本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體一種涉及利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒?。

背景技術(shù)：

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離出的一種紫杉烷二萜類化合物。紫杉醇化學(xué)全合成獲得成功，但合成路線復(fù)雜，成本過(guò)高，僅具有研究意義，尚無(wú)商業(yè)價(jià)值相對(duì)紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有實(shí)用價(jià)值的一種制備方法。紫杉醇半合成一般都是以與紫杉醇大環(huán)結(jié)構(gòu)類似的10-去乙?；涂ㄍあ?10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)為原料，通過(guò)與紫杉醇的側(cè)鏈對(duì)接而制得紫杉醇，10-DABⅢ通常是從紅豆杉中提取獲得，由于10-DABⅢ在紅豆杉中的含量也非常的低，因此對(duì)其10-DABⅢ進(jìn)行充分利用具有相當(dāng)大的價(jià)值。

通過(guò)10-DABⅢ半合成紫杉醇會(huì)經(jīng)過(guò)四個(gè)反應(yīng)步驟，每個(gè)反應(yīng)步驟都會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，而這些雜質(zhì)大多數(shù)具有10-DABⅢ結(jié)構(gòu)，如《半合成紫杉醇工藝雜質(zhì)研究》(王永毅等，中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)2014年2月第31卷第2期)中所述的各種雜質(zhì)，尤其是上述文獻(xiàn)第155頁(yè)圖2所記載的各種雜質(zhì)，若將這些雜質(zhì)均作為廢棄物丟掉，則對(duì)產(chǎn)量本較小的天然10-DABⅢ造成極大浪費(fèi)，因此將含有10-DABⅢ結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為10-DABⅢ是獲得10-DABⅢ的又一個(gè)新途徑，目前未見(jiàn)將半合成紫杉醇的雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的報(bào)道，針對(duì)該新途徑進(jìn)行研究獲得了新的技術(shù)方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種收率高、產(chǎn)品純度高、易于產(chǎn)業(yè)化的一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒òú襟E：

A.水解：將半合成紫杉醇雜質(zhì)原料用有機(jī)溶劑溶解，加入水合肼水解；

B.酸化：在水解混合液中加入酸化劑進(jìn)行酸化；

C.中和：將步驟B制得的酸化液用弱堿中和即得10-去乙?；涂ㄍあ蟆?/p>

通過(guò)對(duì)半合成紫杉醇雜質(zhì)進(jìn)行簡(jiǎn)單的水解、酸化及中和步驟便制得可有效利用的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，這對(duì)于工業(yè)應(yīng)用來(lái)說(shuō)顯然具有十分實(shí)用的作用，同時(shí)能夠大大增大半合成紫杉醇的原料利用率，提高了對(duì)本較為稀缺的紫杉醇資源的有效利用率。所述步驟A中半合成紫杉醇雜質(zhì)原料為在半合成紫杉醇過(guò)程中含有紫杉醇母環(huán)的相關(guān)雜質(zhì)。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EA中水解反應(yīng)的工藝參數(shù)為10～60℃下攪拌反應(yīng)4～48小時(shí)。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EB中酸化反應(yīng)的工藝參數(shù)為10～40℃下反應(yīng)6～24小時(shí)。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EC中向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至5～7。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EC所得混合液經(jīng)萃取劑萃取、濃縮干燥后得到10-去乙?；涂ㄍご制罚瑢?0-去乙?；涂ㄍご制方?jīng)過(guò)硅膠柱層析分離后得10-去乙?；涂ㄍあ螽a(chǎn)品。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鲇袡C(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或多種混合。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鏊峄瘎榧姿帷⒁宜?、鹽酸、硫酸、三氟乙酸中的一種或多種混合。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鋈鯄A為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氨水中的一種或多種混合。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鲚腿槎燃淄椤⑷燃淄?、乙酸乙酯中的一種或多種混合。

進(jìn)一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述有機(jī)溶劑與半合成紫杉醇雜質(zhì)的質(zhì)量比為1：(4～10)；所述水合肼與半合成紫杉醇雜質(zhì)的質(zhì)量比為1：(1～3)；半合成紫杉醇雜質(zhì)與酸化劑的質(zhì)量比為1：(3～8)；所述萃取劑與半合成紫杉醇雜質(zhì)的質(zhì)量比為1：(20～50)。

本發(fā)明提供的利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ň哂腥缦掠幸嫘Ч?/p>

1.本發(fā)明方法以半合成紫杉醇雜質(zhì)為原料，先用水合肼進(jìn)行水解后，再用酸化劑進(jìn)行處理得到10-DABⅢ粗品，對(duì)10-DABⅢ粗品用硅膠層析柱純化后得到10-DABⅢ產(chǎn)品，10-DABⅢ收率高達(dá)25.6％～36.8％，10-DABⅢ含量高達(dá)98.2％～99.1％。

2.本發(fā)明方法以半合成紫杉醇雜質(zhì)為原料，開(kāi)辟了一條獲得10-DABⅢ產(chǎn)品的新途徑，不但解決了半合成紫杉醇過(guò)程中雜質(zhì)的累積問(wèn)題，還為半合成紫杉醇提供了原料。

3.本發(fā)明方法所用生產(chǎn)設(shè)備為常規(guī)設(shè)備，所用溶劑為常規(guī)溶劑，生產(chǎn)條件易實(shí)施，操作方便適合工業(yè)化生產(chǎn)。

4.利用本發(fā)明方法生產(chǎn)的10-DABⅢ可用于紫杉醇、多西他賽的合成原料，應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)用中。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明所記載的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一至三中的使用的半合成紫杉醇雜質(zhì)原料是按如下方法合成紫杉醇中的各種含有紫杉醇類的廢液集合：

(1)稱取10-DABⅢ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三乙基氯硅烷，滴加時(shí)間保持在30min，滴加溫度控制在10℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為10℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體I。其中，各反應(yīng)組分的質(zhì)量比為，10-DABⅢ原料：干燥吡啶＝1：3，10-DABⅢ原料：三乙基氯硅烷＝1：0.8。

(2)稱取中間體I，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加乙酰氯，滴加時(shí)間保持在30min，滴加溫度控制在-15℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為-15℃，當(dāng)反應(yīng)液中中間體I殘留為5％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體Ⅱ。其中，各反應(yīng)組分的質(zhì)量比為，中間體I：干燥吡啶＝1：3，中間體I：乙酰氯＝1：0.5。

(3)稱取中間體Ⅱ，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液，含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體I、中間體Ⅱ，中間體I作為合成中間體Ⅱ的原料，中間體Ⅱ作為合成中間體Ⅲ的反應(yīng)原料。其中，有機(jī)溶劑為甲醇，各反應(yīng)組分的質(zhì)量比為，中間體Ⅱ：有機(jī)溶劑＝1：2，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為50vol％的甲醇。

(4)稱取中間體Ⅱ，加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥甲苯溶解，在溫度為10℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為10℃下反應(yīng)至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入正己烷攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體Ⅲ。其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4S,5R)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸，縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺，各反應(yīng)組分的質(zhì)量比為，中間體Ⅲ：側(cè)鏈基團(tuán)化合物＝1：0.63，中間體Ⅲ：4-二甲氨基吡啶＝1：0.05，中間體Ⅲ：甲苯＝1：4，中間體Ⅲ：縮合劑＝1：0.2，中間體Ⅲ：正己烷＝1：8。

(5)稱取中間體Ⅲ，加入乙酸、水?dāng)嚢枞芙?，再加入三氟乙酸，在溫度?0℃下反應(yīng)至中間體Ⅲ原料殘留為5％時(shí)停止反應(yīng)，加入弱堿調(diào)節(jié)pH至6，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。其中，弱堿為碳酸氫鈉，各反應(yīng)組分的質(zhì)量比為，中間體Ⅲ：乙酸＝1：2，間體Ⅲ：水＝1：0.1，中間體Ⅲ：三氟乙酸＝1：0.5。

(6)稱取紫杉醇粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到紫杉醇產(chǎn)品、中間體Ⅲ，中間體Ⅲ作為合成紫杉醇的反應(yīng)原料。其中，有機(jī)溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為40vol％的甲醇，各反應(yīng)組分的質(zhì)量比為，紫杉醇粗品：有機(jī)溶劑＝1：2。

實(shí)施例一

稱取半合成紫杉醇雜質(zhì)原料，加入一定重量的有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在10℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在10℃下反應(yīng)6小時(shí)得到混合物，向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至5，用一定重量的萃取劑進(jìn)行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經(jīng)過(guò)常規(guī)硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產(chǎn)品。有機(jī)溶劑為甲醇；所述一定重量的有機(jī)溶劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：有機(jī)溶劑＝1:4；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質(zhì)：水合肼＝1:1；所述酸化劑為甲酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：酸化劑＝1:3；所述弱堿為碳酸氫鈉；所述萃取劑為二氯甲烷；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：萃取劑＝1:20；所得產(chǎn)品10-DABⅢ收率高達(dá)25.6％，10-DABⅢ含量高達(dá)98.2％％。

實(shí)施例二

稱取半合成紫杉醇雜質(zhì)原料，加入一定重量的有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在60℃下攪拌反應(yīng)48小時(shí)，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在40℃下反應(yīng)24小時(shí)得到混合物，向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至7，用一定重量的萃取劑進(jìn)行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經(jīng)過(guò)常規(guī)硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產(chǎn)品。所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；所述一定重量的有機(jī)溶劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：有機(jī)溶劑＝1:10；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質(zhì)：水合肼＝1:3；所述酸化劑為三氟乙酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：酸化劑＝1:8；所述弱堿為氨水；所述萃取劑為乙酸乙酯；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：萃取劑＝1:50；所得產(chǎn)品10-DABⅢ收率高達(dá)36.8％，10-DABⅢ含量高達(dá)99.1％。

實(shí)施例三

稱取半合成紫杉醇雜質(zhì)原料，加入一定重量的有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在30℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在25℃下反應(yīng)12小時(shí)得到混合物，向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至6，用一定重量的萃取劑進(jìn)行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經(jīng)過(guò)常規(guī)硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產(chǎn)品。所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃；所述一定重量的有機(jī)溶劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：有機(jī)溶劑＝1:7；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質(zhì)：水合肼＝1:2；所述酸化劑為乙酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：酸化劑＝1:5；所述弱堿為碳酸氫鉀；所述萃取劑為三氯甲烷；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：萃取劑＝1:35；所得產(chǎn)品10-DABⅢ收率高達(dá)30.7％，10-DABⅢ含量高達(dá)98.5％。