng)原料價廉易得，操作過程簡單，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，而且使用溶劑可以實 現(xiàn)同步回收，生產(chǎn)成本低，易于規(guī)?；a(chǎn)；本發(fā)明收率高、制得的阿比特龍乙酸酯純度高 達(dá)99. 8%以上，終產(chǎn)物中化合物C含量低于千分之一。
[0031] 總之，采用本發(fā)明方法可更好地滿足工業(yè)化批量生產(chǎn)阿比特龍乙酸酯的要求，具 有顯著性工業(yè)應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0032] 以下實施例只用于對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細(xì)說明，不能理解為對本發(fā)明 保護范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)可以做 出各種修改與變更。因此本發(fā)明的保護范圍應(yīng)當(dāng)視為所附的權(quán)利要求書所限定的范圍。本 發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品。
[0033] 實施例1 :
[0034] 化合物B合成

[0036] 將30g(0. 091mol)化合物A溶于300mlTHF中，降溫至0 °C，滴加 90. 5g(0. 100mol)3-溴吡啶格氏試劑，滴畢，升至室溫反應(yīng)18h，0°C下用飽和氯化銨水溶液 淬滅反應(yīng)，減壓蒸餾除掉四氫呋喃，蒸畢，用二氯甲烷萃取三次，合并有機層，用飽和鹽水洗 滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去二氯甲烷，蒸畢，向殘留物中加入300ml甲醇，攪拌下 加入23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑，加熱回流反應(yīng)lh，補加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑， TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，冷卻，用冰水淬滅反應(yīng)，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和 鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濾液，得30. lg化合物B，收率84. 7 %。
[0037] 化合物C的合成

[0039] 將 20g(0.051mol)化合物 B 溶于 lOOmlTHF 中，向體系中加入 4.08g(0. 102mol)氫 氧化鈉10ml水溶液，室溫反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用水洗滌至中性，50°C干 燥，得17. lg化合物C，收率95. 8%。
[0040] 化合物C精制

[0042] 將15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml異丙醇，加熱回流，溶清，降溫至0°C，析晶 lh，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，50°C干燥，得12. 3g化合物C，收率82%。
[0043] 化合物B的合成

[0045] 將10g(0.028mol)化合物C精品加入到反應(yīng)瓶中，同時加入100ml二氯甲烷， 4.2g(0.042mol)三乙胺，3.5g(0.036mol)醋酸酐，升溫回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加 水淬滅反應(yīng)，分液，用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮， 用正庚烷打漿，過濾，40°C干燥，即得9. 7g阿比特龍乙酸酯，收率86. 6 %，純度為99. 8 %， 終產(chǎn)物中化合物 C 的含量小于 0? 1%。S l.〇5(3H，s，-CH3)，L06-L 11(1H，m)，1.08(3H， s，-CH3)，1. 14-1. 19 (1H，m)，1. 47-1. 52 (1H，m)，1. 57-1. 65 (3H，m)，1. 66-1. 71 (2H，m)， 1. 74-1. 80 (1H，m)，2. 31-2. 38 (2H，m)，4. 60-4. 64 (1H，m，3 a -H)，5. 42 (1H，m，6-H)，5. 99 (1H， m，16-H)，7. 21-7. 23 (1H，m，Py 5-H)，7. 64-7. 65 (1H，m，Py 4-H)，8. 46-8. 47 (1H，m，Py 6-H)， 8.62(lH，m，Py 2-H)。
[0046] 實施例2 :
[0047] 化合物B的合成
[0048] 將30g(0. 091mol)化合物A溶于600ml甲苯中，降溫至20 °C，滴加 164. 8g (0. 182mol) 3-溴吡啶格氏試劑，滴畢，升至室溫反應(yīng)16h，0 °C下用飽和氯化銨 水溶液淬滅反應(yīng)，分液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫 酸鎂干燥。減壓蒸餾除去有機溶劑，蒸畢，向殘留物中加入300ml甲醇，攪拌下加入 23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑，加熱回流反應(yīng)lh，補加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑，TLC監(jiān) 控反應(yīng)完畢，冷卻，用冰水淬滅反應(yīng)，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和鹽水 洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濾液，得29. 3g化合物B，收率82. 5%。
[0049] 化合物C的合成
[0050] 將20g(0.051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向體系中加入5.72g(0. 102mol) 氫氧化鉀l〇ml水溶液，室溫反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用水洗滌至中性，50°C干 燥，得16. 7g化合物C，收率93. 6 %。
[0051] 化合物C精制
[0052] 將15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml乙醇，加熱回流，溶清，降溫至0°C，析晶lh， 過濾，濾餅用乙醇洗滌，50°C干燥，得12. lg化合物C，收率80. 6%。
[0053] 化合物B的合成
[0054] 將10g(0. 028mol)化合物C精品加入到反應(yīng)瓶中，同時加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，3. 5g(0. 036mol)醋酸酐，升溫回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加水 淬滅反應(yīng)，分液，用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用 正庚烷打漿，過濾，40°C干燥，即得9. 3g阿比特龍乙酸酯，收率83. 0%，純度為99. 8%，終產(chǎn) 物中化合物C含量小于0. 1 %。
[0055] 實施例3 :
[0056] 化合物B的合成
[0057] 將30g(0. 091mol)化合物A溶于600ml異丙醚中，降溫至-10 °C，滴加 98. 8g(0. 109mol)3-溴吡啶格氏試劑，滴畢，升至室溫反應(yīng)16h，0°C下用飽和氯化銨水溶液 淬滅反應(yīng)，分液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。 減壓蒸餾除去有機溶劑，蒸畢，向殘留物中加入300ml甲醇，攪拌下加入23. 3g(0.091mol) 伯吉斯試劑，加熱回流反應(yīng)lh，補加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，冷 卻，用冰水淬滅反應(yīng)，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和鹽水洗滌有機層，無 水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濾液，得29. 6g化合物B，收率83. 4%。
[0058] 化合物C的合成
[0059] 將20g(0.051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向體系中加入4.27g(0. 102mol) 氫氧化鋰l〇ml水溶液，室溫反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用水洗滌至中性，50°C干 燥，得16. 6g化合物C，收率93. 1 %。
[0060] 化合物C精制
[0061] 將15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml乙醇，加熱回流，溶清，降溫至0°C，析晶lh， 過濾，濾餅用乙醇洗滌，50°C干燥，得12. 6g化合物C，收率84. 0%。
[0062] 化合物B的合成
[0063] 將10g(0.028mol)化合物C精品加入到反應(yīng)瓶中，同時加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，2. 8g(0. 036mol)乙酰氯，升溫回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢，加水 淬滅反應(yīng)，分液，用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用 正庚烷打漿，過濾，40°C干燥，即得8. 9g阿比特龍乙酸酯，收率79. 5%，純度為99. 8%，終產(chǎn) 物中化合物C含量小于0. 1 %。
【主權(quán)項】
1. 一種制備阿比特龍乙酸酯的方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 以化合物A與3-溴吡啶格氏試劑發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)過脫水制得化合物B粗品； b) 化合物B在堿性條件下發(fā)生水解，制得化合物C ; c) 化合物C經(jīng)過重結(jié)晶得到高純度化合物C ; d) 化合物C與乙?；噭┓磻?yīng)制得化合物B，即阿比特龍乙酸酯； 其反應(yīng)路線如下所示：2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟a)中化合物A與3-溴P比啶格氏 試劑摩爾比例為1:1-2。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟a)中所用溶劑選自甲苯、乙醚、異 丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃中的一種。4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟a)中所用溶劑為四氫呋喃。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟a)中加成反應(yīng)溫度 為-KTC ~2(TC。6. 如權(quán)利要求2-4任一項所述的方法，其特征在于：所述步驟a)中加成反應(yīng)溫度為 (TC〇7. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于：所述步驟b)中水解所用堿為無機 堿；所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。8. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于：所述步驟b)中水解所用溶劑選自 四氫呋喃，甲醇，乙醇中的一種或幾種組合。9. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于：步驟c)中重接晶的溶劑為異丙醇 或乙醇。10. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于：所述乙?；噭榇姿狒蛞阴?〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備阿比特龍乙酸酯的方法，其反應(yīng)路線如下所示：本發(fā)明方法具有操作簡單、所用原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、設(shè)備要求低，總收率高，所用溶劑可以同步回收等優(yōu)點，生產(chǎn)成本低，易于規(guī)?；a(chǎn)，具有顯著性工業(yè)應(yīng)用價值。
【IPC分類】C07J43/00
【公開號】CN105713062
【申請?zhí)枴緾N201410718492
【發(fā)明人】冉勇, 陳琳, 鐘齊昌
【申請人】重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司