丹參素酯衍生物的不對(duì)稱合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種丹參素酯衍生物的不對(duì)稱合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丹參素具有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量、抗心肌缺血缺氧、抗血栓形成以及改善 微循環(huán)等作用，在治療冠心病和心絞痛方面具有獨(dú)特的療效，是丹參滴丸、丹參片、丹參注 射液等的有效成分，是目前具有明確療效的針對(duì)心腦血管疾病的重要治療和維持藥物之 一。但是丹參素結(jié)構(gòu)中含有的大極性的羧酸基團(tuán)，使得丹參素水溶性太強(qiáng)，難于進(jìn)入由脂 質(zhì)雙分子層構(gòu)成的細(xì)胞膜，從而導(dǎo)致當(dāng)口服給藥時(shí)的絕對(duì)生物利用度非常低。另外，裸露 的羧基很容易和人體內(nèi)的活性分子結(jié)合而導(dǎo)致丹參素利用度的降低。這些都極大地限制 了丹參素的臨床應(yīng)用。對(duì)丹參素的羧酸基團(tuán)進(jìn)行酯化衍生是解決上述問(wèn)題的有效方法之 一。如2004年，張群正和鄭曉暉等開發(fā)了消旋的丹參素異丙酯，研究表明其具有擴(kuò)張血 管、抗腦缺血及體內(nèi)外抗氧化、護(hù)心腦和治療糖尿病引其的缺血性心肌梗塞等生理作用 (CN200410026205. 3)。2006年，鄭曉暉等開發(fā)了消旋的丹參素冰片酯，在心腦血管的治療和 預(yù)防中具有明顯的藥效（CN200610042787. 3)。2009年，孫曉莉等開發(fā)了消旋的丹參素單硝 酸異山梨醇酯，研究表明其可顯著減輕缺血/再灌注心肌損傷，改善缺血心臟功能（第四軍 醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009, 30 (14)，1257)。
[0003] 丹參素傳統(tǒng)的獲得方法是通過(guò)從紅色的朱砂鼠尾草以及丹參的根中提取的，但 是這種提取工藝較為復(fù)雜，僅能獲得天然的（R)構(gòu)型，且化學(xué)純度不高，容易導(dǎo)致其注射 制劑在使用過(guò)程中的不良反應(yīng)。這些問(wèn)題也同樣制約了丹參素酯衍生物的合成及其后續(xù) 的臨床應(yīng)用。同時(shí)丹參素酯衍生物的臨床研究也需要獲得所有構(gòu)型的同分異構(gòu)體。所 以，丹參素酯衍生物的高效不對(duì)稱合成方法的研究顯得尤為重要。但是，至今為止，關(guān)于 丹參素酯衍生物的不對(duì)稱合成方法的研究非常少，僅有鄭曉暉和姜茹等報(bào)道的不對(duì)稱雙 羥基化路線（Tetrahedron :Asymmetry2011，22, 4 ;中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2012, 22 (2)，113 ; CN201110371392. 9)，如下式所示：
[0005] 上述路線雖然能順利合成所需的（R)或（S)構(gòu)型的丹參素酯衍生物，但是不對(duì)稱 雙羥基化反應(yīng)中所用的Sharpless雙羥基化催化體系環(huán)境不友好，將限制該工藝的工業(yè)化 應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明正是基于上述研究背景，研發(fā)了 一條基于不對(duì)稱銠催化氫化技術(shù)以及簡(jiǎn)單 的羧酸鈉鹽成酯反應(yīng)技術(shù)的丹參素酯衍生物合成工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述所存在的丹參素酯衍生物迫切需要一種高效的不對(duì) 稱合成工藝的社會(huì)需求，提供了一種丹參素酯衍生物的不對(duì)稱合成方法，具體是一種基于 不對(duì)稱銠催化氫化技術(shù)以及簡(jiǎn)單的羧酸鈉鹽成酯反應(yīng)技術(shù)的光學(xué)活性丹參素酯衍生物的 合成方法。該方法具有路線短、對(duì)映選擇性高、經(jīng)濟(jì)性好、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，所以非常適合于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)中，羧酸鹽在三乙胺或三乙胺與碘化鈉存在下可直接與鹵代烴進(jìn)行酯化 反應(yīng)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，特別之處在于解決了因底物特殊性（丹參素鈉分子中含 有具有類似反應(yīng)活性的酚羥基、醇羥基等）而導(dǎo)致的反應(yīng)選擇性問(wèn)題。至今為止都沒有 (R)-或（S)-丹參素鈉、鹵代烴或磺酸酯反應(yīng)得到丹參素酯衍生物，甚至也沒有消旋丹參素 鈉的上述反應(yīng)；其原因在于該反應(yīng)在反應(yīng)選擇性以及原料獲得上存在較高的技術(shù)難度。本 發(fā)明采用了特殊的反應(yīng)條件（包括直接使用具有光學(xué)活性的丹參素鈉，可采用較低的反應(yīng) 溫度及較短的反應(yīng)時(shí)間，避免了其它副反應(yīng)以及原料和產(chǎn)物的消旋問(wèn)題），成功地以高產(chǎn)率 合成了丹參素酯衍生物。與常規(guī)酯化反應(yīng)相比，該方法具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、選擇性好等 優(yōu)點(diǎn)。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0010] 本發(fā)明涉及一種丹參素酯衍生物的不對(duì)稱合成方法，所述方法包括：（R)-或
[0013] 本發(fā)明提及的鹵代烴指的是烴分子中的氫原子被鹵素原子取代后的化合物，如碘 甲烷、溴乙烷、碘乙烷、2-氯丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、溴代環(huán)己烷、碘代環(huán)己烷、芐氯、芐 溴、芐碘或環(huán)己基溴；磺酸酯指的是磺酸和醇脫水后形成的化合物，如甲磺酸甲酯、苯磺酸 甲酯、對(duì)甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、苯磺酸乙酯、對(duì)甲苯磺酸乙酯、三氟 甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯、苯磺酸異丙酯、對(duì)甲苯磺酸異丙酯、三氟甲磺酸異丙酯、甲磺酸 環(huán)己酯、苯磺酸環(huán)己酯、對(duì)甲苯磺酸環(huán)己酯、三氟甲磺酸環(huán)己酯、甲磺酸芐酯、苯磺酸芐酯、 對(duì)甲苯磺酸芐酯、三氟甲磺酸芐酯、甲磺酸冰片酯、苯磺酸冰片酯、對(duì)甲苯磺酸冰片酯或三 氟甲磺酸冰片酯；硫酸酯指的是硫酸和兩分子醇脫水后形成的化合物，如硫酸二甲酯；碳 酸酯指的是碳酸和醇脫水后形成的化合物，如碳酸二甲酯；Cl~C7的烷基主要包括甲基、
[0014] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在的條件下進(jìn)行的，反應(yīng)溫度為0~189°C，反 應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)。
[0015] 優(yōu)選地，所述（R)-或（S)-丹參素鈉和鹵代烴、磺酸酯、硫酸酯或碳酸酯的摩爾比 為 I. 0 : I. 0 ~I. 0 : 2. 0〇
[0016] 優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、丙酮、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇、二氧六環(huán)、甲苯、氯苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合。
[0017] 優(yōu)選地，所述（R)-或（S)-丹參素鈉可通過(guò)如下步驟合成：（R)-或（S)-酪氨酸
[0021] *所標(biāo)注的為手性碳原子。
[0022] 本發(fā)明利用手性雙膦-銠配合物催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)得到D-酪氨酸，經(jīng)由乙酰 化、重氮化羥基取代、氧化水解后羧酸成鹽以及和鹵代烴、磺酸酯、硫酸酯或碳酸酯反應(yīng)可 最終以較低的成本和環(huán)境代價(jià)合成丹參素酯衍生物。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果為：本發(fā)明路線采用了與此前技術(shù)完全 不同的羧酸鈉鹽成酯技術(shù)，更加高效，對(duì)映選擇性更高，而且更容易進(jìn)行多種基團(tuán)的酯化衍 生。另外，本發(fā)明全過(guò)程無(wú)需復(fù)雜分離步驟，工藝簡(jiǎn)單，無(wú)需過(guò)層析柱，而且利用銠催化不對(duì) 稱氫化技術(shù)可進(jìn)一步減少反應(yīng)步驟，降低生產(chǎn)成本，非常適合工業(yè)化批量生產(chǎn)。采用上述方 法制得的丹參素酯衍生物純度>99 %，對(duì)映選擇性>98 %。該方法與此前報(bào)道的方法相比效 率更高、更經(jīng)濟(jì)也更環(huán)保，因此更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明 的保護(hù)范圍。
[0025] 實(shí)施例1、（Z)-2-乙酰氨某-3-(4-羥某苯某）丙烯酸的不對(duì)稱銠催化氣化
[0026] 在IOmL反應(yīng)試管中加入（Z)-2_乙酰氨基-3-(4-羥基苯基）丙烯酸，催化劑 [Rh((R，R)-QuinoxP*) (cod)]SbF6(用量為脫氫氨基酸摩爾當(dāng)量的1/10000)，抽真空換氫 氣3次，然后在氫氣保護(hù)下加入脫氣后的MeOH (2mL)，最后將氫氣壓力調(diào)到20atm后劇烈攪 拌48個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束減壓蒸除MeOH即得到（R)-2-乙酰氨基-3-(4-羥基苯基）丙酸。
[0027] 4匪1?(0)300,4001泡）：8 7.25((1，了 = 8.6泡，211)，7.02((1，了 = 8.6泡，211)， 4. 65 (dd, J = 9. 2Hz, 5. 2Hz, 1H), 3. 20 (dd, J = 13. 8Hz, 5. 2Hz, 1H), 2. 96 (dd, J = 13. 8Hz, 9. 2Hz, 1H), 2. 25 (s, 3H), I. 91 (s, 3H).
[0028] HPLC (用（CH3)3SiCHN2 甲酯化后測(cè)定）：Daicel CHIRALCEL OD-H，1.0 mL/min, 2-propanol/hexane = 10/90,210nm. Rt(major) = 15. 4min, Rt (minor) = 19. 5min.
[0029] 實(shí)施例2、（Z) -2-乙酰氨某-3- (4-乙酰氣苯某）丙烯酸甲酯的不對(duì)稱銠催化氧化
[0030] 在IOmL反應(yīng)試管中加入（Z)-2_乙酰氨基-3-(4-乙酰氧苯基）丙烯酸甲酯，催化 劑[Rh ((S，S)-QuinoxP*) (cod)] SbF6(用量為脫氫氨基酸摩爾當(dāng)量的1/10000)，抽真空換 氫氣3次，然后在氫氣保護(hù)下加入脫氣后的MeOH (2mL)，最后將氫氣壓力調(diào)到5atm后劇烈攪 拌20個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束減壓蒸除MeOH即得到（S)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧苯基）丙酸 甲酯。
[0031] 4匪1?(0)300,4001泡）：8 7.23((1，了 = 8.6泡，211)，7.02((1，了 = 8.6泡，211)， 4. 87(s,3H) ,4. 66 (dd, J = 8. 8Hz,5. 8Hz, 1H), 3. 14 (dd, J = 14. 0Hz,5. 8Hz, 1H), 2. 97 (dd, J =14. 0Hz, 8. 8Hz, 1H), 2. 56 (s, 3H), I. 91 (s, 3H).
[0032] HPLC ：Daicel CHIRALCEL 0D-H, 1.0 mL/min, 2-propanol/hexane = 10/90, 210nm. Rt (major) = 15. 3min, Rt (minor