溫敏性聚(蘋果酸乙酸酯-賴氨酸酯)材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于智能材料中的溫敏性聚合物領(lǐng)域，設(shè)及到一種具有良好生物相容性和 溫敏特性聚合物材料的分子設(shè)計(jì)及其制備方法，具體設(shè)及一種溫度響應(yīng)性聚(蘋果酸-賴氨 酸)材料及其制備方法，本聚合物材料本身是一種單一聚合物，而不是改性方法中兩種或多 種聚合物的混合物、接枝物、共混物。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為一種最重要的智能材料，溫敏性聚合物是指對(duì)外界環(huán)境溫度具有可逆響應(yīng)特 性的材料。聚合物材料的溫敏特性實(shí)際上是大分子鏈親水性與疏水性的一種相對(duì)平衡，換 句話說(shuō)，在大分子主鏈上含有親水性基團(tuán)和疏水性基團(tuán)，兩者與溶劑存在著親水作用和疏 水作用;在外界溫度的改變過(guò)程中，親水與疏水相互作用發(fā)生變化而達(dá)到相對(duì)平衡時(shí)，則聚 合物材料對(duì)外界表現(xiàn)出溫敏特性。同時(shí)，大分子主鏈上親水基團(tuán)與疏水基團(tuán)的改變與修飾， 則會(huì)影響聚合物材料親水性與疏水性的相對(duì)大小，進(jìn)而改變或影響材料對(duì)外界溫度的響 應(yīng)。
[0003] 溫敏性聚合物材料已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放、生物分離、酶固定化、免疫分析 等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。溫敏性聚合物材料的一個(gè)最重要的物理參數(shù)就是最低臨界溶解溫度 化CST)或最高臨界溶解溫度化CST)，即聚合物在水溶液中隨溫度改變而可逆地發(fā)生明顯相 變時(shí)的溫度。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，溫敏性聚合物材料的實(shí)際應(yīng)用必然設(shè)及到兩個(gè)最基本的 問(wèn)題:第一，臨界溶解溫度(LCST或UCST)的調(diào)控，即控制材料的響應(yīng)溫度，如賦予材料在生 理體溫范圍內(nèi)具有溫敏特性;第二，溫敏性聚合物材料的生物可降解性與生物相容性，即保 證材料在實(shí)際應(yīng)用中具有優(yōu)異的生物可降解性與生物相容性，對(duì)組織無(wú)排異性或毒性。
[0004] 由于溫敏聚合物材料的實(shí)際應(yīng)用多與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域密切相關(guān)，其良好的生物相容 性與生物降解性無(wú)疑是溫敏聚合物材料的必然要求，也是對(duì)人體安全的重要保證。只有溫 敏性聚合物材料具備了良好的生物相容性與生物降解性，材料對(duì)人體本身才會(huì)更安全、更 可靠，運(yùn)樣的溫敏聚合物材料才具有真正的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和開(kāi)發(fā)前景。但遺憾的是，常用的 溫敏性聚合物多W碳鏈型為主，碳碳鍵的主鏈結(jié)構(gòu)(-C-C-)往往使得材料不具備良好的生 物相容性或生物降解性，限制了運(yùn)類材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更廣泛的實(shí)際應(yīng)用。例如，最常用 的研究最廣泛的碳鏈型溫敏性聚合物材料之一則是聚(N-異丙基丙締酷胺），而運(yùn)種聚合物 材料已對(duì)身體已表現(xiàn)出了排異性。例如，由聚(N-異丙基丙締酷胺)制備的藥物膠囊對(duì)眼睛 存在著刺激作用。另外，其他N-取代（甲基)丙締酷胺等溫敏性聚合物在降解/水解過(guò)程中還 會(huì)產(chǎn)生對(duì)身體有害的小分子胺類化合物，導(dǎo)致其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用受到極大制約。另一 類重要的溫敏性聚合物材料是雜鏈型的，運(yùn)類聚合物材料主鏈上通常含有氧、硫、氮、憐等 雜原子，并W醋、酸、酷胺等特征基團(tuán)出現(xiàn)。雜鏈型溫敏聚合物通常具有良好的生物相容性 與生物降解性，但是其種類很少，運(yùn)同樣限制了材料的實(shí)際應(yīng)用。
[0005] 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，同時(shí)賦予聚合物材料優(yōu)異的生物降解性、生物相容性W及溫 敏特性是智能材料研究與開(kāi)發(fā)中重要的方向之一。為了將溫敏性聚合物材料賦予良好的生 物相容性與生物降解性，人們通常將具有生物降解性和生物相容性的天然聚合物如殼聚 糖、明膠、淀粉、纖維素等和具有溫敏特性的碳鏈型聚合物進(jìn)行必要的改性。改性的方法包 括了共混、嵌段和接枝等技術(shù)手段，所獲得的材料實(shí)際上是多種聚合物的混合物、接枝物、 共混物。國(guó)內(nèi)學(xué)者卓仁稽、陳莉等在此方面做了大量研究工作，卓仁稽選擇魔芋葡甘聚糖和 聚(N-異丙基丙締酷胺)為兩種組份，采用互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)合成了具有生物酶可降解特性的溫 敏性凝膠;陳莉則將葡聚糖與N-異丙基丙締酷胺直接進(jìn)行接枝聚合，發(fā)現(xiàn)凝膠對(duì)蛋白質(zhì)溶 液具有較好的濃縮分離能力。通過(guò)上述改性方法，在一定程度上可W改善或者提高溫敏聚 合物材料的生物相容性，但卻帶來(lái)兩個(gè)難W解決的重要技術(shù)問(wèn)題:第一，由于碳鏈型溫敏聚 合物的存在，改性后材料本身仍然不具備最佳的生物相容性，也不可能完全生物降解;第 二，因?yàn)榉菧孛粜蕴烊痪酆衔锏囊?，改性后材料的溫敏特性亦?huì)隨天然聚合物含量的增 加而降低，甚至徹底消失。因此，通過(guò)碳鏈型溫敏聚合物與天然聚合物的改性方法，無(wú)法同 時(shí)兼顧良好的生物相容性，生物降解性W及溫敏特性。換句話說(shuō)，改性后的聚合物材料并不 能同時(shí)具備優(yōu)異的生物相容性、生物降解性、溫敏特性，無(wú)法使得運(yùn)=種性能均達(dá)到最佳。 所W，設(shè)計(jì)、制備一種既具有良好的溫敏特性，又具備優(yōu)異的生物相容性、生物降解性的雜 鏈型聚合物材料，無(wú)疑是溫敏聚合物材料開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中亟待解決的重要技術(shù)難題，具有重要 的研究意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中通過(guò)改性制備的聚合物材料不能同時(shí)具備生物相容性、 生物降解性和溫敏特性的技術(shù)難題，提供了一種溫敏性聚（蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋)材料 及其制備方法，本發(fā)明的聚合物材料為單一的聚合物，而不是多種聚合物的混合物、共混 物、接枝物，本聚合物材料同時(shí)具備優(yōu)異的生物相容性、生物降解性和溫敏特性。
[0007] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是：
[0008] 一種溫敏性聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋)材料，該聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋）由 式（I)所示的重復(fù)單元組成，該聚（蘋果酸乙酸酷-賴氨酸酷）的分子量為6000-24000;
[0009]
[0010] 其中，R所代表的基團(tuán)選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2 (邸2) 2C出或-CH (邸3) 2。
[0011] 溫敏性聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋)材料的制備方法，W蘋果酸和賴氨酸為原料， 先用蘋果酸制備出蘋果酸乙酸醋單體(II)，用賴氨酸制備出賴氨酸醋鹽酸鹽單體(111)，然 后將蘋果酸乙酸醋單體(II)與賴氨酸醋鹽酸鹽單體（III)在催化劑的存在下制得聚（蘋果 酸乙酸醋-賴氨酸醋）；
[0012]
[0013] 所述蘋果酸乙酸醋單體（II)與賴氨酸醋鹽酸鹽單體（III)的摩爾比為I :(0.95- 1.05)，所制得聚合物大分子鏈上蘋果酸乙酸醋結(jié)構(gòu)單元與賴氨酸醋鹽酸鹽結(jié)構(gòu)單元摩爾 比為1: 1。
[0014] 所述蘋果酸乙酸醋單體（II)的制備，包括W下步驟:將心蘋果酸與過(guò)量的乙酷氯 回流攬拌，至溶液透明，繼續(xù)攬拌，冷卻至室溫，過(guò)夜結(jié)晶，然后減壓抽濾，濾餅經(jīng)洗涂、干燥 后，得到蘋果酸乙酸醋酢，然后將得到的蘋果酸乙酸醋酢加入過(guò)量的水?dāng)埌璺磻?yīng)，然后冷凍 處理，最后經(jīng)冷凍干燥得到蘋果酸乙酸醋單體。
[0015] 所述賴氨酸醋鹽酸鹽單體（III)的制備包括W下步驟:將心賴氨酸鹽酸鹽與醇加 入到反應(yīng)器中，冰鹽浴條件下向其中滴加二氯亞諷，滴加完畢后撤去冰鹽浴將體系升溫至 室溫反應(yīng)，然后再加熱回流反應(yīng)，回流反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，經(jīng)常壓抽濾，再經(jīng)提純處理， 得到賴氨酸醋鹽酸鹽單體；
[0016] 或，將レ賴氨酸鹽酸鹽與醇加入到反應(yīng)器中，冰鹽浴條件下向其中滴加 DMF催化 劑，隨后滴加二氯亞諷，待二氯亞諷滴加完后繼續(xù)冰浴攬拌，然后再加熱回流，所得產(chǎn)物減 壓蒸去剩余的醇，再經(jīng)提純處理，得到賴氨酸醋鹽酸鹽單體。
[0017] 所述聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋）的制備，包括W下步驟:稱取制備的蘋果酸乙酸 醋單體溶于DMF溶劑中，加入1-徑基苯并=挫，攬拌，滴加=乙胺后，加入1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽，繼續(xù)攬拌，得反應(yīng)液，備用；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基)碳酷二亞胺鹽酸鹽采用分批加入的方式:30min內(nèi)分=批加入。
[0018] 稱取制備的賴氨酸醋鹽酸鹽單體溶于DMF溶劑中，加入S乙胺，攬拌，降溫后將其 快速加入到上述所得反應(yīng)液中，加入催化劑4-二甲氨基化晚催化反應(yīng)，然后再于室溫下反 應(yīng)一夜，再經(jīng)過(guò)提純處理，得到聚（蘋果酸乙酸醋賴-氨酸乙醋）。此處的提純處理的操作選 用透析法:將經(jīng)過(guò)室溫反應(yīng)一夜后得到的反應(yīng)混合液，用水膜(可選用3500DW水膜)在蒸饋 水中進(jìn)行透析(透析時(shí)間優(yōu)選4她），定時(shí)換水(優(yōu)選每化換水一次），隨后，將透析后的溶液 進(jìn)行冷凍，隨后進(jìn)行冷凍干燥，得到淡黃色固體粉末，即聚(蘋果酸乙酸醋賴-氨酸乙醋）。本 提純處理，提純方法簡(jiǎn)單、易操作，不會(huì)參入雜質(zhì)或引起其他變化，提純效果好。
[0019] 心賴氨酸鹽酸鹽與氯化亞諷的摩爾比為I: (1.5-6)。
[0020] 蘋果酸乙酸醋、1-徑基苯并S挫、S乙胺1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺 鹽酸鹽的摩爾比為1: (2-3): (2-3): (2-3)。
[0021] 賴氨酸醋鹽酸鹽與S乙胺的摩爾比為1: (4-6)。
[0022] 本發(fā)明的有益效果是：
[0023] 本發(fā)明所制備的聚合物材料，不僅具有溫敏特性，同時(shí)兼?zhèn)淞藘?yōu)異的生物相容性 和生物降解性。因此，運(yùn)種新型的溫敏性聚合物材料可W在藥物控制釋放、生物分離、免疫 分析等方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值和開(kāi)發(fā)前景，尤其是對(duì)溫敏性材料的生物相容性/生物降 解性要求較高的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
[0024] 本發(fā)明的制備方法可W制備出具有溫敏特性的聚合物一聚（蘋果酸-賴氨酸）材 料，該聚合物分子量在0.6-2.4萬(wàn)，在10-45度范圍內(nèi)可對(duì)外界溫度具有優(yōu)異的可逆響應(yīng)特 性，即其最低臨界溫度化CST)為10-45度(可參見(jiàn)圖13-15)。
[0025] 本聚合物材料本身是一種單一聚合物，而不是改性方法中兩種或多種聚合物的混 合物