專利名稱：5，5，5－三氟－4－(4－甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
人類從發(fā)現(xiàn)氨基酸到應(yīng)用氨基酸，使氨基酸成為一個(gè)工業(yè)體系，雖然只有180年的歷史，但是取得的成就卻是巨大的。特別是上世紀(jì)60年代后的進(jìn)展更為驚人。
氨基酸廣泛應(yīng)用于食品領(lǐng)域。如甘氨酸、谷氨酸常用作食品調(diào)味劑；賴氨酸能使兒童身高、體重和智力顯著提高，常加入到大米、面條及飲料中；胱氨酸、半胱氨酸能有效防止食品中油脂的氧化變質(zhì)；甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸有抗菌性，可用作抗菌劑；亮氨酸、纈氨酸和半胱氨酸可使食品增香與著色；將組氨酸加到熱糖水中能產(chǎn)生咖啡風(fēng)味。另外，由于氨基酸具有易吸收、無(wú)抗原性、給予途徑多、特異性低等特點(diǎn)，因此，某些氨基酸可用在醫(yī)藥方面。如精氨酸是治療血氨中毒、肝昏迷的有效藥物；半胱氨酸可用于肝臟藥、解毒藥、祛痰藥等；亮氨酸與其他藥物配合使用，可用作糖尿病的治療藥；組氨酸可作為治療消化道潰瘍病藥物的生產(chǎn)原料。
21世紀(jì)被譽(yù)為電子與生物工程世紀(jì)。隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，作為蛋白質(zhì)基本組成單位的氨基酸，也越來(lái)越受到人們的重視。氨基酸作為蛋白質(zhì)的基本組成單位，直接參與生物體內(nèi)的新陳代謝和其他生理活動(dòng)，因而在醫(yī)藥方面廣泛用作營(yíng)養(yǎng)劑、代謝改善劑、抗?jié)?、防輻射、抗菌、治癌、催眠、?zhèn)痛，以及為特殊病人配制人工合成膳食等。隨著合成技術(shù)的發(fā)展，γ-氨基酸也慢慢在被人們關(guān)注著。臨床中用于腦震蕩后遺癥、眩暈、改善腦循環(huán)系統(tǒng)的藥物吡拉西坦為γ-氨基酸的衍生物(圖2)(2-氧化-1-吡咯烷基乙酰胺)是20世紀(jì)80年代上市的產(chǎn)品。該藥可直接作用于大腦皮質(zhì)，提高腦細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用率和能量?jī)?chǔ)備，具有激活、修復(fù)神經(jīng)元作用，對(duì)于腦梗和癡呆癥的認(rèn)知能力也有一定效果。
以上可以看出γ-氨基酸衍生物正在慢慢延伸到我們生活當(dāng)中。尤其是在藥物領(lǐng)域的應(yīng)用更令世人刮目。由于氟原子其特殊的電子效應(yīng)、類氫模擬效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、脂溶滲透效應(yīng)，含氟氨基酸則具有獨(dú)特的生理活性和潛在的藥用價(jià)值，近十幾年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。正是由于含氟化合物對(duì)藥物性能的特殊貢獻(xiàn)，近十年來(lái)，其合成方法的研究已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)相關(guān)科學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的含氟化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯。該化合物是含氟γ-氨基酸的前體化合物。
本發(fā)明的目的之二在于提供一種上述化合物的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種新型的含氟的γ-氨基酸的前體化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯，其特征在于，該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 該化合物的物性參數(shù)分子式C13H16F3NO3結(jié)構(gòu)式 中文命名5，5，5三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯英文命名methyl 5，5，5-trifluoro-4-(4-methoxyphenylamino)pentanoate分子量291.11外觀白色固體波譜數(shù)據(jù)紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片)υmax(cm-1)3387，2956，2839，1731，1619，1512，1440，1259，1162，1119，1034，898，819，757，697。
核磁共振譜1氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿)δ/ppm6.78、6.77(d，2H，ArH)，6.62、6.61(d.2H，ArH)，3.87(s，1H，-CH-)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.65(s，3H，-OCH3)，3.41(s，1H，-NH-)，2.51(m，2H，-CH2-)，2.19(m，1H，-CH2-)，1.88(m，1H，-CH2-)。
核磁共振譜13C譜(500兆赫茲，氘代氯仿)δ/ppm173.38，153.02，140.43，129.47、127.21、124.95、122.69(q)，114.95，114.90，56.72，56.49、56.26、56.03(q)，29.81，24.56、24.55(d)。
核磁共振譜19F譜(500兆赫茲，氘代氯仿)δ/ppm-76.17、76.18(d)。
上述的5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯的制備方法，其特征在于該方法為氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以二氯甲烷為溶劑，在反應(yīng)容器中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯、硼氫化鈉和氯化鋅，室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6～72小時(shí)，三種原料的摩爾比為1∶0.25～10∶0.1～1.2；反應(yīng)完畢后，用飽和氯化銨溶液處理過(guò)量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析分離，最終得到5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯。
本發(fā)明中的原料5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯的制備方法為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，按5，5，5-三氟-4-羰基-戊酸甲酯4-甲氧基苯胺＝1∶1～3的摩爾比，溶于溶劑苯或甲苯中，并加入催化劑用量的催化劑，所述的催化劑為對(duì)甲苯磺酸、或全氟磺酸樹(shù)脂、或乙酸、或鹽酸、或硫酸；攪拌下，加熱回流48～64小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析分離，硅膠柱層析所用展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚，體積比為1∶4，最終獲得淡黃色液體目標(biāo)化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯。
本發(fā)明中的5，5，5-三氟-4-羰基-戊酸甲酯的制備方法請(qǐng)參見(jiàn)如下參考文獻(xiàn)1.Brown，P.et al.；Tetrahedron；10，1960，164-170.
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本發(fā)明是以含氟亞胺為原料合成含氟γ-氨基酸前體——5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯。以水解后就形成了含氟的γ-氨基酸。因此，此化合物的合成將具有一定的意義。
本發(fā)明的制備萬(wàn)法具有原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，分離簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)生產(chǎn)。此發(fā)明不僅在化合物中引進(jìn)了具有生理活性含氟基團(tuán)，而且也在化合物中形成了γ-氨基酸的前體。
具體實(shí)施方法為進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出本發(fā)明的具體實(shí)驗(yàn)步驟。
首先制備5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在容積為50毫升的三頸燒瓶中加入5，5，5-三氟-4-羰基-戊酸甲酯10mmol，1.84克；對(duì)甲氧基苯胺15mmol，1.85克；溶劑甲苯25毫升；以及催化劑對(duì)甲苯磺酸1mmol，0.20克。然后裝上分水器和回流冷凝管，加熱回流48小時(shí)，加熱溫度為140℃，同時(shí)不斷攪拌使反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析分離，硅膠柱層析所用展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚(1∶4)，最終得淡黃色目標(biāo)化合物5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯2.6克，其產(chǎn)率為90％。
實(shí)施例一在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在25毫升的二頸燒瓶中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯(0.18克，0.69毫摩爾)，二氯甲烷(5毫升)，和硼氫化鈉(0.078克，2毫摩爾)氯化鋅(0.02克，0.15毫摩爾)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)后，用飽和氯化銨水溶液處理過(guò)量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分離，得目標(biāo)化合物0.15克，產(chǎn)率75％。
實(shí)施例二在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在100毫升的二頸燒瓶中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯(1.8克，6.9毫摩爾)，二氯甲烷(50毫升)，硼氫化鈉(2.691克，69毫摩爾)，氯化鋅(0.92克，6.9毫摩爾)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)后，用飽和氯化銨水溶液處理過(guò)量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾旋去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分離，得目標(biāo)化合物1.6克，產(chǎn)率80％。
實(shí)施例三在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1升的二頸燒瓶中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯(18克，69毫摩爾)，二氯甲烷(500毫升)，硼氫化鈉(0.67克，17.25毫摩爾)，氯化鋅(0.92克，6.9毫摩爾)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)后，用飽和氯化銨水溶液處理過(guò)量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分離，得目標(biāo)化合物16.5克，產(chǎn)率83％。
權(quán)利要求
1.一種5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯化合物，其特征在于，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯的合成方法，其特征在于該方法為氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以二氯甲烷為溶劑，在反應(yīng)容器中加入5，5，5-三氟甲基-4-(4-甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯、硼氫化鈉和氯化鋅，室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6～72小時(shí)，三種原料的摩爾比為1∶0.25～10∶0.1～1.2；反應(yīng)完畢后，用飽和氯化銨溶液處理過(guò)量的硼氫化鈉，然后用二氯甲烷萃取，再用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾旋去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析分離，即得到5，5，5-三氟-4-(4-甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5，5，5－三氟甲基－4－苯基氨基－戊酸甲酯化合物及其合成方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為式Ⅰ，其合成方法為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以二氯甲烷為溶劑，在反應(yīng)容器中加入5，5，5－三氟甲基－4－(4－甲氧基苯基亞胺基)戊酸甲酯、硼氫化鈉，氯化鋅，在室溫下反應(yīng)6～24小時(shí)。最后用柱層析的分離，得到此新化合物，即5，5，5－三氟－4－(4－甲氧基苯基氨基)戊酸甲酯。本發(fā)明具有原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，分離簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)生產(chǎn)。此發(fā)明不僅在化合物中引進(jìn)了具有生理活性含氟基團(tuán)，而且也在化合物中形成了γ氨基酸的前體。
文檔編號(hào)C07C227/16GK1958562SQ200610116378
公開(kāi)日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日
發(fā)明者萬(wàn)文, 麻國(guó)斌, 譚晟, 郝健 申請(qǐng)人:上海大學(xué)