專利名稱：一種多烯紫杉醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多烯紫杉醇的制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇是法國羅納普朗克樂安公司開發(fā)的一種半合成的紫杉醇衍生物，具有比紫杉醇更加優(yōu)秀的抗腫瘤作用。
多烯紫杉醇不是天然存在的，都是以人工半合成的方法制備。目前的生產(chǎn)方法都是以10-脫乙酰巴卡亭III為起始原料，7位，10位上保護(hù)基后，13位羥基與制備好的手性側(cè)鏈對接，得到帶保護(hù)的多烯紫杉醇，脫保護(hù)后得到多烯紫杉醇。
但手性側(cè)鏈帶有兩個(gè)手性中心，需要用到許多昂貴的試劑，所以價(jià)格較貴，且合成不易。Holton在半合成紫杉醇中用消旋的氮雜雜環(huán)丁酮側(cè)鏈與7-三乙基巴卡亭III對接，其產(chǎn)物的選擇性(2’R，3’S)與(2’S，3’R)比例可以從3∶1到100∶1，用消旋的氮雜雜環(huán)丁酮側(cè)鏈來生產(chǎn)紫杉醇。同樣，Bioorgnic&Medicinalchemistry11，(2003)，4315-4323中報(bào)道了一種多烯紫杉醇類似物的合成中，用7位三乙基硅烷保護(hù)的巴卡亭與消旋的氮雜雜環(huán)丁酮側(cè)鏈反應(yīng)，得到具有一定的選擇性反應(yīng)的結(jié)果，得到產(chǎn)物中，側(cè)鏈部分構(gòu)型(2’R，3’S)與(2’S，3’R)比例為56∶18，但這個(gè)比例浪費(fèi)了很多紫杉醇母環(huán)，而多紫杉醇母環(huán)是非常昂貴的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題是公開一種新的多烯紫杉醇的合成方法，以克服已有方法需用復(fù)雜的方法需先制備好手性側(cè)鏈的問題。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的
紫杉醇母環(huán)已經(jīng)具有很大的空間位阻，發(fā)明人考慮增加側(cè)鏈的空間位阻，用更大的基團(tuán)代替?zhèn)孺?位羥基的保護(hù)基，以提高反應(yīng)的選擇性。
本發(fā)明包括如下步驟(1)惰性氣體保護(hù)下，將結(jié)構(gòu)通式(B)所示的化合物與結(jié)構(gòu)通式(C)所示的化合物在溶劑中，在堿的作用下反應(yīng)，得到帶保護(hù)基的多烯紫杉醇(D)；所說的溶劑通常選擇不與原料發(fā)生反應(yīng)的溶劑，且對原料有一定的溶解性，包括酯類、鹵代烴類或醚類中的一種或其混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等；所說的鹵代烴類選自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷等；所說的醚類選自乙醚、異丙醚或四氫呋喃等；通式(C)所示的化合物的摩爾用量為通式(B)所示的化合物的2-10倍，優(yōu)選為5-7倍；所說的堿選自烷基二硅胺基鋰、烷基氨基鋰或烷基鋰；優(yōu)選六甲基二硅胺基鋰、六乙基二硅胺基鋰、二異丙基胺鋰、丁基鋰、異丁基鋰或叔丁基鋰等；最優(yōu)選六甲基二硅胺基鋰或丁基鋰；堿的摩爾用量為通式(B)所示的化合物的1～2倍；本發(fā)明中溫度可以在一定范圍內(nèi)，精確的溫度對本發(fā)明不重要。但較低的溫度有利于選擇性提高，溫度為0～-100℃，優(yōu)選為-25～-78℃，反應(yīng)時(shí)間為10～60小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，用酸中和反應(yīng)系統(tǒng)中的堿，收集結(jié)構(gòu)通式(D)，即帶保護(hù)基的多烯紫杉醇；所說的酸選自氯化銨溶液、稀鹽酸、稀醋酸或稀硫酸等。
反應(yīng)通式為 其中R1代表乙酰基(Ac)或三氯乙氧羰基(Troc)；R2代表三氯乙氧羰基(Troc)或硅烷基保護(hù)基，如三乙基硅基，二異丙基甲氧硅基，叔丁基二甲基硅基，二甲基異丙基硅基，三異丙基硅基，1，1，2-三甲基丙基二甲基硅基等；R3代表硅烷基，為大基團(tuán)硅烷基，優(yōu)選叔丁基二甲基硅基、三異丙基硅基、1，1，2-三甲基丙基二甲基硅基三芐基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基或叔丁氧基二苯基硅基等；結(jié)構(gòu)通式(C)代表的化合物為(3R，4S)與(3S，4R)構(gòu)型比為1∶1的外消旋物或大于1∶1的混合物；結(jié)構(gòu)通式(B)的化合物可采用文獻(xiàn)公開的方法如Bioorgnic&Medicinalchemistry11，(2003)，4315-4323類似的方法進(jìn)行制備結(jié)構(gòu)通式(C)的化合物可采用文獻(xiàn)公開的方法如J.A.Chem.Soc，1995，117，624-633B報(bào)道的方法進(jìn)行制備。
(2)在步驟(1)的產(chǎn)物中，加入脫保護(hù)劑，根據(jù)保護(hù)基的不同，選相應(yīng)的脫保護(hù)基。
如結(jié)構(gòu)通式(D)中的保護(hù)基為硅烷基保護(hù)基，脫保護(hù)劑可選用氟化氫吡啶，結(jié)構(gòu)通式(D)中的保護(hù)基為乙?；Ｗo(hù)基，脫保護(hù)劑可選用水合肼的乙醇溶液脫去，結(jié)構(gòu)通式(D)中的保護(hù)基為Troc基時(shí)，用鋅粉加乙酸脫去，水合肼的乙醇溶液中，水合肼的體積濃度為2～10％。
本發(fā)明的方法，操作過程簡便，選擇性和收率高，反應(yīng)得到的帶保護(hù)基產(chǎn)物中(2’R，3’S)與(2’S，3’R)比例大于90∶1。具有很大的應(yīng)用價(jià)值。
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明的具體實(shí)施方法進(jìn)行說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(±)-順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮1.90克與7-三乙基硅基巴卡亭III700毫克的無水四氫呋喃溶液冷卻至-50℃。用注射器加入1.0M的六甲基二硅胺基鋰的四氫呋喃溶液1.3毫升，5分鐘后，升溫至-35℃，保溫20小時(shí)，再升至-25℃，保溫24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和氯化銨水溶液，中和反應(yīng)中的堿，再用乙酸乙酯∶正己烷的混合溶劑提取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。取樣，HPLC測定，2’S，3’R-2’-叔丁基二甲基硅基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基紫杉醇含量小于1％，濃縮，殘余物用硅膠柱分離純化，得到產(chǎn)物2’R，3’S-2’-叔丁基二甲基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基紫杉醇983毫克，收率91％。
(2)前一步產(chǎn)物540毫克，溶于50毫升95％乙醇中，加入水合肼5毫升，室溫下攪拌1.5時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，飽和氯化銨溶液洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。濃縮，硅膠柱純化后得到2’R，3’S-2’-叔丁基二甲基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基-10-去乙?；仙即?41毫克，收率85％。
(3)取上一步產(chǎn)物2’R，3’S-2’-叔丁基二甲基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲酰基-7-三乙基硅氧基-10-去乙酰基紫杉醇260毫克，溶于12毫升無水四氫呋喃中，加入三乙胺三氫氟酸鹽0.16毫升，室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再用乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗滌，硅膠柱純化，得到多烯紫杉醇169毫克，收率83％。
實(shí)施例2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(±)-順式-4-苯基-3-三異丙基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮1.0克與7-三乙基硅基巴卡亭III350毫克的無水四氫呋喃溶液冷卻至-50℃。用注射器加入1.0M的六甲基二硅胺基鋰的四氫呋喃溶液0.7毫升，按實(shí)施例1操作，結(jié)束后，取樣，HPLC測定，2’S，3’R-2’-三異丙基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲酰基-7-三乙基硅氧基紫杉醇含量小于1％，用硅膠柱分離純化，得到產(chǎn)物2’R，3’S-2’-三異丙基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基紫杉醇460毫克。
接著按實(shí)施例1的方法脫去2’R，3’S-2’-三異丙基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基紫杉醇的保護(hù)基得到多烯紫杉醇。
實(shí)施例3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(±)-順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮1.90克的無水四氫呋喃溶液冷卻至-78℃，用注射器加入1.5M的丁基鋰的乙醚溶液0.81毫升，攪拌0.5小時(shí)后，注射器加入7-三乙基硅基巴卡亭III700毫克的無水四氫呋喃溶液，然后按實(shí)施例1操作。結(jié)束后，取樣，HPLC測定，2’S，3’R-2’-三異丙基硅基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅基紫杉醇含量小于1％，得到產(chǎn)物2’R，3’S-2’-叔丁基二甲基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基紫杉醇950毫克。
然后按實(shí)施例1方法，脫去保護(hù)基，得到多烯紫杉醇。
實(shí)施例4(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮1.90克((3R，4S)∶(3S，4R)為1∶2)與7-三乙基硅基巴卡亭III700毫克的無水四氫呋喃溶液冷卻至-50℃。用注射器加入1.0M的六甲基二硅胺基鋰的四氫呋喃溶液1.3毫升，5分鐘后，升溫至-35℃，保溫20小時(shí)，再升至-25℃，保溫24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和氯化銨水溶液，中和反應(yīng)中的堿，再用乙酸乙酯:正己烷的混合溶劑提取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。取樣，HPLC測定，2’S，3’R-2’-叔丁基二甲基硅基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲酰基-7-三乙基硅氧基紫杉醇含量小于1％，濃縮，殘余物用硅膠柱分離純化，得到產(chǎn)物2’R，3’S-2’-叔丁基二甲基硅氧基-3’-N-叔丁氧羰基-3’-N-去苯甲?；?7-三乙基硅氧基紫杉醇993毫克，收率92％。然后按實(shí)施例1的方法脫去保護(hù)基得多烯紫杉醇。
制備例1(±)-順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮的制備(1)(±)-順式-4-苯基-3-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基氮雜環(huán)丁酮的制備36.9克對甲氧基苯胺加入到500毫升氯仿中，加入200克無水硫酸鈉，攪拌下，加入苯甲醛38.1毫升，反應(yīng)至原料消失，過濾，濾液濃縮干得到黃色固體，乙醇結(jié)晶得到53克淡黃色固體。溶于100毫升氯仿中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入三乙胺149毫升，冷卻至-78℃，滴加入84毫升乙酰氧乙酰氯，滴完后自然升溫至室溫，反應(yīng)6-7小時(shí)，0.5鹽酸350毫升×2洗滌，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，加入乙醇結(jié)晶，得到產(chǎn)物57克。
(2)(±)-順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-對甲氧基苯基氮雜環(huán)丁酮的制備上一步產(chǎn)物57克，加入丙酮100毫升，190毫升2N氫氧化鋰溶液，室溫反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生大量白色晶體，5小時(shí)后結(jié)束，加入400毫升乙酸乙酯，200毫升水，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到白色固體42克。溶于100毫升二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷63.7克，DMAP1.3克，咪唑28.6克。2小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液水洗，濃縮，得到產(chǎn)物54克。
(3)(±)-順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基氮雜環(huán)丁酮的制備上一步產(chǎn)物30克加入到300毫升乙腈中，冷卻至-20℃，緩慢滴加132克硝酸鈰銨與600毫升水配成的溶液，約3小時(shí)滴完，溫度保持在-10℃，加300毫升乙酸乙酯，分出有機(jī)層，水層再用200毫升乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用5％碳酸氫鈉洗滌，5％亞硫酸鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，用快速硅膠柱純化，得到14克產(chǎn)物。
(4)(±)-順式-4-苯基-3-叔丁基二甲基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮的制備上一步產(chǎn)物14克溶于150毫升二氯甲烷中，加入三乙胺75克，(Boc)2O12.2克，DMAP1.1克，反應(yīng)半小時(shí)，硅膠柱純化，得到產(chǎn)物16克。NMR(CDCl3)-0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.70(s，9H)，1.72(s，9H)，5.06-5.12(m，2H)，7.32-7.45(m，5H)。
制備例2(±)-順式-4-苯基-3-三異丙基硅氧基-N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁酮的制備取實(shí)施例4步驟(1)的產(chǎn)物，以三異丙基氯硅烷代替叔丁基二甲基氯硅烷，用相同的方法制得。
制備例3(1)7-三乙基硅基-10-脫乙酰巴卡亭III的制備氬氣保護(hù)下，1.08克10-脫乙酰巴卡亭III，溶于100毫升無水吡啶中，冷卻至0℃，加入三乙基氯硅烷7.7毫升，0℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯和冰水，水層用乙酸乙酯再提取兩次，合并有機(jī)層用，用飽和硫酸銅溶液洗滌，除取吡啶，然后用水洗，再用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱純化，得到產(chǎn)物1.02克。
NMR(CDCl3)0.48-0.70(m，6H)，0.94(t，9H)，1.08(s，6H)，1.57(s，1H)，1.74(s，3H)，1.86-1.95(m，1H)，2.02(d，，1H)，2.09(d，J＝1.1，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.28(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，3.95(d，1H)，4.24(ABq，2H)，4.24(d，1H)，4.41(dd，J＝6.6 and 10.6，1H)；4.85-4.90(m，1H)；4.95(dd，1H)；5.17(d，1H)；5.60(d，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，8.08-8.11(m，2H)(2)7-三乙基硅基巴卡亭III的制備氬氣保護(hù)下，880毫克7-三乙基硅基-10-脫乙酰巴卡亭III，溶于37。4毫升無水吡啶中，冷卻至0℃，用注射器加入0.54毫升乙酰氯，0℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯和冰水，水層用乙酸乙酯再提取兩次，合并有機(jī)層用，用飽和硫酸銅溶液洗滌，除取吡啶，然后用水洗，再用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱純化，得到產(chǎn)物900毫克。NMR(CDCl3)0.52-0.65(m，6H)，0.93(t，9H)，1.05(s，3H)，1.20(s，3H)，.61(s，1H)，1.68(s，3H)，1.83-1.92(m，1H)，2.01(d，1H)，2.17(s，3H)，2.19(d，3H)，2.24-2.28(m，2H)，2.28(s，3H)，2.41-2.58(m，1H)，3.88(d，1H)，4.23(ABq，2H)，4.45(dd，1H)，4.83(m，1H)，4.96(d，1H)，5.63(d，1H)，6.46(s，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.57-7.63(m，1H)，8.09-8.12(m，2H)。
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(1)惰性氣體保護(hù)下，將結(jié)構(gòu)通式(B)所示的化合物與結(jié)構(gòu)通式(C)所示的化合物在溶劑中，在堿的作用下反應(yīng)，得到帶保護(hù)基的多烯紫杉醇(D)；溫度為0～-100℃，反應(yīng)時(shí)間為10～60小時(shí)；所說的堿選自烷基二硅胺基鋰、烷基氨基鋰或烷基鋰；反應(yīng)結(jié)束后，用酸中和反應(yīng)系統(tǒng)中的堿，收集結(jié)構(gòu)通式(D)；反應(yīng)通式為 其中R1代表乙?；?Ac)或三氯乙氧羰基(Troc)；R2代表三氯乙氧羰基(Troc)或硅烷基保護(hù)基，如三乙基硅基，二異丙基甲氧硅基，叔丁基二甲基硅基，二甲基異丙基硅基，三異丙基硅基，1，1，2-三甲基丙基二甲基硅基等；R3代表硅烷基，為大基團(tuán)硅烷基，優(yōu)選叔丁基二甲基硅基、三異丙基硅基、1，1，2-三甲基丙基二甲基硅基三芐基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基或叔丁氧基二苯基硅基等；(2)在步驟(1)的產(chǎn)物中，加入脫保護(hù)劑，根據(jù)保護(hù)基的不同，采用相應(yīng)的脫保護(hù)劑，(D)中的保護(hù)基為硅烷基保護(hù)基，脫保護(hù)劑可選用氟化氫吡啶，結(jié)構(gòu)通式(D)中的保護(hù)基為乙?；Ｗo(hù)基，脫保護(hù)劑可選用水合肼的乙醇溶液脫去，結(jié)構(gòu)通式(D)中的保護(hù)基為Troc基時(shí)，用鋅粉加乙酸脫去。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的溶劑包括酯類、鹵代烴類或醚類中的一種或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所說的酯類選自乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯，所說的鹵代烴類選自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，所說的醚類選自乙醚、異丙醚或四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的堿選自烷基二硅胺基鋰、烷基氨基鋰或烷基鋰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的堿選自六甲基二硅胺基鋰、六乙基二硅胺基鋰、二異丙基胺鋰、丁基鋰、異丁基鋰或叔丁基鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所說的堿選自六甲基二硅胺基鋰或丁基鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，堿的摩爾用量為通式(B)所示的化合物的1～2倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式(C)代表的化合物為(3R，4S)與(3S，4R)構(gòu)型比為1∶1的外消旋物或大于1∶1的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通式(C)所示的化合物的摩爾用量為通式(B)所示的化合物的2-10倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多烯紫杉醇的合成方法。包括如下步驟將結(jié)構(gòu)通式(B)所示的化合物與結(jié)構(gòu)通式(C)所示的化合物在溶劑中，在堿的作用下反應(yīng)，得到帶保護(hù)基的多烯紫杉醇(D)；(2)在步驟(1)的產(chǎn)物中，加入脫保護(hù)劑，脫保護(hù)，收集目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的方法，操作過程簡便，選擇性和收率高，得到的產(chǎn)物中(2’R，3’S)與(2’S，3’R)比例大于90∶1。具有很大的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D305/00GK1923826SQ200510029270
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者楊小龍, 李強(qiáng), 劉向群 申請人:上海巨龍藥物研究開發(fā)有限公司