一種多西他賽的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多西他賽藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽（多烯紫杉醇，Docetaxel，C43H53N014)，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié) 構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，其抗譜與紫杉醇類似，作用機(jī)制是促 進(jìn)微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，藥效比紫杉醇強(qiáng)。
[0003] 體外的研究表明，在人乳腺、結(jié)腸、膀胱和上皮樣的細(xì)胞株，其IC50比紫杉醇低9 倍。體內(nèi)研究表明，多西他賽具有有高度抗腫瘤活性，用藥后鼠腫瘤和小鼠移植腫瘤可完全 消退。更重要的是，多西他賽對(duì)紫杉醇耐藥的細(xì)胞株不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生對(duì)多西他賽的交叉耐 藥性。
[0004] 多西他賽為白色或類白色的粉末，是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的 溶解度為6-7μg/ml。為了增加其溶解性，目前市售的多西他賽制劑均配方中均需添加吐溫 80作為表面活性劑。而采用吐溫80有兩大缺點(diǎn)。
[0005] 第一個(gè)缺點(diǎn)是給患者帶來(lái)較強(qiáng)的不良反應(yīng)。吐溫80可能引起包括過(guò)敏反應(yīng)、溶血 作用、心血管不良反應(yīng)和體液潴留等在內(nèi)的不良反應(yīng)。（《吐溫-80引起動(dòng)物類過(guò)敏反應(yīng)的 原因初步探索》，《毒理學(xué)雜志》2007年04期；《藥用輔料吐溫80的藥理、藥動(dòng)學(xué)及分析方法 研究進(jìn)展》，《中國(guó)藥事》2008年第22卷第8期）。因此需要提前給患者口服糖皮質(zhì)激素類 藥物進(jìn)行脫敏，對(duì)已經(jīng)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的病人需要注射腎上腺素，這無(wú)疑加重了患者的負(fù)擔(dān)。
[0006] 第二個(gè)缺點(diǎn)是給藥方法比較復(fù)雜，增加了使用的難度。以泰索帝為例：需要首先 混合濃縮藥物與稀釋溶液以制備預(yù)混合溶液，然后用〇. 9%的生理鹽水將預(yù)混合溶液稀釋， 制得預(yù)混合稀釋液后的4小時(shí)內(nèi)對(duì)得到的預(yù)混合稀釋液進(jìn)行約1小時(shí)的滴注。此過(guò)程中需 要小心地將混合了稀釋溶液的濃縮藥物顛倒45秒，而不進(jìn)行攪拌，這樣得到的溶液中可能 形成氣泡，因此需要將該溶液靜置5分鐘以使氣泡排出。齊魯制藥生產(chǎn)的多西他賽注射液 "多帕菲"的產(chǎn)品說(shuō)明書中有如下的說(shuō)明文字："每瓶標(biāo)示量為lml:20mg的多帕菲，實(shí)際裝 有1. 2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當(dāng)于24mg的多西他賽。此容積已經(jīng)對(duì)在準(zhǔn)備 過(guò)程中由于藥液粘稠導(dǎo)致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的"死容積"等原因造成的液體損失 進(jìn)行了補(bǔ)充。使用時(shí)，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5%葡萄糖注射液或0. 9%氯 化鈉注射液中。為避免藥物過(guò)量引起毒副反應(yīng)。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器！ "。
[0007] 聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物自發(fā)形成的一種核殼結(jié)構(gòu)，具有納米級(jí)粒徑。 聚合物膠束作為一種給藥載體由Bader等在1984年首次提出。使用兩親性嵌段共聚物將 藥物包封在膠束的疏水內(nèi)核內(nèi)，達(dá)到增溶難溶性藥物進(jìn)一步提高生物利用度的效果。此外， 良好的聚合物膠束能延長(zhǎng)藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，降低藥物毒性，及能通過(guò)EPR效應(yīng)達(dá)到被動(dòng) 革巴向作用。
[0008] 采用聚合物制成多西他賽膠束制劑能克服市售多西他賽藥劑的缺點(diǎn)，但目前對(duì) 于多西他賽的膠束研究成果普遍缺乏實(shí)用價(jià)值，主要的缺點(diǎn)包括粒徑太大而無(wú)法發(fā)揮EPR 效應(yīng)，載藥量過(guò)低、制劑穩(wěn)定性差等。例如山東大學(xué)的于克煒采用普朗尼克F68作為膠 束載體，維生素ETPGS做增溶劑，對(duì)多西他賽進(jìn)行包裹，結(jié)果制得的多西他賽膠束平均載 藥量?jī)H有〇. 923%，而平均粒徑高達(dá)135. 1 ±3. 42nm(于克煒，《多西他賽聚合物膠束的研 究》）。山東大學(xué)翟光喜等人采用TPGS、MPEG-PLA、CSO-SA為膠束載體材料得到多西他賽 膠束，載藥量不超過(guò)5. 2%《一種載多烯紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法》，專利【申請(qǐng)?zhí)枴?201210372072.X)。
[0009] 凍干粉是一種保藏藥物的有效方法。將需要干燥的制品在低溫下使其所含的水分 凍結(jié)，然后放在真空的環(huán)境下干燥，讓水分由固體狀態(tài)直接升華為水蒸氣并從制品中排除 而使制品活性干燥。該方法有效地防止了制品理化及生物特性的改變，有效保護(hù)熱敏性藥 物有效成份的穩(wěn)定性；凍干制品在干燥后形態(tài)疏松、顏色基本不發(fā)生改變，加水或者親水性 有機(jī)溶劑后能夠快速溶解并恢復(fù)原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空條件 下進(jìn)行，對(duì)于一些易氧化的物質(zhì)具有很好的保護(hù)作用；制品經(jīng)過(guò)凍干后水份含量非常低，使 制品的穩(wěn)定性提高，受污染的機(jī)會(huì)減小，這不僅方便了運(yùn)輸還延長(zhǎng)了制品保存期限。
[0010] 目前對(duì)于多西他賽凍干粉的研究成果并未取得突破，尤其在組分、復(fù)溶后的粒 徑和載藥量等方面。郝守祝公開(kāi)了一種多西他賽凍干粉的制備方法（《一種多西他賽的 藥用組合物、制備方法及用途》專利【申請(qǐng)?zhí)枴?00780000695. 1)，但在凍干粉中依然含有吐 溫80。山東大學(xué)張娜等利用PLA-PEG共聚物得到多西他賽膠束凍干粉，但復(fù)溶后的粒徑 在200nm以上（《載多烯紫杉醇納米?；旌夏z束制劑及凍干劑的制備方法》，專利【申請(qǐng)?zhí)枴?201010151501. 1)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種多西他賽的藥物組合物。其采 用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸作為載體材料與多西他賽制成，處方簡(jiǎn)單安全可靠，凍 干粉中多西他賽載藥量最高可超過(guò)25%，凍干粉復(fù)溶后的粒徑較小、穩(wěn)定性較高。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下。
[0013] -種多西他賽的藥物組合物，其由含以下重量份的組份組成：
[0014] 多西他賽 3. 24~27. 75份，
[0015] 聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸100份；
[0016] 其中，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸的分子式如下：
[0018]其中a= 10-200,b= 3-30。
[0019] 嵌段聚乙二醇穩(wěn)定性很高，較難被降解；嵌段聚丙交酯只有在強(qiáng)酸性條件下才易 發(fā)生降解；接枝氨基酸在中性條件下反應(yīng)。因此聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸在正常體 液環(huán)境中的穩(wěn)定性較高。優(yōu)選的，本發(fā)明所采用的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸中，聚 丙交酯嵌段的平均分子量為505~4982,聚乙二醇甲醚嵌段的平均分子量為1017~2992。 可以通過(guò)質(zhì)譜分析等手段得到聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸中不同嵌段平均分子量的 數(shù)值。
[0020] 上述述藥物組合物可以采用凍干法制備為凍干粉制劑。
[0021] 上述凍干粉復(fù)溶溶液中所含多西他賽和聚乙二醇