本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種氟唑活化酯的制備方法。

背景技術(shù)：

氟唑活化酯(化學(xué)名：苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸三氟乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式i所示)是錢旭紅等在zl03116948.1中首次報(bào)道的，該研究小組首次將它作為化學(xué)誘導(dǎo)劑應(yīng)用于紅豆杉植物細(xì)胞培養(yǎng)次級(jí)代謝產(chǎn)物紫杉醇，取得了顯著效果。錢旭紅等在zl200610027833.2中接著報(bào)道了氟唑活化酯的第二用途，即作為植物抗病激活劑，通過該化合物在抗水稻白葉枯病和稻瘟病、抗瓜類炭疽病和白粉病、以及抗珊西煙枯斑寄主的實(shí)驗(yàn)證明其作為植物抗病激活劑性能相當(dāng)于或優(yōu)于bth；李寶聚等在cn101836640b中報(bào)道了該化合物對(duì)園藝作物土傳病害具有明顯的誘導(dǎo)抗病效果，誘導(dǎo)抗病譜廣。因而是氟唑活化酯一個(gè)很有應(yīng)用前景的植物保護(hù)產(chǎn)品。

關(guān)于氟唑活化酯的制備方法，首次報(bào)道于zl03116948.1，由苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸經(jīng)過酰氯化和酯化兩步反應(yīng)制備得到(如下反應(yīng)式一)，不僅存在收率較低的缺陷(兩步質(zhì)量收率僅53.8％)；而且酰氯化反應(yīng)副產(chǎn)毒性大的氯化氫和二氧化硫的混合氣體，這種混合氣體的后處理難度大、成本高，三廢量大。酯化反應(yīng)所用有機(jī)堿三乙胺價(jià)格高，如不回收廢水cod超高，沒法生化處理、不能排放；如回收，則需要消耗至少與三乙胺等物質(zhì)量的氫氧化鈉進(jìn)行中和、低溫分層等后處理操作，從而產(chǎn)生需要綜合處理的高鹽廢水。這些因素使得采用該工藝方法的設(shè)備投資大，工藝流程復(fù)雜，三廢量大，制備成本高。

cn101973960b中報(bào)道了改進(jìn)的氟唑活化酯制備方法(如下反應(yīng)式二)，主要是將制備酰氯的原料由氯化亞砜改為草酰氯，使得由苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸經(jīng)過酰氯化和酯化兩步反應(yīng)制備氟唑活化酯的收率提高到95％。該方法制備酰氯存在如下缺陷：1)采用的原料草酰氯噸價(jià)格(2.5-3.0萬/噸)是氯化亞砜(0.3-0.33萬/噸)的7-10倍，草酰氯分子量比氯化亞砜大8，則對(duì)同樣量的苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸進(jìn)行酰氯化，需要消耗的草酰氯量更大，從而使得采用該方法制備氟唑活化酯的成本仍然較高；2)草酰氯參與酰氯化反應(yīng)后的自身變?yōu)槎喾N化合物，包括單草酰氯、草酸、二氧化碳、一氧化碳、氯化氫等，其中單草酰氯和草酸不易與生成的所需酰氯分離，從而給后續(xù)反應(yīng)造成負(fù)面影響，一氧化碳和氯化氫屬于劇毒氣體，且以混合氣體形式排出，后處理難度大、成本高；3)所采用溶劑二氯甲烷沸點(diǎn)低(僅40℃)、高毒，在生產(chǎn)操作過程和后處理蒸發(fā)回收過程中有較大量容易氣化進(jìn)入環(huán)境，從而對(duì)操作者和環(huán)境造成傷害、污染。該工藝的酯化反應(yīng)也采用三乙胺作為堿吸收氯化氫促進(jìn)酯化反應(yīng)進(jìn)行，因而存在與zl03116948.1中酯化反應(yīng)同樣的缺點(diǎn)。這些因素使得采用該工藝方法的設(shè)備投資仍然大，工藝流程復(fù)雜，三廢量大，制備成本仍然高。

綜上所述，如何能夠減少設(shè)備投資、簡(jiǎn)化工藝流程、降低三廢量、降低生產(chǎn)成本制備苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸三氟乙酯仍然是產(chǎn)業(yè)界所期望解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于一種氟唑活化酯的制備方法，該制備方法設(shè)備投資小、工藝簡(jiǎn)捷、三廢量少、成本低，產(chǎn)率高。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一方面，本發(fā)明提供一種氟唑活化酯(化學(xué)名：苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸三氟乙酯)的制備方法，所述方法為：在酸催化下，使苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇反應(yīng)得到氟唑活化酯，反應(yīng)式如下：

在本發(fā)明中，三氟乙醇既作為反應(yīng)物，又作為反應(yīng)的溶劑，在酸催化下，直接實(shí)現(xiàn)苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的酯化反應(yīng)得到氟唑活化酯。僅經(jīng)過一步反應(yīng)，流程短，并且反應(yīng)中無需添加額外的溶劑，反應(yīng)副產(chǎn)物少、三廢少，降低生產(chǎn)成本。

優(yōu)選地，所述酸為三氟乙酸、硫酸、鹽酸或磷酸，優(yōu)選磷酸。

在本發(fā)明中，雖然苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的反應(yīng)屬于酯化反應(yīng)，然而該酯化反應(yīng)并不容易發(fā)生，目前的現(xiàn)有技術(shù)中采用先將苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸轉(zhuǎn)化為酰氯而后再與三氟乙醇進(jìn)行反應(yīng)，目的就是提高苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇反應(yīng)的活性，以順利完成反應(yīng)。而本發(fā)明為了能夠縮短反應(yīng)流程，一步完成反應(yīng)，采用在酸催化下提高反應(yīng)的活性，來完成所述反應(yīng)，使得在獲得高產(chǎn)率的同時(shí)，不像其他酯化反應(yīng)那樣需要加入額外的溶劑，而利用本體反應(yīng)，即利用反應(yīng)原料充當(dāng)溶劑來完成所述反應(yīng)，使得產(chǎn)率高，成本低，副產(chǎn)物少。

在本發(fā)明中，雖然使用常用的酸作為催化劑，但是在利用三氟乙醇自身作為溶劑進(jìn)行本體酯化反應(yīng)中還屬于首次，這些酸尤其是磷酸并不常用于酯化反應(yīng)的催化，更不常用于本體酯化反應(yīng)中。

優(yōu)選地，所述酸催化劑的用量為苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸摩爾數(shù)的0.5-5％，例如0.5％、0.8％、1％、1.3％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％。在本發(fā)明中如果酸催化劑的用量過少，則反應(yīng)會(huì)不完全，導(dǎo)致產(chǎn)率降低，如果酸催化劑的用量過多，則氟唑活化酯會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，水解反應(yīng)超過酯化反應(yīng)速度或是碳化反應(yīng)明顯(尤其是當(dāng)使用濃硫酸時(shí)會(huì)更加明顯)，而導(dǎo)致所需酯化反應(yīng)收率下降。

優(yōu)選地，所述苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的摩爾比為1:5-1:10，例如1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10，優(yōu)選1:8。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的時(shí)間為3-20小時(shí)，例如3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)、16小時(shí)、17小時(shí)、18小時(shí)、19小時(shí)或20小時(shí)。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行。

作為優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明所述方法為：在用量為苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸摩爾數(shù)的0.5-5％的酸催化下，使摩爾比為1:5-1:10的苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇在回流攪拌下反應(yīng)3-20小時(shí)，得到氟唑活化酯。

優(yōu)選地，在本發(fā)明中，作為溶劑或過量未參與酯化反應(yīng)的三氟乙醇在后處理過程中通過蒸餾、干燥、過濾操作回收后進(jìn)行再利用。

在本發(fā)明中，所述干燥使用的干燥劑在干燥完成后，經(jīng)過過濾、高溫除水后進(jìn)行回收再利用。

在本發(fā)明中，如果存在原料苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸未完全進(jìn)行酯化時(shí)，可通過酸化后處理得到的水相進(jìn)行回收再利用。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明通過采用酸作為催化劑，直接一步實(shí)現(xiàn)苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的酯化反應(yīng)，工藝簡(jiǎn)潔，可減少設(shè)備投資，并且產(chǎn)物產(chǎn)率高，純度高。

(2)本發(fā)明無需采用二氯亞砜或草酰氯等酰氯化原料，也不需要使用吸收酯化反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫的三乙胺等堿，直接降低氟唑活化酯制備的原料成本；沒有副產(chǎn)氣體需要處理，可減少設(shè)備投資和副產(chǎn)或廢氣處理成本。

(3)原料可以回收利用，減少三廢產(chǎn)生量和處理費(fèi)用，減少氟唑活化酯的整體生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方式來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的具體限制。

實(shí)施例1

將三氟乙醇(含量98％，8261g，80.96mol)、磷酸(含量85％，17.29g，0.15mol)和苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸(含量98.5％，1850g，10.12mol)依次加入反應(yīng)釜(10l)、攪拌溶均，升溫至回流攪拌反應(yīng)8小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸面積歸一含量<0.10％，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)釜轉(zhuǎn)換為蒸餾模式開始收集三氟乙醇和水混合液體，當(dāng)回收液體達(dá)3500ml時(shí)停止回收，剩余混合液冷卻、結(jié)晶、壓濾、洗滌(用回收液體：500ml×3)、干燥得到黃色氟唑活化酯2610g，收率為95.6％，含量97.2％。

母液在85-95℃常壓蒸餾回收三氟乙醇和水混合液體至無餾出物結(jié)束，收集到2984ml混合液體,與前期回收的合并共得4984ml三氟乙醇和水混合液體，向該混合液加入180g無水硫酸鈉干燥吸水、壓濾得4771ml母液，gc檢測(cè)三氟乙醇含量98.3％，三氟乙醇回收率95.4％，該母液可作為下一批反應(yīng)的原料三氟乙醇直接使用；濾餅高溫干燥除水后用于下一批次回收的三氟乙醇和水混合液體的干燥劑，進(jìn)行循環(huán)利用。

實(shí)施例2

將三氟乙醇(含量98％，8261g，80.96mol)、硫酸(含量98％，15g，0.15mol)和苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸(含量98.5％，1850g，10.12mol)依次加入反應(yīng)釜(10l)、攪拌溶均，升溫至回流攪拌反應(yīng)8小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)氟唑活化酯面積歸一含量8.46％；繼續(xù)攪拌反應(yīng)32小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)氟唑活化酯面積歸一含量44.21％,反應(yīng)混合液降溫至40-45℃，依次加入18g碳酸鈉(含量99％)和30g水入反應(yīng)釜攪拌20分鐘，而后混合液升溫至85-95℃常壓蒸餾回收三氟乙醇和水混合液體至無餾出物結(jié)束，所得液體按照實(shí)施例1的方法用無水硫酸鈉干燥吸水、壓濾等方式處理，回收可再循環(huán)利用的三氟乙醇，對(duì)吸水后的硫酸鈉進(jìn)行高溫干燥除水再利用。向反應(yīng)釜中加入甲苯(5.5l)和飽和碳酸鈉溶液(2.2l)充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)，分出水層；向反應(yīng)釜中有機(jī)相加水800l充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)，分出水層，加熱有機(jī)相至沸騰回收主要含甲苯溶液3.9l,殘余混合液冷卻、結(jié)晶、壓濾、干燥得到黃色氟唑活化酯1138g，收率為41.5％,含量96.7％。

水層合并，用36％鹽酸中和至ph＝3-4,析出固體過濾、水洗、干燥得灰色固體921g,取樣用hplc檢測(cè)苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸含量為98.1％，此純度的苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸可作為下一批制備氟唑活化酯的原料使用。

實(shí)施例3

將三氟乙醇(含量98％，8261g，80.96mol)、鹽酸(含量36％，30ml，0.30mol)和苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸(含量98.5％，1850g，10.12mol)依次加入反應(yīng)釜(10l)、攪拌溶均，升溫至回流攪拌反應(yīng)8小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)氟唑活化酯面積歸一含量6.77％；繼續(xù)攪拌反應(yīng)32小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)氟唑活化酯面積歸一含量39.21％,反應(yīng)混合液降溫至40-45℃，依次加入18g碳酸鈉(含量99％)和30g水入反應(yīng)釜攪拌20分鐘，而后混合液升溫至85-95℃常壓蒸餾回收三氟乙醇和水混合液體至無餾出物結(jié)束，所得液體按照實(shí)施例1的方法用無水硫酸鈉干燥吸水、壓濾等方式處理，回收可再循環(huán)利用的三氟乙醇，對(duì)吸水后的硫酸鈉進(jìn)行高溫干燥除水再利用。向反應(yīng)釜中加入甲苯(5.5l)和飽和碳酸鈉溶液(2.2l)充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)，分出水層；向反應(yīng)釜中有機(jī)相加水800l充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)，分出水層，加熱有機(jī)相至沸騰回收主要含甲苯溶液3.9l,殘余混合液冷卻、結(jié)晶、壓濾、干燥得到黃色氟唑活化酯1005g，收率為36.3％,含量95.8％。

水層合并，用36％鹽酸中和至ph＝3-4，析出固體過濾、水洗、干燥得灰色固體983g,取樣用hplc檢測(cè)苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸含量為98.3％，此純度的苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸可作為下一批制備氟唑活化酯的原料使用。

實(shí)施例4

將三氟乙醇(含量98％，8261g，80.96mol)、三氟乙酸(含量99％，22ml，0.30mol)和苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸(含量98.5％，1850g，10.12mol)依次加入反應(yīng)釜(10l)、攪拌溶均，升溫至回流攪拌反應(yīng)8小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)氟唑活化酯面積歸一含量7.24％；繼續(xù)攪拌反應(yīng)32小時(shí)，取樣用hplc檢測(cè)氟唑活化酯面積歸一含量41.75％，反應(yīng)混合液降溫至40-45℃，依次加入18g碳酸鈉(含量99％)和30g水入反應(yīng)釜攪拌20分鐘，而后混合液升溫至85-95℃常壓蒸餾回收三氟乙醇和水混合液體至無餾出物結(jié)束，所得液體按照實(shí)施例1的方法用無水硫酸鈉干燥吸水、壓濾等方式處理，回收可再循環(huán)利用的三氟乙醇，對(duì)吸水后的硫酸鈉進(jìn)行高溫干燥除水再利用。向反應(yīng)釜中加入甲苯(5.5l)和飽和碳酸鈉溶液(2.2l)充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)，分出水層；向反應(yīng)釜中有機(jī)相加水800l充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)，分出水層，加熱有機(jī)相至沸騰回收主要含甲苯溶液3.9l，殘余混合液冷卻、結(jié)晶、壓濾、干燥得到黃色氟唑活化酯1023g，收率為37.1％，含量96.2％。

水層合并，用36％鹽酸中和至ph＝3-4，析出固體過濾、水洗、干燥得灰色固體962g，取樣用hplc檢測(cè)苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸含量為98.5％，此純度的苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸可作為下一批制備氟唑活化酯的原料使用。

實(shí)施例5-6

與實(shí)施例1不同之處在于表1所示的催化劑磷酸用量、回流進(jìn)行酯化反應(yīng)時(shí)間、以及所得氟唑活化酯的收率和含量：

表1

實(shí)施例7

與實(shí)施例1不同之處在于所述苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的摩爾比為1:5，而酸催化劑的用量仍為苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸摩爾數(shù)的1.5％，其余條件均與實(shí)施例1相同，此時(shí)，產(chǎn)物氟唑活化酯的收率為96.1％，氟唑活化酯的純度為97.3％。

實(shí)施例8

與實(shí)施例1不同之處在于所述苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的摩爾比為1:10，而酸催化劑的用量仍為苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸摩爾數(shù)的1.5％，其余條件均與實(shí)施例1相同，此時(shí)，產(chǎn)物氟唑活化酯的收率為95.3％，氟唑活化酯的純度為97.1％。

對(duì)比例1

與實(shí)施例1不同之處在于酸催化劑的用量為苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸摩爾數(shù)的0.1％，即磷酸的用量為0.01mol。則其氟唑活化酯的收率為64.7％，純度為92.2％。

對(duì)比例2

與實(shí)施例1不同之處在于酸催化劑的用量為苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸摩爾數(shù)的8％，即磷酸的用量為0.81mol。則其氟唑活化酯的收率為91.4％，純度為92.7％。

對(duì)比例3

與實(shí)施例1不同之處在于：所述三氟乙醇用量為2065g(20.24mol)，三氟乙醇和苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸反應(yīng)在反應(yīng)溶劑甲苯(6kg)中進(jìn)行反應(yīng)，其余條件均與實(shí)施例1相同，則反應(yīng)后氟唑活化酯的收率為73.6％，純度為84.9％。

由如上實(shí)施例1、5、6、7、8與實(shí)施例2-4的對(duì)比可以看出，本發(fā)明在選用磷酸作為酸催化劑時(shí)，產(chǎn)物可以達(dá)到95％以上的高收率，在其他酸催化劑的催化下，不加入其他溶劑的情況下苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸與三氟乙醇的酯化反應(yīng)也可以進(jìn)行，工藝簡(jiǎn)單，降低副產(chǎn)物的產(chǎn)生，降低成本。而對(duì)比例3與實(shí)施例1相比，在所述反應(yīng)在常用溶劑甲苯中反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率會(huì)降低。對(duì)比例1-2與實(shí)施例1相比，在其酸用量過少或過多時(shí)產(chǎn)物的收率均會(huì)下降。

申請(qǐng)人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)方法，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)方法，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)方法才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。