用于制備大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑的收斂方法
【專利說明】用于制備大環(huán)內(nèi)醋抗菌劑的收斂方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/786, 914的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)據(jù)此W引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文所述的發(fā)明設(shè)及用于制備酬內(nèi)醋抗菌劑的方法。具體說來，本發(fā)明設(shè)及用于 制備包括1，2, 3-=挫取代的側(cè)鏈的酬內(nèi)醋的中間體和方法。
[0004] 發(fā)明背景和概述
[0005] 大環(huán)內(nèi)醋用于各種感染性疾病的用途是眾所周知的。紅霉素是被引入臨床實(shí)踐中 的首個(gè)此類化合物。從那時(shí)起，另外的大環(huán)內(nèi)醋（包括酬內(nèi)醋）就因其治療大范圍疾病狀 態(tài)的能力而引起了很多關(guān)注。具體說來，大環(huán)內(nèi)醋是用于治療細(xì)菌、原生動(dòng)物、及病毒感染 的療法的重要組分。另外，大環(huán)內(nèi)醋經(jīng)常用于對(duì)青霉素過敏的患者中。
[0006] 作為其廣泛使用的示例，大環(huán)內(nèi)醋化合物被認(rèn)為能有效用于治療和預(yù)防由廣譜細(xì) 菌和原生動(dòng)物病原體引起的感染。它們還適用于治療呼吸道感染和軟組織感染。發(fā)現(xiàn)大環(huán) 內(nèi)醋類抗生素對(duì)0-溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、及腸道球菌是有效的。還發(fā)現(xiàn)它 們對(duì)于支原體、分枝桿菌、一些立克次氏體、及衣原體是有效的。
[0007] 大環(huán)內(nèi)醋化合物的特征在于存在大的內(nèi)醋環(huán)，其一般是14元、15元或16元大 環(huán)內(nèi)醋，一種或多種糖可連接于其上，包括脫氧糖，如克拉定糖和德糖胺。例如，紅霉素 是包括兩個(gè)糖部分的14元大環(huán)內(nèi)醋。螺旋霉素屬于第二代大環(huán)內(nèi)醋化合物，其包括16 元環(huán)。第=代大環(huán)內(nèi)醋化合物包括例如紅霉素A的半合成衍生物，如阿奇霉素和克拉霉 素。最終，酬內(nèi)醋代表一種較新類別的大環(huán)內(nèi)醋類抗生素，其最近由于其酸穩(wěn)定性且最重 要的是由于其對(duì)于對(duì)其他大環(huán)內(nèi)醋有耐藥性的生物體的優(yōu)良活性而引起了許多關(guān)注。像 紅霉素一樣，酬內(nèi)醋是W在C-3位處的酬基為特征的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)醋衍生物（化rr.Med. Qiem. , "Anti-InfectiveAgents, " 1:15-34(2002))。酬內(nèi)醋化合物目前還處于臨床研究 中。
[0008] 在美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2006/0100164(其公開內(nèi)容W引用的方式并入本文）中， Liang等人描述了一種新的含有=挫的酬內(nèi)醋化合物系列及其示例性合成。運(yùn)些新的化合 物顯示出針對(duì)病原生物體的優(yōu)良活性，包括早已展現(xiàn)對(duì)當(dāng)前療法的耐藥性的那些病原生物 體。然而，在本文中已發(fā)現(xiàn)，在由Liang等人所公開的方法中出現(xiàn)的副反應(yīng)導(dǎo)致難W去除的 雜質(zhì)和低產(chǎn)率。另外，起始材料雜質(zhì)也難W去除。那些副反應(yīng)降低所需化合物的總產(chǎn)率，且 那些副產(chǎn)物和雜質(zhì)可使所需化合物的純化復(fù)雜化。所述副反應(yīng)的出現(xiàn)和所述雜質(zhì)的存在在 大工業(yè)規(guī)模下加劇。另外，由Liang等人公開的方法包括疊氮化物中間體，其在更大的工業(yè) 制造規(guī)模下可能是不合需要的或代表一個(gè)安全問題。由于運(yùn)些含有=挫的酬內(nèi)醋化合物在 提供用于治療病原生物體的有益療法中使用的重要性，所W需要用于其制備的替代和/或 改進(jìn)的方法。
[0009] 疊氮化物中間體可通過并入完整側(cè)鏈的方法而避免。然而，還據(jù)報(bào)道引入完整的 側(cè)鏈不是可行的方法（參見，Lee等人，"ProcessDevelopmentofaNovelAzetidin}d KetolideAntibiotic，'Org.ProcessResDev16:788-797 (2012))。具體說來，據(jù)報(bào)道引入 完整的側(cè)鏈得到產(chǎn)物的異構(gòu)混合物。另外，據(jù)報(bào)道引入完整的側(cè)鏈僅提供低產(chǎn)率（<20% )。
[0010] 在本文中已出乎意料地發(fā)現(xiàn)含有=挫的側(cè)鏈不會(huì)產(chǎn)生產(chǎn)物的異構(gòu)混合物。在本文 中還出乎意料地發(fā)現(xiàn)含有=挫的側(cè)鏈提供高產(chǎn)反應(yīng)。在本文中還出乎意料地發(fā)現(xiàn)如果在除 去克拉定糖之前引入側(cè)鏈，那么獲得單一異構(gòu)體。在本文中還出乎意料地發(fā)現(xiàn)如果在除去 克拉定糖之前引入側(cè)鏈，那么所述方法提供高產(chǎn)率。
[0011] 本文描述可在制備式（I)化合物中避免所述副產(chǎn)物的有利的和/或可純化至更高 純度水平的新方法。另外，本文所述的方法通過繼續(xù)進(jìn)行收斂合成路線避免了疊氮化物中 間體。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，描述用于制備式（I)化合物：
[0014] 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和水合物的方法和中間體；其中
[0015]Ri是德糖胺（desosamine)或德糖胺衍生物；
[0016] A是-邸2-、-C(0)-、-C(0) 0-、-C(0)畑-、-S(0) 2_、-S(0) 2畑-、-C(0)NHS(0) 2-;
[0017] B是-(CHz)。-，其中n是在0-10范圍內(nèi)的整數(shù)；或B是飽和的Cz-Cio;或B是可含 有一個(gè)或多個(gè)締基或烘基的不飽和的C2-C1。;或-A-B-合起來是亞烷基、亞環(huán)烷基、或亞芳 基；
[0018] C代表1或2個(gè)在各情況下獨(dú)立地選自W下的取代基：氨、面素、徑基、酷基、酷氧 基、橫酷基、脈基、及氨基甲酯基，W及烷基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、及雜 芳基烷基，其各自任選被取代；并且
[001 引W是氨、F、C1、化、I、或 0H。
[0020] 在另一示例性實(shí)施方案中，在本文中描述用于制備ll-N-[[4-(3-氨基苯 基）-1, 2, 3-S挫-1-基]-下基]-5-脫氧糖胺基-2-氣-3-氧代紅諾霉素A, 11, 12-環(huán) 狀氨基甲酸醋的方法和中間體，所述化合物又名0P-1068、CEM-IOl、及索利霉素 (solithromycin)。
[0021] 在式（I)化合物的另一實(shí)施方案中，Ri是包括任選保護(hù)的2'-徑基的德糖胺。在 另一實(shí)施方案中，Ri是包括受保護(hù)的2'-徑基的德糖胺。在另一實(shí)施方案中，保護(hù)基是酷 基。在另一實(shí)施方案中，保護(hù)基是空間位阻酷基，如支鏈烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基 烷基、或雜芳基烷基酷基，其各自任選被取代。在另一實(shí)施方案中，保護(hù)基是任選取代的苯 甲酯基。在另一實(shí)施方案中，保護(hù)基是苯甲酯基。在另一實(shí)施方案中，-A-B-是亞烷基、亞環(huán) 烷基、或亞芳基。在另一實(shí)施方案中，-A-B-是亞烷基。在另一實(shí)施方案中，-A-B-是C3-C5 亞烷基。在另一實(shí)施方案中，-A-B-是Ca亞烷基。在另一實(shí)施方案中，-A-B-是-(CH2)4-。 在另一實(shí)施方案中，C是任選取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基。在另一實(shí)施方 案中，C是任選取代的芳基或雜芳基烷基。在另一實(shí)施方案中，C是任選取代的芳基。在另 一實(shí)施方案中，C是取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，C是氨基取代的芳基。在另一實(shí)施方 案中，C是氨基取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，C是3-氨基苯基。在另一實(shí)施方案中，W 是H或F。在另一實(shí)施方案中，W是F。
[0022] 應(yīng)理解的是，本文描述先前和之后實(shí)施方案的每個(gè)組合、和每個(gè)選擇、及其組合。 例如，在另一實(shí)施方案中，Ri是包括受保護(hù)的2' -徑基的德糖胺，其中保護(hù)基是酷基；或R1 是包括受保護(hù)的2'-徑基的德糖胺，其中保護(hù)基是空間位阻酷基；或Ri是包括受保護(hù)的 2' -徑基的德糖胺，其中保護(hù)基是苯甲酯基，且-A-B-是Cs-Ce亞烷基；或R1是包括受保護(hù) 的2' -徑基的德糖胺，其中保護(hù)基是苯甲酯基，且-A-B-是-(CHz)4-;或Ri是包括受保護(hù)的 2' -徑基的德糖胺，其中保護(hù)基是苯甲酯基，且-A-B-是-(CHz)4-，且C是任選取代的芳基； 或Ri是包括受保護(hù)的2' -徑基的德糖胺，其中保護(hù)基是苯甲酯基，且-A-B-是-(CH2)4-，且 C是3-氨基苯基;等等。
[0023] 應(yīng)理解的是本文所述的方法可有利地W簡(jiǎn)便和成本有效的方式進(jìn)行。進(jìn)一步應(yīng)理 解的是，本文所述的方法可擴(kuò)大規(guī)模至大批量生產(chǎn)。進(jìn)一步應(yīng)理解的是，本文所述的方法W 比常規(guī)方法更少的步驟進(jìn)行。進(jìn)一步應(yīng)理解的是，本文所述的方法W比常規(guī)方法更收斂地 進(jìn)行和/或需要更短的線性子方法。進(jìn)一步應(yīng)理解的是，本文所述的方法可比已知方法伴 隨地產(chǎn)生更少或不同的副產(chǎn)品。進(jìn)一步應(yīng)理解的是，本文所述的方法可W產(chǎn)生比已知方法 更高的純度的本文所述的化合物。
[0024] 發(fā)明詳述
[0025] 本發(fā)明的若干示例性實(shí)施方案是通過W下列舉的條款來描述：
[0026] 1A. -種用于制備如本文所述的式（I)化合物的方法，所述方法包括W下步驟
[0027] (A)使下式的化合物
[0029]或其鹽，其中R?是徑基保護(hù)基，且L是離去基團(tuán)，與下式的化合物
[0031]或其鹽，其中C如本文中所定義，且CP是C的保護(hù)形式，和堿接觸W制備下式的化 合物
[0033] 或其鹽；或
[0034] 度）使下式的化合物
[0036] 或其鹽，與一種或多種保護(hù)基形成劑接觸W制備下式的化合物
[0038] 或其鹽；或
[0039] 似使下式的化合物
[0041] 或其鹽，與酸接觸W制備下式的化合物
[0042]
[004引或其鹽；或 [0044] 值）使下式的化合物
[0046] 或其鹽，與一種或多種保護(hù)基形成劑接觸W制備下式的化合物
[004引或其鹽；或 [0049] 似使下式的化合物
[0051] 或其鹽，與氧化劑接觸W制備下式的化合物
[0052]
[0053] 或其鹽；或
[0054] (巧使下式的化合物
[0056] 或其鹽，與徑基化劑或面化劑接觸W制備下式的化合物
[0058] 或其鹽；或
[0059] (Gl)使下式的化合物
[0061] 或其鹽，與徑基去保護(hù)劑接觸W制備下式的化合物
[0062]
[0063] 或其鹽；或
[0064] (G2)使下式的化合物
[0066] 或其鹽，與一種或多種去保護(hù)劑接觸W制備下式的相應(yīng)的去保護(hù)化合物
[0068] 或其鹽；或
[0069] 前述的任何組合。
[0070] 1B.如條款I(lǐng)A所述的方法，其中步驟（Gl)和膽）依次地、同時(shí)、或同時(shí)地進(jìn)行。
[0071] 1C.如條款I(lǐng)A所述的方法，其中步驟（Gl)和（G2)同時(shí)地進(jìn)行。
[0072] 1化如條款1所述的方法，其中所述去保護(hù)劑和所述徑基去保護(hù)劑是相同的。 [007引1E.如條款1所述的方法，其中CP是NP取代的苯基。
[0074] 2A. -種用于制備如本文所述的式（I)化合物的方法，所述方法包括W下步驟
[0075] (a)使下式的化合物
[0077]或其鹽，其中R?是徑基保護(hù)基，且L是離去基團(tuán)，與下式的化合物
[0079] 或其鹽，其中妒是受保護(hù)的胺，和堿接觸；W制備下式的化合物
[0081] 或其鹽；或
[0082] 化）使下式的化合物
[0084] 或其鹽，與胺保護(hù)基形成劑接觸W制備下式的化合物
[0086] 或其鹽；或
[0087] (C)使下式的化合物
[0088]
[0089] 或其鹽，與酸接觸W制備下式的化合物
[0091] 或其鹽；或
[0092] (d)使下式的化合物
[0094] 或其鹽，與胺保護(hù)基形成劑接觸W制備下式的化合物
[0096] 或其鹽；或
[0097] (e)使下式的化合物
[0098]
[009引或其鹽，與氧化劑接觸W制備下式的化合物
[0100]
[0101] 或其鹽；或
[0102] (f)使下式的化合物
[0103]
[0104] 或其鹽，與胺去保護(hù)劑接觸W制備下式的化合物
[0105]
[0106] 或其鹽；或
[0107] (g)使下式的化合物 [010 引
[0109] 或其鹽，與氣化劑接觸W制備下式的化合物
[0111] 或其鹽；或
[0112] 化1)使下式的化合物
[0114] 或其鹽，與徑基去保護(hù)劑接觸W制備下式的化合物
[0116] 或其鹽；或
[0117] 化2)使下式的化合物 [011引
[0119] 或其鹽，與胺去保護(hù)劑接觸W制備下式的化合物
[01引]或其