專利名稱：一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即嫉姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇的合成方法，具體涉及一種以7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物為原料，合成紫杉醇的方法，屬有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
紫杉醇是從紫杉(紅豆杉)屬植物中提取的二萜類化合物，是人類迄今為止發(fā)現(xiàn)的最有效的天然抗癌藥物，也是目前所了解的唯一一種可促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。臨床試驗(yàn)表明，它對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤有強(qiáng)力抑制作用，而對(duì)正常細(xì)胞基本無(wú)影響，尤其對(duì)晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤的療效確切、副作用較小?，F(xiàn)已成為一線抗癌藥物和廣譜的抗腫瘤藥物。2009年，全球紫杉醇國(guó)際市場(chǎng)需求量為1503kg， 2010年增長(zhǎng)至1845kg。從總體上看，在沒(méi)有一種植物抗癌新藥能取代其位置之前，紫杉醇的需求量還會(huì)持續(xù)上升。不管是天然提取紫杉醇還是利用化學(xué)方法半合成紫杉醇，都需要有紅豆杉資源。 紫杉醇生產(chǎn)過(guò)程中存在的突出問(wèn)題是作為紫杉醇主要來(lái)源的紅豆杉類植物屬于珍稀物種，在我國(guó)被列為國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物，其紫杉醇含量極低，約占0.01%，而作為半合成紫杉醇原料的10-DAB(10-去乙?；涂ǘ?III)的含量更低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)對(duì)紫杉醇的需求。無(wú)論是天然提取還是半合成紫杉醇，均受到原料來(lái)源的制約。與之形成對(duì)比的是，紅豆杉中其他紫杉醇類似物的含量很高卻得不到有效利用。紅豆杉植物葉子中的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔?包括7-木糖10-去乙?；仙即肌?-木糖10-去乙?；馍紝帀A和7-木糖10-去乙酰基紫杉醇C)的含量高達(dá)紫杉醇的30倍，但是傳統(tǒng)工藝中卻將其作為廢物丟棄，既浪費(fèi)資源、又污染環(huán)境。紅豆杉的葉子可以每年收割，且每年均可再生，如果能夠?qū)⑷~子中的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锍浞掷?，并轉(zhuǎn)化為紫杉醇，就可解決紫杉醇原料來(lái)源日益緊張的問(wèn)題。7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锏拈_(kāi)發(fā)利用雖然已經(jīng)有許多報(bào)道，但都僅局限于實(shí)驗(yàn)室的研究，而且工藝復(fù)雜、收率極低。目前世界上還沒(méi)有利用混合的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔镏苽渥仙即嫉膱?bào)道。所以，如何利用紫杉醇的副產(chǎn)物以降低紫杉醇生產(chǎn)成本成為一個(gè)重要課題。
中國(guó)專利CN 1303077C“合成紫杉烷的制備工藝”，以10-去乙?；仙即紴樵希孟⊥两饘倩衔锉Ｗo(hù)C(7)位羥基，再用乙酸酐選擇性乙?；?’)和C(IO)位羥基，而后脫去以2’)位羥基和C(7)位保護(hù)的方法得到紫杉醇。中國(guó)專利CN 10143858A“一種選擇性酰化紫杉烷C(IO)和以2，)位羥基的方法”， 提供了一種將10-去乙?；仙纪轭惢衔镛D(zhuǎn)化為C(IO)和以2’)位羥基?；淖仙即嫉姆椒?。以三氟甲磺酸鹽作為催化劑時(shí)，無(wú)論C(7)位羥基保護(hù)與否，均可利用酸酐將C(IO) 和C(2’ )位羥基選擇性的酰化?，F(xiàn)有利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物制備紫杉醇的報(bào)道，均是以單一的7-木糖10-去乙?；仙即紴樵现苽渥仙即迹鴮?shí)際上單一的7-木糖10-去乙?；仙即己茈y得到。7-木糖10-去乙?；仙即?、7-木糖10-去乙?；馍紝帀A和7-木糖10-去乙酰基紫杉醇C這三個(gè)化合物總是共生共存，而且由于這三個(gè)化合物的溶解度非常小，使得大規(guī)模的分離提純幾乎不太現(xiàn)實(shí)。目前，還未見(jiàn)到以這三種化合物的混合物(即 7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔?作為原料制備紫杉醇的文獻(xiàn)報(bào)道?，F(xiàn)有文獻(xiàn)所報(bào)道的制備紫杉醇的方法，對(duì)C(2’)、C(7)和C(IO)位羥基的處理方式主要有兩種一種是保護(hù)C(7)位羥基或降低C(7)位羥基活性，酰化C(2’ )和C(IO)位羥基；另一種是保護(hù)以2’)和C(7)位羥基，?；疌(IO)位羥基。最后經(jīng)過(guò)去保護(hù)和去乙酰化得到相應(yīng)的紫杉醇。由于以2’)位的羥基比較活潑，而C(7)和C(IO)位羥基的活性差別并不是特別大，因此在對(duì)相應(yīng)羥基進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)兩個(gè)步驟時(shí)，試劑和反應(yīng)條件的要求比較嚴(yán)格，且步驟也相當(dāng)繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔镏苽渥仙即嫉姆椒ā１景l(fā)明尤其涉及以7-木糖10-去乙?；仙即迹?-木糖10-去乙?；仙即寂c其他7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锘旌蠟樵希苽渥仙即嫉姆椒?。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下合成工藝將7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽仙即?，具體反應(yīng)過(guò)程如圖7所示
具體反應(yīng)過(guò)程通過(guò)如下步驟
(1)將7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入高碘酸鹽和酸進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)萃取，干燥有機(jī)相的固體物；然后加入苯胼和酸進(jìn)行還原反應(yīng)，經(jīng)萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)硅膠層析柱分離得到10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物， 10-去乙?；?紫杉醇C的粗品；
(2)將10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于四氫呋喃中， 4-二甲胺基吡啶為催化劑，乙酸酐為?；瘎?，在室溫下乙酰化步驟(1)所得的混合物；
(3))經(jīng)萃取，干燥，除去溶劑，將步驟( 所得產(chǎn)物溶于于四氫呋喃中，堿性條件下，滴加雙氧水；反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到紫杉醇和三尖杉寧堿；
步驟(1)所述7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔餅?-木糖10-去乙酰基紫杉醇、 7-木糖10-去乙?；馍紝帀A、7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物。也可以以7-木糖10-去乙?；仙即紴樵匣?-木糖10-去乙酰基紫杉醇與 7-木糖10-去乙?；馍紝帀A或7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物為原料采用上述方法制備紫杉醇。所述高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉。本發(fā)明創(chuàng)新點(diǎn)在于1、本發(fā)明擴(kuò)展了半合成制備紫杉醇的原料來(lái)源，將之前作為廢料處理的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锍浞掷闷饋?lái)。本發(fā)明不僅適用于7-木糖10-去乙酰基紫杉醇制備紫杉醇，也適用于7-木糖10-去乙?；仙纪榈幕旌衔镏苽渥仙即?。2、本發(fā)明方法在利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即歼^(guò)程中，不僅可得到紫杉醇產(chǎn)品，還可得到三尖杉寧堿和紫杉醇C的產(chǎn)品。3、本發(fā)明從10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即紩r(shí)，省去了羥基保護(hù)這一步驟，直接對(duì)C(2’)、C(7)和C(IO)三個(gè)位置一起進(jìn)行?；?。 去乙?；瘯r(shí)，利用雙氧水對(duì)C(2’)、C(7)和C(IO)三個(gè)位置反應(yīng)活性的不同，通過(guò)反應(yīng)條件的控制，實(shí)現(xiàn)了選擇性的去乙酰化。


圖1本發(fā)明制得的紫杉醇液相圖； 圖2本發(fā)明制得的三尖杉寧堿液相圖； 圖3本發(fā)明制得的紫杉醇質(zhì)譜圖4本發(fā)明制得的三尖杉寧堿質(zhì)譜圖； 圖5本發(fā)明制得的紫杉醇核磁圖； 圖6本發(fā)明制得的三尖杉寧堿核磁圖； 圖7本發(fā)明合成路線。
具體實(shí)施例方式為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更好地說(shuō)明，具體實(shí)施方式
如下 實(shí)施例1
(1)取Ig 7-木糖10-去乙?；仙纪?7-木糖10-去乙酰基紫杉醇58. 5%、7_木糖 10-去乙酰基三尖杉寧堿18. 8%、7_木糖10-去乙酰基紫杉醇C 10.3% )溶于50mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入0. 6g高碘酸鈉和4mL硫酸(0. 5mol/L)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)池結(jié)束。加入IOOmL水，用氯仿萃取3次，每次50mL，旋干有機(jī)相得到黃色固體。用30mL甲醇溶解上述產(chǎn)物，加入0. 4mL苯胼和10mL50%醋酸，在50°C 60°C的水浴中反應(yīng)池結(jié)束。加入20mL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到中性，用氯仿或二氯甲烷 20mL*3萃取，Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋干有機(jī)相，硅膠層析柱分離，得10-去乙?；仙即糃的粗品0. 09g, 10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物0. 84g。(2)將0. 84g 10-去乙?；仙即己?0-去乙酰基三尖杉寧堿的混合物溶于IOmL 四氫呋喃中，加入0.06g DMAP(4-二甲氨基吡啶)，5mL醋酸酐，室溫下反應(yīng)池。反應(yīng)結(jié)束， 加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇，三杉寧堿的以2’)、C(7)乙?；漠a(chǎn)物。(3)將產(chǎn)物溶于5mL四氫呋喃中，加入0. 5g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加5mL雙氧水(含量30%)，反應(yīng)溫度12°C，反應(yīng)時(shí)間30h。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇0. 24g和95%的三尖杉寧堿0. 08go圖譜如附圖1-6。實(shí)施例2
(1)取5g 7-木糖10-去乙?；仙纪?7-木糖10-去乙?；仙即?1. 5%、7_木糖 10-去乙?；馍紝帀A15. 2%、7_木糖10-去乙?；仙即糃 9.4% )溶于200mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入3. 5g高碘酸鈉和20mL硫酸(0. 5mol/L)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)4h結(jié)束。加入500mL水，用氯仿200mL*3萃取，旋干有機(jī)相。用IOOmL甲醇和 30mL50%醋酸溶解，加入2mL苯胼，在50°C 60°C的水浴中反應(yīng)2.釙結(jié)束。加入IOOmL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到中性，用氯仿或二氯甲烷100mL*3萃取，旋干有機(jī)相。 分離反應(yīng)物得10-去乙?；仙即糃粗品0. 32g，10-去乙?；仙即己?0-去乙?；馍紝帀A的混合物4. 09g。
(2)將4. 09g 10-去乙?；仙即己?0-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于30mL 四氫呋喃中，加入0. 3g 0嫩？(4-二甲氨基吡啶)，251^醋酸酐，室溫下反應(yīng)池。反應(yīng)結(jié)束， 加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇，三杉寧堿的以2’)、C(7)乙?；漠a(chǎn)物。(3)將上述產(chǎn)物溶于25mL四氫呋喃中，加入2. 5g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加 25mL雙氧水(含量30% )，反應(yīng)溫度12°C，反應(yīng)時(shí)間32h。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇1. 21g和95%的三尖杉寧堿 0. 29g0實(shí)施例3
(1)取Ig 7-木糖10-去乙?；仙纪?7-木糖10-去乙?；仙即?5.8%、7_木糖 10-去乙酰基三尖杉寧堿18. 5% )溶于60mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入0. 6g 高碘酸鈉和5mL硫酸(0. 5mol/L)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)3. 5h結(jié)束。加入IOOmL水，用氯仿50ml*3萃取，旋干有機(jī)相。用30mL甲醇溶解上述產(chǎn)物，加入0. 5mL苯胼和10mL50%醋酸，在50°C 60°C的水浴中反應(yīng)池結(jié)束。加入20mL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到中性，用氯仿或二氯甲烷20mL*3萃取，Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋干有機(jī)相，硅膠層析柱分離， 得10-去乙?；仙即己?0-去乙酰基三尖杉寧堿的混合物0. 87g。(2)將0. 87g 10-去乙?；仙即己?0-去乙酰基三尖杉寧堿的混合物溶于IOmL 四氫呋喃中，加入0.06g 4-二甲氨基吡啶，6mL醋酸酐，室溫下反應(yīng)池。反應(yīng)結(jié)束，加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇和三杉寧堿的C(2’)、C(7)和C(IO)三個(gè)位置乙?；漠a(chǎn)物。(3)將上述產(chǎn)物溶于8mL四氫呋喃中，加入0. 6g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加6mL 雙氧水(含量30%)，反應(yīng)溫度12°C，反應(yīng)時(shí)間35h。反應(yīng)結(jié)束萃取、干燥，并采用正相柱層析法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇0. 27g和95%的三尖杉寧堿0. 09g。實(shí)施例4
(1)取0.5g 7-木糖10-去乙酰基紫杉醇(7-木糖10-去乙?；仙即?2. 1%)溶于 50mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入0. 6g高碘酸鉀和4mL硫酸(0. 5mol/L)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)池結(jié)束。加入IOOmL水，用氯仿50ml*3萃取，旋干有機(jī)相。用30mL甲醇溶解上述產(chǎn)物，加入0. 4mL苯胼和10mL50%醋酸，在50°C 60°C的水浴中反應(yīng)池結(jié)束。 加入20mL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到中性，用氯仿或二氯甲烷20mL*3萃取， Na2SO4干燥，過(guò)濾，旋干有機(jī)相，硅膠層析柱分離，得10-去乙?；仙即?. 43g。(2)將0.43g 10-去乙?；仙即既苡贗OmL四氫呋喃中，加入0.06g 4-二甲氨基吡啶，6mL醋酸酐，室溫下反應(yīng)池。反應(yīng)結(jié)束，加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇的C(2’)、C(7)和C(IO)三個(gè)位置乙酰化的產(chǎn)物。(3)將上述產(chǎn)物溶于8mL四氫呋喃中，加入0. 6g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加6mL 雙氧水(含量30%)，反應(yīng)溫度12°C，反應(yīng)時(shí)間35h。反應(yīng)結(jié)束萃取、干燥，并采用正相柱層析法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇0. 22g。
權(quán)利要求
1.一種利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷制備紫杉醇的方法，其特征在于，通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)將7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锶苡谟袡C(jī)溶劑中，加入高碘酸鹽和酸進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)萃取，干燥有機(jī)相的固體物；然后加入苯胼和酸進(jìn)行還原反應(yīng)，經(jīng)萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)硅膠層析柱分離得到10-去乙?；仙即己?0-去乙酰基三尖杉寧堿的混合物， 10-去乙?；?紫杉醇C的粗品；(2)將10-去乙?；仙即己?0-去乙酰基三尖杉寧堿的混合物溶于四氫呋喃中， 4- 二甲胺基吡啶為催化劑，乙酸酐為?；瘎?，在室溫下乙?；襟E(1)所得的混合物；(3))經(jīng)萃取，干燥，除去溶劑，將步驟(2)所得產(chǎn)物溶于于四氫呋喃中，堿性條件下，滴加雙氧水；反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到紫杉醇和三尖杉寧堿；步驟(1)所述7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔餅?-木糖10-去乙?；仙即?、 7-木糖10-去乙?；馍紝帀A和7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物。
2.一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即嫉姆椒?，其特征在于，采用權(quán)利要求1所述方法，以7-木糖10-去乙?；仙即紴樵匣?-木糖10-去乙?；仙即寂c 7-木糖10-去乙酰基三尖杉寧堿或7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物為原料制備紫杉醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即嫉姆椒?，其特征在于，高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锖铣勺仙即嫉男路椒ǎ瑢儆袡C(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。該方法以包括7-木糖10-去乙酰基紫杉醇在內(nèi)的一種或多種7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锏幕旌衔餅樵希趸€原除去木糖基后得到10-去乙?；仙纪轭惢衔铩＠悯；噭┲苯訉(2’)、C(7)和C(10)位同時(shí)乙?；僭陔p氧水作用下除去C(2’)和C(7)位的乙?；?，得到紫杉醇。本發(fā)明擴(kuò)展了半合成制備紫杉醇的原料來(lái)源，將之前作為廢料處理的7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物充分利用起來(lái)。本發(fā)明不僅適用于7-木糖10-去乙?；仙即贾苽渥仙即?，也適用于7-木糖10-去乙酰基紫杉烷的混合物制備紫杉醇。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102516207SQ20111042500
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者李文鋒, 樊燕鴿, 薛寶玉, 趙俊宏 申請(qǐng)人:河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司