本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法。

背景技術(shù)：

共軛二炔烴是有機(jī)合成領(lǐng)域的重要原料和中間體，可以作為起始原料用于合成大環(huán)輪烯，共軛炔低聚物等。同時(shí)，還是多種天然產(chǎn)物和具有生物活性化合物的骨架結(jié)構(gòu)。含有1,3-二炔結(jié)構(gòu)的一些化合物已被確定有著高效抗腫瘤、抗菌、抗炎和抗HIV活性。例如：從茵陳蒿中分離出來的傳統(tǒng)中藥成分19-(2-呋喃基)-5,7-十九碳二炔酸等。

文獻(xiàn)中報(bào)道過的合成不對(duì)稱共軛二炔的方法主要有以下幾種：

(一)2000年E.Negishi課題組利用Pd催化交叉偶聯(lián)選擇性合成非對(duì)稱1,3-共軛二炔。

該實(shí)驗(yàn)方法雖然產(chǎn)率較高，但是卻需要分三步才能合成共軛二炔，反應(yīng)較復(fù)雜。

(二)2008年Lei課題組報(bào)道了鈀催化的不對(duì)稱共軛二炔的合成。該反應(yīng)以溴代苯乙炔和端基炔為底物，Pd(dba)₂為催化劑，一種烯基膦為配體，三乙胺為有機(jī)弱堿，并加入CuI作助催化劑。

該反應(yīng)底物的適用性較廣，有很好的選擇性，產(chǎn)率較高。但此方法使用了貴金屬催化劑和膦配體，合成成本高。

(三)2009年，Lei課題組在前期的工作基礎(chǔ)上，通過加入NiCl₂·2H₂O做催化劑并加入CuI作助催化劑，配以TMEDA絡(luò)合，使得能夠得到較高產(chǎn)率的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。

該實(shí)驗(yàn)方法不僅使用雙金屬催化劑，并且加入TMEDA配體絡(luò)合，而且反應(yīng)需要一種炔過量。

(四)2012年Ranu利用Cu-HAP配合物催化順式溴代苯乙烯合成非對(duì)稱的二炔。在此反應(yīng)中，反式苯乙烯溴化物通常得到反式烯炔產(chǎn)物，而順式苯乙烯溴化物通過消除反應(yīng)產(chǎn)生的炔和另一種炔烴的交叉偶聯(lián)，生成共軛二炔類化合物。

該實(shí)驗(yàn)方法利用特定結(jié)構(gòu)的銅配合物，此配合物的合成較復(fù)雜。

(五)2013年謝美華課題組報(bào)到了鎳催化的烷基格氏試劑與炔基砜的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成不對(duì)稱1,3二炔。該合成中，1,4-二芳基1,3-二炔可以獲得中度至良好的產(chǎn)率，而對(duì)于烷基取代的1,3-二炔產(chǎn)率較低(30-54％)。

該實(shí)驗(yàn)方法使用的烷基格氏試劑不穩(wěn)定、不易操作。

(六)2014年Ranu課題組利用雙金屬無配體催化劑，通過Csp-Csp偶聯(lián)合成不對(duì)稱1,3-二炔。

該實(shí)驗(yàn)方法底物適應(yīng)性廣，但是使用了雙金屬催化劑。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)合成共軛二炔的方法雖然較多，但這些方法有些需要經(jīng)過較為復(fù)雜的合成步驟；有些用的反應(yīng)物不穩(wěn)定，操作有一定的難度；有些反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，而且反應(yīng)產(chǎn)率較低；有些使用有機(jī)膦藥品易造成環(huán)境污染。更重要的是這類反應(yīng)大都使用鈀、鎳等貴金屬或雙金屬為催化劑，反應(yīng)成本較為昂貴而且不可回收，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

因此，提供一種不對(duì)稱共軛二炔的新型合成方法很有必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，利用氬氣作保護(hù)氣，納米氧化銅催化順式烯溴和端基炔直接反應(yīng)制備不對(duì)稱共軛二炔，合成方法成本低，原料易得，操作較為方便，效率高，使用范圍廣，適合多種底物反應(yīng)，且催化劑能夠回收再利用。

本發(fā)明提供的一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、將催化劑與鄰菲羅啉和強(qiáng)堿混合后，在氬氣氛圍中加入順式烯溴、端基炔與溶劑，在140-150℃的條件下攪拌回流反應(yīng)20-24h；

B、產(chǎn)物經(jīng)萃取、干燥、濃縮后通過柱層析分離純化，得到不對(duì)稱共軛二炔。

步驟A中順式烯溴、端基炔、催化劑、強(qiáng)堿、鄰菲羅啉的摩爾比為1：1.2-1.5：0.05-0.1：2-2.5：0.15-0.2。

所述順式烯溴與機(jī)溶劑的用量比為：1：2-4mmol/mL。

進(jìn)一步的，步驟A中相對(duì)于1mmol的順式烯溴，所述端基炔的用量1.2-1.5mmol，所述催化劑的用量為0.05-0.1mmol，所述強(qiáng)堿的用量為2-2.5mmol，所述鄰菲羅啉的用量為0.15-0.2mmol，所述有機(jī)溶劑的用量為2-4mL。

步驟A中所述的順式烯溴結(jié)構(gòu)式為：

其中R¹選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、3-OCH₃、2-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl或4-CF₃中的任意一個(gè)。

步驟A中所述端基炔的結(jié)構(gòu)式為：

其中R²選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、3-OCH₃、2-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、4-F、4-C(CH₃)₃中的任意一個(gè)。

步驟A中所述催化劑為梭形納米氧化銅、氧化銅納米粒子、片狀納米氧化銅、海參狀納米氧化銅或花狀納米氧化銅的任意一種，可以回收并循環(huán)使用，其中海參狀納米催化劑催化效果尤為顯著。

步驟A中各種催化劑的具體制備方法如下：

取40mL的蒸餾水加入到100mL燒杯中，稱取0.3194g的Cu(CH₃COO)₂·H₂O固體置于燒杯中，在30℃磁力攪拌的情況下使其溶解，再緩慢滴入1M的NH₃·H₂O溶液調(diào)節(jié)pH值，將燒杯用保鮮膜包裹放于烘箱中，在65℃條件下反應(yīng)24h冷卻至室溫，然后分別用蒸餾水和無水乙醇各清洗兩遍，分離離心，60℃條件下真空干燥5h即可制得不同形貌的納米氧化銅。此反應(yīng)中pH為7得梭形納米氧化銅；pH為8得海參狀納米氧化銅pH為8.5得片狀納米氧化銅；pH為9.5得花狀納米氧化銅。

步驟A中所述氧化銅納米粒子的制備方法：取0.4525g的Cu(CH₃COO)₂溶于50mL無水乙醇中，待其溶解后置于容量60mL的聚四氟乙烯高壓釜中在150℃條件下反應(yīng)20h，冷卻至室溫，再分別用蒸餾水清洗2遍和無水乙醇清洗3遍，分離離心，室溫條件下真空干燥得黑色粉末，即氧化銅納米粒子。

步驟A中所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉或碳酸銫中的任意一種。

步驟A中所述溶劑為二乙二醇二甲醚DGDE，N,N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亞砜DMSO中的任意一種。

步驟B具體為：將所得產(chǎn)物用石油醚、乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，以純石油醚為展開劑，通過柱層析分離得到不對(duì)稱1,3-共軛二炔。

所述不對(duì)稱共軛二炔的結(jié)構(gòu)式為其中R¹選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、3-OCH₃、2-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl或4-CF₃中的任意一個(gè)，R²選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、3-OCH₃、2-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、4-F、4-C(CH₃)₃中的任意一個(gè)。

優(yōu)選的，所述不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、將0.05mmol海參形納米氧化銅、0.15mmol鄰菲羅啉和2mmol氫氧化鈉混合后，在氬氣氛圍中加入1mmol順式烯溴、1.2mmol端基炔與3mL DGDE在145℃的條件下攪拌回流反應(yīng)24h；

B、產(chǎn)物經(jīng)萃取、干燥、濃縮后通過石油醚柱層析分離純化，得到不對(duì)稱共軛二炔。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明使用納米氧化銅催化劑，簡(jiǎn)單易制，性能穩(wěn)定，催化效果良好且能回收利用；原料以順式溴代烯烴和端基炔進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，不需要使用金屬格氏試劑，也沒有使用貴金屬或雙金屬催化劑；此反應(yīng)體系成本低廉，簡(jiǎn)單高效，環(huán)境友好，能夠合成高產(chǎn)率的不對(duì)稱共軛1,3二炔，有利于工業(yè)生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1的核磁共振氫譜圖；

圖2為實(shí)施例1的核磁共振碳譜圖；

圖3為實(shí)施例2的核磁共振氫譜圖；

圖4為實(shí)施例2的核磁共振碳譜圖；

圖5為實(shí)施例3的核磁共振氫譜圖；

圖6為實(shí)施例3的核磁共振碳譜圖；

圖7為實(shí)施例4的核磁共振氫譜圖；

圖8為實(shí)施例4的核磁共振碳譜圖；

圖9為實(shí)施例5的核磁共振氫譜圖；

圖10為實(shí)施例5的核磁共振碳譜圖；

圖11為實(shí)施例6的核磁共振氫譜圖；

圖12為實(shí)施例6的核磁共振碳譜圖；

圖13為實(shí)施例7的核磁共振氫譜圖；

圖14為實(shí)施例7的核磁共振碳譜圖；

圖15為本發(fā)明的反應(yīng)方程式。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例中，不同取代基的炔、鄰菲羅啉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、DGDE、DMF、DMSO為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品。

實(shí)施例1

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.05mmol的梭形納米氧化銅，0.15mmol鄰菲羅啉，2mmol氫氧化鈉放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入1mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4-叔丁基苯，1.2mmol 1-乙炔基-4-甲氧基苯和3mL二乙二醇二甲醚，在140℃條件下攪拌回流20小時(shí)；

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮后，以石油醚作展開劑柱層析分離提純得白色固體即1-叔丁基-4-[4-(4-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)為88-90℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.48-7.45(m,4H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),3.82(s,3H),1.34(s,9H)；

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ160.3,152.5,134.1,132.2,125.5,118.9,114.1,113.8,81.4,79.1,73.5,72.9,55.4,34.9,31.1。

實(shí)施例2

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.05mmol的海參形納米氧化銅，0.15mmol鄰菲羅啉，2mmol氫氧化鉀放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入1mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯，1.2mmol 1-乙炔基-4-氟基苯和3mL N,N-二甲基甲酰胺，在140℃條件下攪拌回流20小時(shí)。

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。以石油醚作展開劑柱層析分離提純得白色固體即1-氟-4-[4-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率85％，熔點(diǎn)為148-150℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMRδ7.53-7.49(m,2H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.14(d,J＝6.3Hz,2H),7.06-7.00(m,2H),2.36(s,3H)；

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(CDCl₃,75MHz):δ163.0(d,J＝240.9Hz),139.6(d,J＝15.3Hz),134.5,132.4,129.3,118.7(d,J＝19.1Hz),115.9(d,J＝21.8Hz),81.9,80.4,73.8,73.5,21.7.

實(shí)施例3

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.1mmol的片狀納米氧化銅，0.3mmol鄰菲羅啉，4mmol氫氧化鈉放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入2mmol順式-1-(2-溴乙烯基)苯，2.4mmol 1-乙炔基-4-氟基苯和4mL二乙二醇二甲醚，在140℃條件下攪拌回流20小時(shí)；

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。以石油醚作展開劑柱層析分離提純即白色固體即1-[4-(4-氟基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率61％，熔點(diǎn)為121-123℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.53(d,J＝5.3Hz,4H),7.36(s,3H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H)；

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(CDCl₃,75MHz):δ163.0(d,J＝250.5Hz),134.5(d,J＝8.3Hz),132.5,129.2,128.4,121.6,117.9(d,J＝3.0Hz),115.8(d,J＝22.5Hz),81.5,80.4,73.7,73.7。

實(shí)施例4

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.5mmol的花狀納米氧化銅，1.5mmol鄰菲羅啉，20mmol氫氧化鈉放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次。在氬氣保護(hù)下再依次加入10mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4-甲氧基苯，12mmol苯乙炔和20mL二乙二醇二甲醚，在150℃條件下攪拌回流20小時(shí)。

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次40mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。以石油醚作展開劑柱層析分離提純得白色固體即1-[4-(4-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率61％，熔點(diǎn)為93-94℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式:

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.46-7.53(m,4H),7.35(s,3H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),3.83(s,3H)；

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(CDCl₃,75MHz):δ＝160.3,134.0,132.3,129.0,128.4,121.9,114.1,113.6,81.8,81.0,74.2,72.7,55.2.

實(shí)施例5

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.5mmol的海參狀納米氧化銅，1.5mmol鄰菲羅啉，20mmol氫氧化鈉放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入10mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯，12mmol 1-乙炔基-4-氟基苯和20mL二甲基亞砜，在140℃條件下攪拌回流20小時(shí)；

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。以石油醚作展開劑柱層析分離提純得白色固體即1-氟-4-[4-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率78％，熔點(diǎn)為148-150℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMRδ7.53-7.49(m,2H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.14(d,J＝6.3Hz,2H),7.06-7.00(m,2H),2.36(s,3H)；

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(CDCl₃,75MHz):δ163.0(d,J＝240.9Hz),139.6(d,J＝15.3Hz),134.5,132.4,129.3,118.7(d,J＝19.1Hz),115.9(d,J＝21.8Hz),81.9,80.4,73.8,73.5,21.7.

實(shí)施例6

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.025mmol的梭形納米氧化銅，0.075mmol鄰菲羅啉，1mmol叔丁醇鈉放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入0.5mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4-氯基苯，0.6mmol 1-乙炔基-4甲氧基苯和2mL二乙二醇二甲醚，在140℃條件下攪拌回流24小時(shí)。

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。以石油醚作展開劑柱層析分離提純得淡黃色固體即

1-氯-4–[4-(4-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)為160-162℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.49-7.43(m,4H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H).

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ160.1,135.1,134.2,133.6,128.8,120.5,114.2,113.5,82.4,79.8,75.2,72.5,55.4.

實(shí)施例7

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.1mmol的氧化銅納米粒子，0.15mmol鄰菲羅啉，2mmol碳酸銫放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入1mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4氯基苯，1.2mmol苯乙炔和3mL二乙二醇二甲醚，在150℃條件下攪拌回流20小時(shí)；

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。以石油醚作展開劑柱層析分離提純得白色固體即1-[4-(4-氯基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)為151-152℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.54-7.30(m,9H).

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ135.4,133.7,132.5,128.9,128.5,121.6,120.3,82.1,80.3,74.9,73.6.

實(shí)施例8

一種不對(duì)稱共軛二炔的合成方法，包括以下步驟：

A、分別稱取0.05mmol的花狀納米氧化銅，0.15mmol鄰菲羅啉，2mmol氫氧化鉀放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，將反應(yīng)管放置在無水無氧體系中，抽真空并通入氬氣循環(huán)三次，在氬氣保護(hù)下再依次加入1mmol順式-1-(2-溴乙烯基)-4-甲氧基苯，1.2mmol 1-乙炔基-4-叔丁基苯和3mL二乙二醇二甲醚，在140℃條件下攪拌回流20小時(shí)；

B、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用石油醚萃取3次，每次10mL石油醚,并將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮，以石油醚作展開劑柱層析分離提純得白色固體即1-叔丁基-4-[4-(4-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二炔基]苯，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)為88-90℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.48-7.45(m,4H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),3.82(s,3H),1.34(s,9H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ160.3,152.5,134.1,132.2,125.5,118.9,114.1,113.8,81.4,79.1,73.5,72.9,55.4,34.9,31.1。