專利名稱:多烯紫杉醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域,具體地說涉及一種抗癌藥物多烯紫杉醇的半合成方法。
背景技術(shù):
多烯紫杉醇(docetaxel,結(jié)構(gòu)式1)是在紫杉醇(paclitael)的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造而得到的,具有廣譜的抗白血病和抗實體腫瘤活性,其抗癌活性是紫杉醇的1.3-12倍,被認(rèn)為是迄今療效最顯著的抗癌藥物之一。多烯紫杉醇和紫杉醇一樣結(jié)構(gòu)復(fù)雜,有眾多官能團和手性中心,全合成難度極大。半合成法是生產(chǎn)多烯紫杉醇的最有效的化學(xué)方法。
現(xiàn)有的文獻和專利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分為兩類。第一類是以保護的10-去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB和五元惡唑烷酸側(cè)鏈縮合,然后水解脫保護得到多烯紫杉醇(例如US6900342);第二類是以保護的10-去乙酰基漿果赤霉素10-DAB在強堿(如丁基鋰)作用下,在極低的溫度下和四元內(nèi)酰胺反應(yīng),然后再水解脫保護得到多烯紫杉醇(例如US2005288520)。(見下圖)第一類
第二類 第一類方法縮合時條件比較溫和,但必須使用大量的縮合試劑DCC(二環(huán)己基羰亞胺),該試劑對后續(xù)的純化帶來很大困難。第二類方法的條件比較苛刻,而且由于使用了強堿,稍有不慎還會導(dǎo)致原料保護的10一去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB發(fā)生分解,造成昂貴的原料損失;另外,該方法必須使用過量很多倍的側(cè)鏈,不僅對后續(xù)的純化增加了難度,而且增加了生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種多烯紫杉醇的合成方法,以解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。
本發(fā)明所提供的多烯紫杉醇的合成方法,具體方法是由結(jié)構(gòu)式(2)的10-去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB和結(jié)構(gòu)式(3)的C-13側(cè)鏈進行縮合反應(yīng)而生成;其中結(jié)構(gòu)式(2)為
其中R1為叔丁基二甲基硅(TBS)、三乙基硅(TES)、乙氧基乙基(EE)、四氫吡喃(THP)、三氯乙基氧羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM);其中結(jié)構(gòu)式(3)為 3結(jié)構(gòu)式(3)的C-13側(cè)鏈為 (4)或 (5);當(dāng)C-13側(cè)鏈為結(jié)構(gòu)式(4)時,R4為琥珀酰亞胺(Su);當(dāng)C-13側(cè)鏈為結(jié)構(gòu)式(5)時,R4為H或琥珀酰亞胺(Su);R2、R3為茴香基ketal或丙酮基ketal。
上述縮合反應(yīng)是在乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中實現(xiàn),反應(yīng)溫度為0-65℃。
其中作為原材料的結(jié)構(gòu)式(2)和(3)的化合物均購買西安百靈生物科技有限公司,產(chǎn)品批號分別為905-0601003和918-0602001。
本發(fā)明的具體合成路線如下
圖1.當(dāng)C-13側(cè)鏈為結(jié)構(gòu)式(4)時,反應(yīng)式(1)為
當(dāng)C-13側(cè)鏈為結(jié)構(gòu)式(5)時,反應(yīng)式(2)為 本發(fā)明中的反應(yīng)式(1)是使用保護的10-去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB(2)和新型手性側(cè)鏈(4)縮合制得化合物(5),脫除側(cè)鏈的保護得到化合物(6),最后脫除7位和10位的保護得到多烯紫杉醇(Docetaxol)。反應(yīng)式(2)是使用保護的10-去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB(2)和新型手性側(cè)鏈(5)縮合制得化合物(7),脫除側(cè)鏈的保護得到化合物(8),然后將2’位的手性翻轉(zhuǎn)(其中R4’為對甲苯磺酰基或甲烷磺?;?,最后脫除7位和10位的保護得到多烯紫杉醇(Docetaxol)。
反應(yīng)中間產(chǎn)物或最終產(chǎn)物可以通過層析的方法進一步純化。
本發(fā)明涉及的合成方法的特點在于1。反應(yīng)式1采用不同的新型手性側(cè)鏈,使對接反應(yīng)條件更溫和,避免了使用對純化帶來困難的縮合試劑DCC;2.反應(yīng)式2采用巧妙的策略,用2’位構(gòu)型相反的側(cè)鏈進行對接,然后翻轉(zhuǎn)得到正確的構(gòu)型。本發(fā)明方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的其他方面由于本文的公開內(nèi)容,對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例,進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解為,這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規(guī)條件,或按照制造廠商提供或所建議的條件。
除非另有定義或說明,本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
實施例1步驟1
50克化合物2a和50克化合物4a加入二氯甲烷5000毫升,加入1克DMAP和100毫升三乙胺,加熱到40度攪拌8小時后反應(yīng)完全,過濾,減壓蒸去二氯甲烷,剩余物柱層析,得到65克化合物5a。得率91.0%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=8.5Hz,2H),8.06(m,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.64(m,2H),7.48(m,2H),7.36(m,5H),6.25(m,1H),6.20(t,J=9.2Hz,1H),5.66(d,J=7.0Hz,1H),5.57(m,1H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),5.23(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),4.98(d,J=9.0Hz,1H),4.92(d,J=7.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.64(d,J=3.0Hz,1H),4.55(d,J=7.1Hz,1H),4.30(d,J=9.0Hz,1H),4.19(d,J=9.0Hz,1H),3.90(d,J=12.1Hz,1H),3.58(s,3H),2.60(m,1H),2.35(s,3H),1.96(s,3H),1.83(s,3H),1.38(s,9H),1.25(s,3H),1.21(s,3H).
步驟2 65克化合物5a溶于2000毫升無水乙醇中,加入2N的稀鹽酸50毫升,室溫攪拌過夜,用飽和碳酸氫鈉中和至中性,蒸去溶劑,剩余物柱層析,得到55克化合物6a。得率93.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(m,1H),7.62(m,2H),7.51(m,2H),7.39(m,5H),6.23(m,1H),6.21(t,J=9.2Hz,1H),5.69(d,J=7.0Hz,1H),5.55(m,1H),5.42(d,J=9.0Hz,1H),5.26(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),4.96(d,J=9.0Hz,1H),4.90(d,J=7.1Hz,1H),4.77(s,2H),4.64(d,J=3.0Hz,1H),4.58(d,J=7.1Hz,1H),4.33(d,J=9.0Hz,1H),4.17(d,J=9.0Hz,1H),3.90(d,J=12.1Hz,1H),2.62(m,1H),2.37(s,3H),1.98(s,3H),1.85(s,3H),1.37(s,9H),1.26(s,3H),1.20(s,3H).
步驟3 55克化合物6a溶于醋酸500毫升、水50毫升、甲醇50毫升的溶液中,加入鋅粉50克,加熱回流一小時,冷卻后用飽和碳酸氫鈉中和到中性,旋去溶劑,剩余物柱層析,得到32克多烯紫杉醇,為白色固體。
得率83.7%。
m.p.232-234℃IR(KBr)3400,2900,1710cm-1;[α]D25-36.2°1H NMR(CDCl3,500M)δ8.12(m,1H),7.60(m,2H),7.50(m,2H),7.38(m,5H),6.22(t,J=9.0Hz,1H),5.68(d,J=7.0Hz,1H),5.46(d,J=9.0Hz,1H),5.26(d,J=9.0Hz,1H),5.22(s,1H),4.94(d,J=9.0Hz,1H),4.62(m,1H),4.32(d,J=9.0Hz,1H),4.26(m,1H),4.19(d,J=9.0Hz,1H),3.91(d,J=7.0Hz,1H),2.58(m,1H),2.37(s,3H),2.28(m,2H),1.88(s,3H),1.75(s,3H),1.35(s,9H),1.23(s,3H),1.11(s,3H);13C NMR(CDCl3,125M)δ211.1,172.7,170.3,167.0,155.5,138.6,138.5,136.0,133.0,130.2,129.3 128.7,127.9,127.4,126.9,84.4,81.1,80.2,78.9,77.3,75.1,74.5,73.9,72.3,71.8,57.7,56.6,46.6,43.1,36.7,35.8,28.2,26.5,22.5,20.7,14.3,9.9.
實施例2步驟1 50克化合物2a和50克化合物5a加入二氯甲烷5000毫升,加入1克DMAP和100克DCC,加熱到80度攪拌8小時后反應(yīng)完全,過濾,減壓蒸去二氯甲烷,剩余物柱層析,得到60克化合物7a。得率84.0%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.5Hz,2H),8.07(m,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.65(m,2H),7.40(m,2H),7.35(m,5H),6.26(m,1H),6.18(t,J=9.0Hz,1H),5.62(d,J=7.2Hz,1H),5.57(m,1H),5.33(d,J=9.0Hz,1H),5.25(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),4.92(d,J=9.0Hz,1H),4.85(d,J=7.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.60(d,J=3.1Hz,1H),4.43(d,J=7.1Hz,1H),4.32(d,J=9.0Hz,1H),4.15(d,J=9.1Hz,1H),3.95(d,J=12.0Hz,1H),3.55(s,3H),2.58(m,1H),2.38(s,3H),1.95(s,3H),1.85(s,3H),1.32(s,9H),1.24(s,3H),1.19(s,3H).
步驟2 60克化合物7a溶于2000毫升無水乙醇中,加入2N的稀鹽酸50毫升,室溫攪拌過夜,用飽和碳酸氫鈉中和至中性,蒸去溶劑,剩余物柱層析,得到50克化合物8a。得率91.8%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(m,1H),7.60(m,2H),7.48(m,2H),7.35(m,5H),6.22(m,1H),6.20(t,J=9.2Hz,1H),5.65(d,J=7.0Hz,1H),5.54(m,1H),5.40(d,J=9.0Hz,1H),5.25(dd,J=3.0,9.1Hz,1H),4.93(d,J=9.0Hz,1H),4.86(d,J=7.1Hz,1H),4.78(s,2H),4.65(d,J=3.0Hz,1H),4.49(d,J=7.1Hz,1H),4.38(d,J=9.0Hz,1H),4.13(d,J=9.0Hz,1H),3.92(d,J=12.1Hz,1H),2.60(m,1H),2.38(s,3H),1.96(s,3H),1.84(s,3H),1.35(s,9H),1.28(s,3H),1.12(s,3H).
步驟3 20克化合物8a溶于500毫升無水二氯甲烷中,-20度下依次滴加三乙胺20毫升和甲磺酰氯7.5毫升,加畢慢慢升溫到室溫攪拌過夜,蒸去溶劑,剩余物溶于乙酸乙酯中,用1%的稀鹽酸洗滌,飽和碳酸氫鈉洗滌,水洗,干燥后旋去溶劑,剩余物直接用于下不反應(yīng)。
將上一步反應(yīng)的剩余物溶于1000毫升甲醇中,-10度下小心滴加亞硝酸鈉的溶液(25克溶于100毫升水),加畢攪拌至原料消失,旋去溶劑,剩余物柱層析,得到18克化合物6a,得率90.0%。
步驟4 30克化合物8a溶于500毫升無水二氯甲烷中,-25度下加入三苯基膦10克,攪拌30分鐘后再加入DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)8克,加畢慢慢升溫至室溫反應(yīng)至原料消失,旋去溶劑,剩余物直接柱層析,得到28.5克化合物6a,得率95.0%。
步驟5 30克化合物6a溶于醋酸300毫升、水30毫升、甲醇30毫升的溶液中,加入鋅粉30克,加熱回流一小時,冷卻后用飽和碳酸氫鈉中和到中性,旋去溶劑,剩余物柱層析,得到16.8克多烯紫杉醇,為白色固體。得率80.5%。
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇的合成方法,其特征在于該方法是由結(jié)構(gòu)式(2)的10-去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB和結(jié)構(gòu)式(3)的C-13側(cè)鏈進行縮合反應(yīng)而生成;其中結(jié)構(gòu)式(2)為 其中R1為叔丁基二甲基硅、三乙基硅、乙氧基乙基、四氫吡喃、三氯乙基氧羰基或甲氧甲基;其中結(jié)構(gòu)式(3)為 結(jié)構(gòu)式(3)的C-13側(cè)鏈為 或 當(dāng)C-13側(cè)鏈為結(jié)構(gòu)式(4)時,R4為琥珀酰亞胺;當(dāng)C-13側(cè)鏈為結(jié)構(gòu)式(5)時,R4為H或琥珀酰亞胺;R2、R3為茴香基ketal或丙酮基ketal。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于縮合反應(yīng)是在乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中實現(xiàn),反應(yīng)溫度為0-65℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多烯紫杉醇(docetaxel)的合成方法,該方法是以保護的10-去乙?;鶟{果赤霉素10-DAB和合成的手性的C-13側(cè)鏈進行縮合制備而成。該方法簡單,反應(yīng)條件溫和,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D305/00GK101020672SQ20061014836
公開日2007年8月22日 申請日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日
發(fā)明者廖立新, 沈鑫, 詹華杏, 林復(fù)興, 何曉, 楊繼東 申請人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司