專利名稱：紫杉醇半合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌藥物紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)的半合成方法。其方法為采用紫杉醇C-13側(cè)鏈前體順-1-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮與10-脫乙酰巴卡亭III的衍生物縮合制成紫杉醇。
紫杉醇是由紅豆杉屬植物分離提取的一種具有獨(dú)特抗癌活性的紫杉烷二萜類化合物，該藥現(xiàn)已在40多個(gè)國家上市，用于治療晚期卵巢癌和乳腺癌。目前其臨床適應(yīng)癥擴(kuò)大到肺癌、頭頸部癌、軟組織癌、白血病和胃腸道癌等，被認(rèn)為是迄今人類發(fā)現(xiàn)的療效最好的抗癌藥。目前，紫杉醇主要來源于紅豆杉屬植物的樹皮，其含量極低，僅為0.008～0.01％。全世界每年需要紫杉醇大約500kg，則需毀掉至少500萬棵紅豆杉。紅豆杉是冰川時(shí)期的孑遺物種，我國和世界各國資源很少，在我國已列為國家一級保護(hù)植物。因此，靠剝?nèi)〖t豆杉樹皮來生產(chǎn)紫杉醇已經(jīng)受到各國法律的限制。由于腫瘤病的不斷增加，臨床治療又需要大量紫杉醇，因此產(chǎn)生供需矛盾。從20世紀(jì)80年代后期開始，眾多的化學(xué)家致力于紫杉醇的全合成和半合成工作，但進(jìn)展緩慢，這很大程度是由于這一化合物復(fù)雜的結(jié)構(gòu)因素。尤其是全合成的步驟長達(dá)40～60步，產(chǎn)率只有0.3～0.9％，因而至今沒有得到實(shí)際應(yīng)用。
紫杉醇的化學(xué)合成對于保護(hù)紅豆杉植物物種及資源、擴(kuò)大腫瘤臨床的應(yīng)用，降低治療費(fèi)用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明目的是采用兩種化合物，即10-脫乙酰巴卡亭III(10-deacetylbaccatin III)和紫杉醇C-13側(cè)鏈進(jìn)行半合成紫杉醇。其新穎性在于①10-脫乙酰巴卡亭III可以來源于我國常見植物馬尾松或粗榧，也可以應(yīng)用植物提取紫杉醇所產(chǎn)生的副產(chǎn)物，來源廣泛，成本低廉。②不采用國外半合成所使用的紫杉醇C-13側(cè)鏈N-苯甲酰-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸[N-benzoyl-(2R，3S)-3-phenylisoserine]，這種側(cè)鏈合成步驟冗長，成本過高。本發(fā)明采用的是一種新型紫杉醇C-13側(cè)鏈前體順-1-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮[cis-l-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one]，不但合成方法簡單，而且可以直接與10-脫乙酰巴卡亭III的衍生物縮合，即可制得紫杉醇。從而簡化了合成步驟，提高了產(chǎn)率。
本發(fā)明采用的起始原料為10-脫乙酰巴卡亭III，該化合物中的7，10，13位羥基活性不同，先用氯化三乙基硅烷保護(hù)7位羥基，得到7-三乙基硅烷-10-脫乙酰巴卡亭III(3)，再乙?；?0位羥基，得到7-三乙基硅烷巴卡亭III(4)。然后用側(cè)鏈前體(2)與4縮合，制得紫杉醇(1)。只需3步反應(yīng)即得到標(biāo)的物，經(jīng)波譜鑒定證實(shí)，該化合物與天然產(chǎn)物，即由紅豆杉提取純化的紫杉醇結(jié)構(gòu)完全一致。
紫杉醇半合成路線如下 紫杉醇半合成路線圖取2′-(1-乙氧乙氧基)-7-三乙基硅烷紫杉醇50g，溶于乙醇20L，加入0.5％鹽酸水溶液5L，混合液在0℃下攪拌30h，再用乙酸乙酯500L稀釋，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液200L洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物上硅膠柱層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫，得紫杉醇130g，收率90％，為白色固體。[α]D22-44.1°(c＝0.27甲醇)，mp192～194℃，1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.22(s，3H)，1.67(s，3H0，1.77(s，3H)，1.86(m，1H)，2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.26(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，2.34(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.53(ddd，J＝15.5，9.6，6.0Hz，1H)，3.55(bs，1H)，3.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.18((d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.6，6.8，Hz，1H)，4.77(d，J＝2.1Hz，1H)，4.92(bd，J＝8.9Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.21(bt，J＝9.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.54(m，5H)，7.59((t，J＝7.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，8.11(d，J＝7.9Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ9.59，14.83，20.87，21.81，22.62，26.84，35.65，43.16，45.66，55.11，58.56，72.23，73.24，74.93，75.58，76.54，79.00，81.11，84.40，127.05，128.33，128.68，128.99，130.20，131.95，133.13，133.73，137.98，141.98，167.09，166.97，170.39，171.25，172.70，203.64。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥物紫杉醇的半合成方法，其特征在于采用10-脫乙酰巴卡亭III和合成的紫杉醇側(cè)鏈前體進(jìn)行半合成紫杉醇。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中10-脫乙酰巴卡亭III的來源是馬尾松和粗榧植物的樹皮或針葉，也可以來源于紫杉醇提取過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，10-脫乙酰巴卡亭III在與側(cè)鏈前體縮合反應(yīng)之前須進(jìn)行7位羥基的硅烷基團(tuán)保護(hù)和10位羥基的乙酰化。使其13位羥基與側(cè)鏈前體縮合，制得紫杉醇。
全文摘要
紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)是一種有效的抗腫瘤藥物，此藥目前是由紅豆杉植物的樹皮樹葉提取的，但含量極低。紫杉醇分子母核四環(huán)雙萜10－脫乙酰巴卡亭III很容易從常見植物馬尾松或粗榧中提取，也可以從紫杉醇提取過程中的副產(chǎn)品中得到。本發(fā)明是以10－脫乙酰巴卡亭III為起始材料半合成紫杉醇。即采用合成的側(cè)鏈前體順－1－苯基－3－(1－乙氧乙氧基)－4－苯基氮雜環(huán)丁－2－酮與10－脫乙酰巴卡亭III衍生物進(jìn)行縮合制備紫杉醇。所得紫杉醇與來源于紅豆杉是紫杉醇化學(xué)結(jié)構(gòu)完全一致。
文檔編號C07D305/14GK1428338SQ0114492
公開日2003年7月9日 申請日期2001年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月24日
發(fā)明者閻家麒, 徐文中 申請人:閻家麒, 徐文中