專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多烯紫杉醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療癌癥的藥物多烯紫杉醇的合成方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxe)為多年生紅豆杉樹(shù)皮提取的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物，多烯紫杉醇(Docetaxel)為紫杉醇的半合成衍生物，是在對(duì)天然紫杉醇結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中合成出來(lái)的紫杉醇衍生物，它們作為促進(jìn)癌細(xì)胞中微管聚合的抗腫瘤藥物，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛、最重要的抗腫瘤藥物之一。多烯紫杉醇又名多西紫杉醇、多西他賽(英文名音譯)，化學(xué)名為[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-β-[[(1，1-dimethylethoxyl)carbonyl]amino]-α-hydroxybenzenepropanoic-acid(12b-acetyloxy-12-benzoyloxy)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，12，，12a，12b-dodecahydro-4，6，11-trihydroxy-4a，8，13，13-tetramethyl-5-oxo-7，11-methano-1H-cyclodcca[3，4]benz[1，2-b]oxet-9-yl]ester，如下圖式1所示。
式1多烯紫杉醇其抗譜與紫杉醇類(lèi)似，作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多烯紫杉醇作為紫杉醇家族第二代抗癌新藥的代表，它抑制微管解聚、促進(jìn)微管二聚體聚合成微管的能力是紫杉醇的兩倍。多烯紫杉醇的IC50值(腫瘤細(xì)胞存活減少50％)范圍為4-35ng·mL-1。體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，多烯紫杉醇對(duì)某些類(lèi)型腫瘤細(xì)胞的抑制活性可達(dá)紫杉醇的10倍。此外，由于多烯紫杉醇溶解性能優(yōu)于紫杉醇，具有較好的生物利用度，更高的細(xì)胞內(nèi)濃度，更長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)潴留時(shí)間等，因此藥效比紫杉醇強(qiáng)，且多烯紫杉醇的毒副作用比紫杉醇小。另外該藥還有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。1995年多烯紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在多個(gè)國(guó)家上市使用。2003年多烯紫杉醇成藥在全球銷(xiāo)售首次超過(guò)了紫杉醇，多烯紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一，對(duì)多烯紫杉醇的合成研究及應(yīng)用研究十分有價(jià)值。
據(jù)報(bào)道，紫杉醇在紅豆杉樹(shù)皮中的含量約為萬(wàn)分之二左右。一個(gè)癌癥病人一個(gè)療程的紫杉醇用量約需從三至五棵百年生紅豆杉樹(shù)皮中才能獲得。由于紅豆杉植物屬于珍貴瀕危樹(shù)種，資源稀少，生長(zhǎng)緩慢，全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。由于全合成路線復(fù)雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取上述藥物的主要方法，即利用天然植物原料紅豆杉中的一些紫杉烷類(lèi)物質(zhì)，對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆肿有揎椂玫蕉嘞┳仙即肌Ｆ湓现饕卸N，一種是來(lái)源于加拿大紅豆杉中的13乙酰基-9-二氫巴卡丁III(13-Acetyl-9-dihydrobaccatin III)，一種是來(lái)源于歐洲短葉紅豆杉中的10-脫乙?；涂ǘII(10-Deacetyl Baccatin III)。由于歐洲短葉紅豆杉來(lái)源廣泛，在歐洲是種普遍的植物，可進(jìn)行人工種植，以修剪其枝葉為主，其枝葉中含有較為豐富的紫杉醇及其衍生物的母環(huán)結(jié)構(gòu)10-脫乙?；涂ǘII(一般在1500PPPM以上)，所以合成多烯紫杉醇多以10-脫乙?；涂ǘII為起始原料，通過(guò)半合成方法與相應(yīng)的側(cè)鏈接合而制備多烯紫杉醇(式1)及其衍生物。由于枝葉資源的可再生性，從物種和生態(tài)保護(hù)的角度出發(fā)，這種方法是維持人類(lèi)可持續(xù)發(fā)展的重要舉措，具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
以10-脫乙酰基巴卡丁III(10-DAB)為原料合成多烯紫杉醇，起初的路線主要是以(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基-異絲氨酸(2R，3S)-N-boc-3-phenyl-isoserine這種光旋化合物為側(cè)鏈。這種工藝主要是通過(guò)不同的合成路線得到(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基-異絲氨酸，為了消除將側(cè)鏈引入母環(huán)時(shí)羥基和氨基造成的差相異構(gòu)化現(xiàn)象，側(cè)鏈在對(duì)接前先進(jìn)行環(huán)化保護(hù)，在與母環(huán)縮合后再脫保護(hù)，最終得到多烯紫杉醇。這種合成方法有大同小異的多種合成路線，但合成過(guò)程都存在步驟多，收率低和操作難度大等缺點(diǎn)，產(chǎn)品生產(chǎn)成本較高。
以10-脫乙?；涂ǘII為原料，后來(lái)廣泛采取的工業(yè)化路線是以四元環(huán)的內(nèi)酰氨化合物順-1-叔丁氧基羰基-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-1-Boc-3-(Triethylsilyloxy)-4-Phenyl-2-azetidinone作為側(cè)鏈合成多烯紫杉醇。這種工藝側(cè)鏈用順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮為原料與三乙基氯硅烷和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到。母環(huán)10-脫乙?；涂ǘII將7位和10位羥基的保護(hù)再與側(cè)鏈縮合，最后脫保護(hù)得到多烯紫杉醇。其缺點(diǎn)主要是這種外消旋的側(cè)鏈其中有一半是無(wú)效的異構(gòu)體，與10脫乙?；涂ǘII反應(yīng)產(chǎn)生了異構(gòu)體雜質(zhì)，而且較難于分離，造成收率下降，產(chǎn)品成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
為了避免現(xiàn)有制備多烯紫杉醇工藝的缺點(diǎn)，減少合成步驟，去除異構(gòu)體雜質(zhì)，改善反應(yīng)條件，減少副反應(yīng)產(chǎn)生，降低雜質(zhì)的含量，提高主原料10-脫乙?；涂ǘII的利用率和收率，降低成本，我們發(fā)明了一種新的多烯紫杉醇合成方法。這對(duì)于保護(hù)紅豆杉植物物種及資源、降低治療費(fèi)用、擴(kuò)大腫瘤臨床的應(yīng)用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
10-脫乙酰基巴卡丁III中含有4個(gè)游離的羥基，早期研究表明，這4個(gè)游離羥基的反應(yīng)活性順序?yàn)?-OH＞10-OH＞13-OH＞1-OH。如何選擇性地保護(hù)7-OH，10-OH，使側(cè)鏈選擇性地與10-脫乙?；涂ǘII中13-OH偶聯(lián)，是半合成步驟1及2的關(guān)鍵。
本發(fā)明的多烯紫杉醇的合成路線主要由保護(hù)、縮合、水解三個(gè)步驟組成1.保護(hù)步驟10-脫乙?；涂ǘII式2(10-Deacetyl baccatin III)在有機(jī)堿條件下和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(ClCOOCH2CCl3)反應(yīng)得到7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl 10-Deacetyl baccatin II〕，從而保護(hù)了10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基；2.縮合步驟然后在強(qiáng)堿環(huán)境下，中間體式3在13位上和光旋側(cè)鏈?zhǔn)?〔(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate)縮合得到中間體式5；3.水解步驟將中間體式5在酸性條件下水解脫去7-位和10-位保護(hù)基團(tuán)以及13-位側(cè)鏈上的乙氧乙氧基團(tuán)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多烯紫杉醇式1(Docetaxel)；其反應(yīng)式如下 在上述的保護(hù)和縮合步驟，需要無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件；如抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。
上述的步驟2的縮合步驟，加入的光旋側(cè)鏈?zhǔn)?是用市售的外消旋化合物順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，經(jīng)手性拆分得到(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(3R，4S)-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，然后其3位與2-甲氧基丙烯反應(yīng)引入乙氧乙氧基團(tuán)，1位和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)引入叔丁氧羰基基團(tuán)(BOC)，從而得到光旋側(cè)鏈(3R，4S)-tert-butyl 3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate。
本發(fā)明的多烯紫杉醇的制備方法既克服了用光旋側(cè)鏈反應(yīng)步驟多的缺點(diǎn)，又克服了消旋側(cè)鏈有異構(gòu)體雜質(zhì)的問(wèn)題，反應(yīng)步驟少，雜質(zhì)少，收率高，成本低。具體優(yōu)點(diǎn)如下1、不使用國(guó)內(nèi)外半合成多烯紫杉醇所使用的C-13側(cè)鏈順-1-叔丁氧基羰基-3-三乙基硅氧基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮這種外消旋化合物，這種外消旋的側(cè)鏈其中有一半是無(wú)效的異構(gòu)體，與10脫乙?；涂ǘII反應(yīng)產(chǎn)生了異構(gòu)體雜質(zhì)，而且較難于分離，造成收率下降，產(chǎn)品成本較高。本專(zhuān)利使用一種新型光旋化合物(3R，4S)-叔丁基-3-(1-乙氧乙氧基)-2-氧-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-羰酸酯(3R，4S)-tert-butyl-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate作為側(cè)鏈合成多烯紫杉醇，不僅僅合成簡(jiǎn)單，成本低，而且與母環(huán)對(duì)接時(shí)不產(chǎn)生異構(gòu)體，提高了主原料10-脫乙?；涂ǘII的利用率，大大地降低了多烯紫杉醇的生產(chǎn)成本；2、在強(qiáng)堿環(huán)境下(如NaHMDS，NaH等)用經(jīng)保護(hù)過(guò)的7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘ?III)和光旋側(cè)鏈(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate縮合得到多烯紫杉醇的前體，對(duì)接率高，反應(yīng)溫和，易于控制，副反應(yīng)少，雜質(zhì)少，反應(yīng)收率高。
具體實(shí)施例方式
為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明的方法和實(shí)現(xiàn)方法，下面就具體的步驟作以舉例。
1.保護(hù)步驟10-脫乙酰基巴卡丁III式2(10-Deacetyl baccatin III)在有機(jī)堿條件下(吡啶)和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(ClCOOCH2CCl3)反應(yīng)得到7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙酰基巴卡丁III式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl 10-Deacetyl baccatin II〕，從而保護(hù)了10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基，反應(yīng)溫度在0℃～20℃，反應(yīng)介質(zhì)可用吡啶或二甲基甲酰胺(DMF)。在該步驟中，需要無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件，如抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。反應(yīng)結(jié)束用水中止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)后處理后得粗品，粗品結(jié)晶提純；2.縮合步驟然后在強(qiáng)堿環(huán)境下(如NaHMDS，NaH等)，中間體式3在13位上和光旋側(cè)鏈?zhǔn)?〔(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate〕縮合得到中間體式5，按順序低溫滴加強(qiáng)堿和側(cè)鏈，加入的強(qiáng)堿為30％的NaHMDS或者是NaH，控制溫度在-60℃以下，反應(yīng)約30分鐘。加入側(cè)鏈，反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，溫度緩慢升高到0℃，在0℃左右反應(yīng)，反應(yīng)介質(zhì)用四氫呋喃。在該步驟中，需要無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件，如抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。反應(yīng)液經(jīng)后處理得粗品，粗品結(jié)晶提純。
3.水解步驟將中間體式5在酸性條件下(鹽酸)用活化鋅粉水解脫去7-位和10-位保護(hù)基團(tuán)以及13-位側(cè)鏈上的乙氧乙氧基團(tuán)，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多烯紫杉醇式1(Docetaxel)，控制反應(yīng)溫度為40℃～50℃，反應(yīng)介質(zhì)為酸性有機(jī)溶劑。
在上述的保護(hù)步驟中，所述的有機(jī)堿是吡啶，其它還可以選用三乙胺等，但不局限于此，只要是能溶解10-脫乙酰基巴卡丁III，且不影響反應(yīng)的都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，且這樣的選擇對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是很容易聯(lián)想到的。
在上述的保護(hù)步驟中，反應(yīng)的溫度在0℃～20℃，在這樣的溫度范圍，可使10-脫乙?；涂ǘII在堿性環(huán)境下對(duì)7-OH和10-OH進(jìn)行充分保護(hù)，轉(zhuǎn)化率較高，且其它副反應(yīng)產(chǎn)物少。
保護(hù)和縮合步驟，需要無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件，如抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，使反應(yīng)在氮?dú)饣驓鍤獾沫h(huán)境下進(jìn)行，使反應(yīng)減少副產(chǎn)物的生成。當(dāng)然所述的保護(hù)氣體不限于氮?dú)夂蜌鍤?，還可以是其它的惰性氣體。
在保護(hù)步驟中采用吡啶或二甲基甲酰胺(DMF)作為反應(yīng)介質(zhì)，其溶解性好，且便于后處理。在縮合步驟中采用四氫呋喃作為反應(yīng)介質(zhì)，其溶解性好，且便于后處理。但不局限于上述的溶劑，只要是溶解性能好，且不影響反應(yīng)的都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，且這樣的選擇對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是很容易聯(lián)想到的。
所述的縮合步驟中加入強(qiáng)堿，由于10-脫乙?；涂ǘII在堿性條件下不穩(wěn)定，以使10-脫乙?；涂ǘII的13-OH羥基和側(cè)鏈反應(yīng)。強(qiáng)堿選用是NaHMDS或者是NaH，以使反應(yīng)溫和，對(duì)接率高，易于控制。當(dāng)然，所選用的強(qiáng)堿但不局限于此，只要這些選擇對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是很容易聯(lián)想到的，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
在縮合步驟中，按順序低溫滴加強(qiáng)堿和側(cè)鏈，加入30％的NaHMDS或者是NaH，控制溫度不超過(guò)-60℃，反應(yīng)約30分鐘。加入側(cè)鏈，反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，溫度緩慢升高到0℃，在0℃左右反應(yīng)。在-60℃左右時(shí)，13位羥基與相應(yīng)側(cè)鏈的反應(yīng)效率最大，更低的溫度也可以，但是反應(yīng)速度減慢甚至不反應(yīng)，大大增加生產(chǎn)的成本。
在無(wú)水吡啶溶液中形成相應(yīng)的2，2，2-三氯乙基碳酸酯，該保護(hù)基在比較強(qiáng)的酸性介質(zhì)中穩(wěn)定。所述的水解步驟中，在鹽酸條件下用活化鋅粉，在40℃～50℃水解還原除去7-位和10-位保護(hù)基團(tuán)以及13-位側(cè)鏈上的乙氧乙氧基團(tuán)，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多烯紫杉醇。當(dāng)然，所述的強(qiáng)酸不限于鹽酸，所述的還原劑也不限于鋅粉，還可以是銅-鋅偶等，只要這些選擇對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是很容易聯(lián)想到的，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
上述的步驟2的縮合步驟，加入的光旋側(cè)鏈?zhǔn)?是用市售的外消旋化合物順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，經(jīng)手性拆分得到(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(3R，4S)-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，然后其3位與2-甲氧基丙烯反應(yīng)引入乙氧乙氧基團(tuán)，1位和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)引入叔丁氧羰基基團(tuán)(BOC)，從而得到光旋側(cè)鏈(3R，4S)-tert-butyl 3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate。
實(shí)例1，10-脫乙酰基巴卡丁III的7-位和10-位的羥基的保護(hù)取經(jīng)真空干燥過(guò)的20克10-脫乙?；涂ǘII加到四口反應(yīng)瓶中，抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q三次，通氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，加入無(wú)水吡啶360ml，攪拌，控制反應(yīng)體系0℃，及注射器抽取17.4ml氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯，慢慢向反應(yīng)瓶中滴加，控制反應(yīng)體系溫度為0±1℃。滴加完畢后，點(diǎn)板判斷反應(yīng)終點(diǎn)(展開(kāi)劑乙酸乙酯/正已烷＝4/6)，反應(yīng)結(jié)束后適量去離子水終止反應(yīng)。將反應(yīng)液在60℃以下濃縮至干，加入適量二氯甲烷，使?jié)饪s物完全溶解，加入2mol/l鹽酸洗至酸性(PH＝2-3)，加入飽和碳酸氫鈉洗至堿性(PH＝8)再用去離子水洗至中性(PH＝7)，用飽和食鹽水滲析，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃以下濃縮至干，得粗品，粗品加適量二氯甲烷溶解，攪拌下向二氯甲烷二倍量的石油醚中滴加，產(chǎn)品析出后，抽濾，濾餅用石油醚/丙酮(4/1)洗滌，直至點(diǎn)板(乙酸乙酯/正已烷＝4/6)雜質(zhì)完全消失，45℃真空干燥得7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙酰基巴卡丁III 30.2克，HPLC檢測(cè)歸一法含量為98.91％，收率為90.8％。
實(shí)例2，10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基的保護(hù)取300克10-脫乙?；涂ǘII加到5升的四口反應(yīng)瓶中，加入吡啶，攪拌，控制反應(yīng)體系10-15℃，慢慢向反應(yīng)瓶中滴加氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯/二氯甲烷(254ml/280ml)溶液，滴加時(shí)間約為10-20分鐘，控制反應(yīng)體系溫度為15±5℃。滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，點(diǎn)板判斷反應(yīng)終點(diǎn)(展開(kāi)劑乙酸乙酯/正己烷＝4/6)，反應(yīng)結(jié)束后轉(zhuǎn)移到15升的萃取瓶中，加入2L去離子水終止反應(yīng)，用6L二氯甲烷分三次萃取。將萃取液合并，加入4mol/l鹽酸洗至酸性(PH＝4-5)，加入飽和碳酸氫鈉洗至堿性(PH＝7-8)，再用去離子水洗至中性(PH＝7)，用飽和食鹽水洗滌三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃以下濃縮至干，得粗品。粗品加適量乙酸乙酯溶解，攪拌下向乙酸乙酯二倍量的正已烷中滴加，產(chǎn)品析出后，放入冰箱中冷凍，12小時(shí)以上，抽濾，45℃真空干燥得7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII468克，HPLC檢測(cè)歸一法含量為98.63％，收率為93.5％。
實(shí)例3，中間體3和側(cè)鏈的縮合步驟取7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII30.2克加入到250ml的四口反應(yīng)瓶中，抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q三次，通氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，加入無(wú)水四氫呋喃80ml，攪拌，冷卻至-60℃，然后慢慢滴加30％NaHMDS/THF 33ml，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，在此溫度繼續(xù)反應(yīng)約30分鐘。然后滴加側(cè)鏈18.1克，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，緩慢升溫至0℃，反應(yīng)約1小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉200ml，用400ml二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)相，300ml飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得粗品。粗品加適量乙酸乙酯溶解，攪拌下滴加石油醚，產(chǎn)品析出后，抽濾，石油醚洗得縮合物36.1克，HPLC檢測(cè)歸一法含量為94.72％，收率為85.3％。
實(shí)例4，中間體3和側(cè)鏈的縮合步驟取7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII 468克加入到1L的四口反應(yīng)瓶中，抽真空氮?dú)庵脫Q三次，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入無(wú)水四氫呋喃550ml，攪拌，冷卻至-65℃，然后慢慢滴加30％NaHMDS/THF512ml，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，在此溫度繼續(xù)反應(yīng)約30分鐘。然后滴加側(cè)鏈280克，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，緩慢升溫至0℃，反應(yīng)約1小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉600ml，用1.2L二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)相，500ml飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得粗品。粗品加適量乙酸乙酯溶解，攪拌下滴加石油醚，產(chǎn)品析出后，抽濾，石油醚洗得縮合物565克，HPLC檢測(cè)歸一法含量為93.22％，收率為88％。
實(shí)例5，縮合物水解得到多烯紫杉醇將36.1克溶于100ml甲醇，再加入1N鹽酸8ml，升溫至40℃-50℃，加入活化鋅粉，控溫反應(yīng)約2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去甲醇，加入碳酸氫鈉飽和溶液150ml，用乙酸乙酯400ml分兩次萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水約600ml洗滌至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得多烯紫杉醇粗品24.3克，粗品經(jīng)硅膠柱層析(硅膠900-1000目)，氯仿和甲醇梯度洗脫，得多烯紫杉醇18克，HPLC檢測(cè)歸一法含量為98.22％，收率為71％。
實(shí)例6，縮合物水解得到多烯紫杉醇將565克溶于1.3L甲醇，再加入1N鹽酸120ml，升溫至40℃-50℃，加入活化鋅粉，控溫反應(yīng)約2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去甲醇，加入碳酸氫鈉飽和溶液800ml，用乙酸乙酯1.2L分兩次萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水約800ml洗滌至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得多烯紫杉醇粗品382克。
粗品經(jīng)硅膠柱層析(硅膠900-1000目)，氯仿和甲醇梯度洗脫，得多烯紫杉醇292克，HPLC檢測(cè)歸一法含量為98.67％，收率為74％。
本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，包含保護(hù)、縮合、水解三個(gè)步驟A.保護(hù)步驟10-脫乙?；涂ǘII式2(10-Deacetyl baccatin III)在有機(jī)堿條件下和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(C1COOCH2CC13)反應(yīng)得到7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl 10-Deacetyl baccatin II〕，保護(hù)10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基；B.縮合步驟然后在強(qiáng)堿環(huán)境下中間體式3在13位上和光旋側(cè)鏈?zhǔn)?〔(3R，4S)-tert-butyl 3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate〕縮合得到中間體式5；C.水解步驟將中間體5在酸性條件下水解脫去7-位和10-位保護(hù)基團(tuán)以及13-位側(cè)鏈上的乙氧乙氧基團(tuán)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多烯紫杉醇式1(Docetaxel)；其反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟和縮合步驟中，需要無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件，如抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。
3.如權(quán)利要求1或2的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟中，所述的有機(jī)堿是吡啶。
4.如權(quán)利要求3所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟中，反應(yīng)溫度為0℃～20℃。
5.如權(quán)利要求4所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟中，反應(yīng)介質(zhì)用吡啶或二甲基甲酰胺(DMF)，反應(yīng)結(jié)束用水中止反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的縮合步驟中，加入的強(qiáng)堿是NaHMDS或者是NaH。
7.如權(quán)利要求6所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的縮合步驟中，按順序低溫滴加強(qiáng)堿和側(cè)鏈，加入的強(qiáng)堿為30％的NaHMDS或者是NaH，控制溫度不超過(guò)-60℃，反應(yīng)約30分鐘。加入側(cè)鏈，反應(yīng)溫度不超過(guò)-60℃，加畢，溫度緩慢升高到0℃，在0℃左右反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求7所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的縮合步驟中，反應(yīng)介質(zhì)用四氫呋喃。
9.如權(quán)利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的水解步驟中，所述的酸是鹽酸。
10.如權(quán)利要求9所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的水解步驟中，反應(yīng)溫度為40℃～50℃。
11.如權(quán)利要求10所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的水解步驟中，用活化鋅粉水解。
12.如權(quán)利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的光旋側(cè)鏈?zhǔn)峭庀衔镯?3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone經(jīng)手性拆分得到(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(3R，4S)-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，然后其3位與2-甲氧基丙烯反應(yīng)引入乙氧乙氧基團(tuán)，1位和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)引入叔丁氧羰基基團(tuán)(BOC)，從而得到側(cè)鏈(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種多烯紫杉醇的合成方法，本發(fā)明的多烯紫杉醇的合成路線主要由保護(hù)、縮合、水解三個(gè)步驟組成。以10－脫乙?；涂ǘII為起始原料，現(xiàn)通過(guò)將其7－位和10－位的羥基保護(hù)，然后在其13位引入光旋側(cè)鏈合成中間體，最后水解得到目的產(chǎn)物多烯紫杉醇。本發(fā)明的制備方法合成步驟少，無(wú)異構(gòu)體雜質(zhì)，副反應(yīng)少，雜質(zhì)含量低，主原料10－脫乙?；涂ǘII的利用率和收率高，較大幅度地降低了成本。這對(duì)于保護(hù)紅豆杉植物物種及資源、降低腫瘤治療費(fèi)用、擴(kuò)大腫瘤臨床的應(yīng)用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1931849SQ20061011673
公開(kāi)日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者張愛(ài)平, 張偉中, 趙宏武, 蔡志香, 高卅 申請(qǐng)人:上海金和生物技術(shù)有限公司