專利名稱：：制備紫杉醇的方法制備紫杉醇的方法發(fā)明背景本發(fā)明一般涉及制備紫杉醇的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及制備紫杉醇的方法，其包括使用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)10-脫乙酰漿果赤霉素III(IO-DAB)的C(7)和C(10)羥基。提取自英國紫杉(Englishyew)(歐洲紅豆杉(taxusbaccataL.))的針葉的10-DAB(l)是生產(chǎn)泰素(也稱作紫杉醇)和多西他賽(Taxotere⑧)的一種關(guān)鍵原料，泰素(也稱作紫杉醇)和多西他賽(Taxotere⑧)這兩者均為有效的抗癌藥。將10-DAB轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒活性紫杉烷需要選擇性衍生C(13)羥基而形成C(13)酯側(cè)鏈。因?yàn)?0-DAB為多元醇并且因?yàn)檫@些羥基在指定的一組條件下各自并非具有等同的反應(yīng)性，所以由IO-DAB制備泰素或多西他賽通常需要在連接所述C(13)側(cè)鏈之前選擇性保護(hù)和/或衍生所述C(7)和C(IO)羥基。早期由10-DAB制備泰素、多西他賽和其它紫杉烷類的策略基于Senilh等的觀察結(jié)果(C.R.Acad.Sci.Paris,IT,1981，293,501)，即在吡啶中10-DAB的4個羥基對乙酸酐的相對反應(yīng)性為C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH。Denis等報導(dǎo)(J.Am.Chem.Soc.1988，110，5917)在吡啶中用三乙基甲硅烷基氯使10-DAB的C(7)羥基選擇性曱硅烷基化而得到產(chǎn)率為85%的7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素(III)。近來，Holton等在美國專利US6,191,287中披露了在路易斯酸存在下的C(7)與C(10)之間對乙酸酐的相對反應(yīng)性不同于在堿存在下的所述相對反應(yīng)性。Holton等描述了選擇性衍生10-DAB和其它紫杉烷類的C(7)或C(10)羥基的方法，其中可以在C(7)羥基之前使得C(10)羥基被保護(hù)或被衍生。特別地，Holton等描述了在?；⒓坠柰榛蚩s酮化C(7)羥基之前將C(10)羥基?；蚣坠柰榛姆椒?。發(fā)明概述杉醇的方法。在這些步驟中，所述方法包括用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)10-脫乙酰漿果赤霉素III(IO-DAB)的C(7)和C(10)羥基和衍生所述7,10-被保護(hù)的10-DAB衍生物，其中所述保護(hù)、衍生和隨后的脫保護(hù)步驟以相對高的產(chǎn)率進(jìn)行。因此簡言之，本發(fā)明涉及制備紫杉醇的方法，該方法包括(a)用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)10-脫乙酰漿果赤霉素III(IO-DAB)的C(7)和C(10)羥基而形成10-DAB衍生物；(b)進(jìn)一步衍生所述10-DAB衍生物，該進(jìn)一步衍生包括(i)用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理所述10-DAB衍生物而形成具有側(cè)鏈的10-DAB衍生物，在堿存在下用醇使所述具有側(cè)鏈的10-DAB衍生物選擇性脫保護(hù)而形成具有側(cè)鏈的C(10)羥基10-DAB衍生物，和使所述具有側(cè)鏈的C(10)羥基10-DAB衍生物的C(10)羥基乙酰化而形成具有側(cè)鏈的C(10)乙酰4匕的10-DABf汴生物；或(ii)在堿存在下用醇使所述10-DAB衍生物選擇性脫保護(hù)而形成C(10)羥基10-DAB衍生物，使所述C(10)羥基10-DAB衍生物的C(10)羥基乙?；纬蒀(10)乙?；?0-DAB衍生物，和用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理所述C(10)乙酰化的10-DABf汙生物而形成具有側(cè)鏈的C(10)乙酰化的IO-DAB衍生物；和(c)使步驟(b)的產(chǎn)物脫保護(hù)而形成紫杉醇。本發(fā)明還涉及制備紫杉醇的方法，該方法包括(a)衍生在C(7)和C(10)羥基處用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的和具有連接至3，氮位置的叔丁氧皿部分的10-DAB衍生物，該衍生包括(i)在堿存在下用醇使所述10-DAB衍生物的C(10)羥基選擇性脫保護(hù)而形成C(10)羥基10-DAB衍生物和使所述C(10)羥基10-DAB衍生物的C(10)羥基乙?；纬蒀(10)乙酰化的10-DAB衍生物；或(ii)用堿使所述IO-DAB衍生物的C(7)和C(10)羥基脫保護(hù)而形成C(7)，C(10)-羥基10-DAB衍生物，和使所述C(7)，C(10)-羥基10-DAB衍生物的C(10)羥基選擇性乙?；纬蒀(7)-羥基，C(10)-乙酰基10-DAB衍生物；和(b)將步驟(a)(i)或步驟(a)(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成紫杉醇，該轉(zhuǎn)化包括(i)使步驟(a)(i)的產(chǎn)物脫保護(hù)，該脫保護(hù)包括除去步驟(a)(i)的產(chǎn)物的C(7)羥基保護(hù)基團(tuán)和來自3，氮位置的^L丁氧羰基部分而形成紫杉醇；或(ii)使步驟(a)(ii)的產(chǎn)物脫保護(hù)，該脫保護(hù)包括除去步驟(a)(ii)的產(chǎn)物的來自3，氮位置的叔丁氧氣基部分而形成紫杉醇。本發(fā)明還涉及制備紫杉醇的方法，該方法包括將具有連接至C(2')氧位置的苯曱酰基和連接至3，氮位置的叔丁氧羰基部分的10-DAB衍生物轉(zhuǎn)化成紫杉醇，該轉(zhuǎn)化包括(a)除去所述10-DAB衍生物的來自3，氮位置的叔丁氧羰基部分而使得連接至C(2')氧位置的苯甲?；w移到3，氮位置；和(b)如果存在，從所述10-DAB衍生物上除去C(7)羥基保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明還涉及對應(yīng)于式(210)的多環(huán)稠合環(huán)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R7為氫或畫[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G0(G2)]-O(RK)a)畫；Rio為氫或乙酰基；或R7和R10—起形成-[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G0(G2)]-;Rioa為經(jīng)基;G2，Gs和G4獨(dú)立地為烴基(hydrocarbyl)、取代的烴基、烷氧基(alkoxy)或雜環(huán)；Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、-[O-Si(Zn))(Zn)-LO-或-O-;Zn)和Zn各自獨(dú)立地為烴基；和n為1或2。本發(fā)明還涉及對應(yīng)于式(280)的多環(huán)稠合環(huán)化合物其中X6為羥基保護(hù)基團(tuán)和G2,G3,G4,R7，R10,Rk)a和Z如關(guān)于式(210)所定義的。其它目的和特征將由下文部分地顯而易見和部分地指出。根據(jù)本發(fā)明的方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以尤其通過用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)選擇性和同時保護(hù)10-脫乙酰漿果赤霉素III(lO-DAB)(l)的C(7)和C(10)發(fā)明詳述羥基等步驟制備紫杉醇。然后按照多種途徑衍生所得7,10-被保護(hù)的10-DAB衍生物和脫保護(hù)而產(chǎn)生紫杉醇。一般而言，用于保護(hù)10-DAB(l)的C(7)和C(10)羥基的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)對應(yīng)于式(2):G2G3Grsi—Z-Si-G4(2)其中Gl5G2,G3和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán)；L!和L2獨(dú)立地為胺、卣化物或磺酸酯(鹽)(sulfonate)離去基團(tuán)；Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、[O-Si(Zn))(Zu)-]nO-或-O-;Zw和Zn各自獨(dú)立地為烴基；和n為1或2。在一個其中橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)對應(yīng)于式(2)的實(shí)施方案中，Z為烴基。在一個這^"的實(shí)施方案中，Z為-(CH2)y-,其中y為l-約8的正整數(shù)。在該實(shí)施方案中更優(yōu)選y為l-約4。在另一個其中橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)對應(yīng)于式(2)的實(shí)施方案中，Z為取代的烴基。在一個特別的實(shí)施方案中，Z為-[(Z,2)-(Z,3)]k-[(Z")]m-,其中Z12，Zu和Z"各自獨(dú)立地為-(CH2)y-、-O-、-S-或-N-，條件是Zu和Zu中的至少一個為-O-、-S-或-N-，k為l-約4的正整數(shù)，m為O或l,和y為l-約4的正整數(shù)。在另一個其中橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)對應(yīng)于式(2)的實(shí)施方案中，Z為-[O-Si(Zn))(Zu)-]nO-或-O-,其中n為1或2。即當(dāng)n為1時，Z為-O-Si(Zw)(Zn)-O-;和當(dāng)n為2時，Z為-0-Si(Zo)(Zu)畫0-Si(Z,o)(Zn)-0-。當(dāng)n為1或2時，每個Z,o和每個Zn獨(dú)立地為烴基(即兩個Z^取代基不一定為相同的烴基部分和兩個Zu取代基不一定為相同的烴基部分)。在某些實(shí)施方案中，Zw和Zn為烷基(alkyl)。在其它實(shí)施方案中，Z^和Zn為具有約1-約4個碳原子的低級烷基。在其它實(shí)施方案中，Znj和Zu為甲基。在上述不同實(shí)施方案中的任何一個中(即當(dāng)z為陽(CH2)y-、-[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)m-、-[O-Si(ZK))(Zn)-]nO-或-O-)時，GnG2，G3和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，Gl5G2,G3和G4獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基_或環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，GnG2，G3和G4獨(dú)立地為具有約1-約4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、具有約1-約6個碳原子的環(huán)烷基、或苯基。在其它實(shí)施方案中，G!，G2,G3和G4獨(dú)立地為甲基、乙烯基、異丙基、苯基或環(huán)戊基。當(dāng)GnG2，G3和G4中的任何一個或多個為烷氧基時，優(yōu)選為C廣C6烷氧基。在上述實(shí)施方案中的任何一個或多個中，L!和L2各自獨(dú)立地為胺、鹵化物或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，Li和L2為囟化物離去基團(tuán)。例如，！^和L2可以獨(dú)立地為氯、氟、溴或碘。作為選擇，L，和L2可以為胺離去基團(tuán)。例如，"和L2可以獨(dú)立地為環(huán)胺類或二烷基胺類，例如咪唑、二乙基胺、二異丙基胺等。在另一個備選的實(shí)例中，1^和L2可以為磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)。例如，L!和L2可以獨(dú)立地為甲M酸酉旨(鹽)、三氟甲磺酸酯(鹽)、甲磺酸酯(鹽)等。因此，在一個具體的實(shí)施方案中，Li和"為鹵化物離去基團(tuán)；GnG2，G3和G4獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Z為-(CH2)y-;和y為1-約8的正整數(shù)。在另一個具體的實(shí)施方案中，Li和L2為氯離去基團(tuán)；Gl5G2，G3和G4獨(dú)立地為具有約1-約4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、具有約1-約6個碳原子的環(huán)烷基、或苯基；Z為-(CHb)y-;和y為1-約4的正整數(shù)。在第三個具體的實(shí)施方案中，L和L2為卣化物離去基團(tuán)；Gl5G2，G3和G4獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Z為-[O-Si(Zj0)(Zn)-nO-或-O-;n為l或2;和Z^和Z為烷基。在第四個具體的實(shí)施方案中，Li和L2為氯離去基團(tuán)；G"G2，G3和G4獨(dú)立地為具有約1-約4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、具有約1-約6個碳原子的環(huán)烷基、或苯基；和Z為-O-。在上述4個具體的實(shí)施方案中的任何一個中，Li和L2可以為非卣化物(或更具體地氯)的任何其它合適的官能反應(yīng)性離去基團(tuán)。例如，q可以為氯，而L2可以為不同的離去基團(tuán)，例如不同的卣化物、胺或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)。作為選擇，Li和L2可以各自獨(dú)立地為胺、鹵化物或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)的任何其它組合。表l中指出了某些特別優(yōu)選的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)(其中的每個和用于本發(fā)明方法的其它合適的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可商購自Gelest，Inc.,Moirisville，PA》表l<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解表1中指出的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)各自可以具有非氯的其它合適的連接在所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)的每個末端的曱硅烷基原子上的官能反應(yīng)性離去基團(tuán)。例如，一端上的所述離去基團(tuán)可以為氯，而另一端上的所述離去基團(tuán)可以為不同的離去基團(tuán)，例如不同的卣化物、胺或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)。作為選擇，所述兩個離去基團(tuán)各自可以獨(dú)立地為胺、囟化物或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)的任何其它組合。上述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)被用于IO-DAB(I)，無論獲自天然或合成來源，以保護(hù)10-DAB(l)的C(7)和C(10)羥基。C(7)和C(10)保護(hù)在10-DAB(l)上不同位置處的衍生(例如P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體與10-DAB之間的偶聯(lián)反應(yīng)以便將C(13)側(cè)鏈引入到10-DAB上，和使10-DAB的C(10)羥基選擇性脫保護(hù)和乙?；?之前進(jìn)行，如下文詳細(xì)描述的。一旦10-DAB(1)已被適當(dāng)衍生而提供由紫杉醇攜帶的各種取代基，那么可以除去各種保護(hù)基(即脫保護(hù))而產(chǎn)生紫杉醇。如上所述，本發(fā)明的方法包括通過用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理而將側(cè)鏈連接在10-DAB(l)的C(13)位置上。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述P國內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體對應(yīng)于式(3):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Xs為叔丁氧羰基或苯甲?；蚗6為羥基保護(hù)基團(tuán)。例如，所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體可以對應(yīng)于式(3B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中X6為羥基保護(hù)基團(tuán)。作為選擇，所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體可以對應(yīng)于其中X6為羥基保護(hù)基團(tuán)。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)包括例如縮醛類，例如四氫吡喃基(THP)、甲氧基曱基(MOM)、l-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和甲硫基甲基(MTM)。作為選擇，所述羥基保護(hù)基團(tuán)可以為具有大烷基的甲硅烷基保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、二曱基異丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基等。一般而言，適用于本發(fā)明方法中的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體可以如本領(lǐng)域中公知的方式制備。然而，在不同的實(shí)施方案中，可以按照反應(yīng)方案l中例示的不同途徑制備一般對應(yīng)于式(3)，(3B)和(3T)的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體。反應(yīng)方案1式(3T):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>旋先3R,4S(+)賴式(300B)在反應(yīng)方案1的階段1中，在極性非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃(THF))存在下使苯甲醛(4)與二珪氮化物(disilazide)(5)反應(yīng)而形成苯基-取代的亞胺(6)與等量的硅烷醇化物(silanolate)(6S)。在多種實(shí)施方案中，M為堿金屬和Rsi，Rs2和Rs3獨(dú)立地為烷基、芳基或芳烷基。優(yōu)選Rsi，R52和Rs3為甲基。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，二硅氮化物(5)為六甲基二硅氮化鋰或六曱基二珪氮化鈉(即LHMDS或NaHMDS)。在階段2中，用烯酮縮酪(keteneacetal)("處理亞胺(6)。在多種實(shí)施方案中，R21,R22和議23獨(dú)立地為烷基、芳基或芳烷基。優(yōu)選Ru，R22和R23為曱基。此外，Rii，Ri2,Ri3,R"，Ris和Ri6獨(dú)立地為烷基，條件是Ru，Rn和Ru或Rw，R,5和Rw為曱基。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ru,R12，R13,R14，R15，R16，R21，議22和1123各自為甲基。按照該實(shí)施方案，烯酮縮醛(7)為三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷，其可商購獲得。階段1和階段2的反應(yīng)形成N-未取代的P-內(nèi)酰胺。更具體地說，在階段2中形成P-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)為非對映立體選擇性的和(土)順式-P畫內(nèi)酰胺(8)和(±)反式-^-內(nèi)酰胺(8)異構(gòu)體優(yōu)先以約5:1順式:反式比形成。在形成N-未取代的P-內(nèi)酰胺后，使(±)順式-|3-內(nèi)酰胺從所述異構(gòu)體混合物中結(jié)晶(例如使用乙酸乙酯)并按照不同途徑衍生而形成攜帶用于制備紫杉醇的適當(dāng)取代基的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體(例如上述一般對應(yīng)于式(3)的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體)。在多種實(shí)施方案中，也可能希望將(士)順式-P-內(nèi)酰胺(8)的對映體混合物拆分成其對映體。用于拆分和/或衍生N-未取代的P-內(nèi)酰胺的各種途徑詳細(xì)描述在下文中。按照這兩種途徑，終止于同分異構(gòu)的N-未取代的P-內(nèi)酰胺C(3)位置上的甲硅烷基部分(即-SiR^R22R23)在用于形成本發(fā)明方法的合適的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體的所述多個步驟的整個過程中保持在該位置上。正如在階段2T中所示，使(±)順式-P-內(nèi)酰胺異構(gòu)體從(±)順式-和(±)反式-P-內(nèi)酰胺類的異構(gòu)體混合物中結(jié)晶(例如使用乙酸乙酯)并通過51入叔丁氧羰基(t-Boc)(例如使用二叔丁基二碳酸酯)到-NH部分上衍生(±)順式-P-內(nèi)酰胺，導(dǎo)致形成(土)順式-P-內(nèi)酰胺(30T)。在多種實(shí)施方案中，可以將(土)順式-P-內(nèi)酰胺(30T)用作本發(fā)明方法中的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體。作為選擇，在其它實(shí)施方案中，正如在階段3T中所示，可能希望將(士)順式-P-內(nèi)酰胺(30T)的對映體混合物拆分成其對映體?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的各種方法(例如H^拆分)進(jìn)行階段3T中的拆分，而形成旋光3R,4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300T)，其中X6為-SiR^R22R23(即終止于C(3)位置的曱硅烷基部分保持在階段2T和3T的整個過程中)。正如作為選擇的階段28中所示，使(士)順式-P-內(nèi)酰胺從(士)順式-和(±)反式-P-內(nèi)酰胺類的異構(gòu)體混合物中結(jié)晶(例如使用乙酸乙酯)并通過$1入苯甲?；?Bz)(例如使用苯甲酰氯)到-NH部分上衍生(±)-順式-P-內(nèi)酰胺，導(dǎo)致形成(±)順式-P-內(nèi)酰胺(30B)。當(dāng)所述P-內(nèi)酰胺的N-取代基為苯曱?；鶗r，優(yōu)選在用作本發(fā)明方法中的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體之前將所述P-內(nèi)酰胺拆分成其對映體。如上述階段3T中所示，可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法進(jìn)行階段3B中的拆分(例如通過酶促拆分)，而形成旋光3R,4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)，其中X6為-SiRnR22R23(即終止于C(3)位置的甲硅烷基部分保持在階段2B和3B的整個過程中)。在作為選擇的系列途徑中，在階段3中使(±)順式-P-內(nèi)酰胺從所述異構(gòu)體混合物中結(jié)晶(例如使用乙酸乙酉旨)和從N-未取代的P-內(nèi)酰胺的C(3)幾基上除去所述曱硅烷基部分(即-SiR2jR22R23)。一般而言，已知方法用于除去甲硅烷基保護(hù)基。然后4汙生所得N-未取代的(±)順式-P-內(nèi)酰胺(9)(即(±)順式-3-羥基-4-苯基吖丁啶-2-酮)并任選按照各種途徑拆分而產(chǎn)生用于本發(fā)明的合適的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體。與上述階段2T類似，在階段4T中，通過引入羥基保護(hù)基團(tuán)(X6)衍生N-未取代的(土)順式-P-內(nèi)酰胺以保護(hù)所述P-內(nèi)酰胺上的C(3)羥基。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)在上文中詳細(xì)描述。在階段4T中的衍生還包括引入叔丁氧tt(t-Boc)(例如使用二叔丁基二碳酸西旨)到N-未取代的(±)-順式-P-內(nèi)酰胺(9)的-NH部分上。在多種實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體為在拆分前在階段4T中產(chǎn)生的N-叔丁氧tt-3-羥基被保護(hù)的P-內(nèi)酰胺。因此，所述l3-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體對應(yīng)于(±)-順式-P-內(nèi)酰胺(300T)(即所述P-內(nèi)酰胺作為對映體混合物存在)。然而，如上所述，在其它實(shí)施方案中，可能希望將N-未取^f氣的(士)-順式-P-內(nèi)酰胺(9)的對映體混合物拆分成其對映體。如果需要，在階段4T中的拆分可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法進(jìn)行，例如酶促拆分，從而形成旋光(3R,4S)-順式-P-內(nèi)酰胺(300T)，其中X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)。正如相關(guān)的階段4B中所示，通過引入羥基保護(hù)基團(tuán)(X6)衍生N-未取代的(士)順式-P-內(nèi)酰胺以便保護(hù)所述P-內(nèi)酰胺上的C(3)羥基。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)在上文中詳細(xì)描述。在階段4B中的衍生還包括引入苯甲酰基(Bz)(例如使用苯曱酰氯)到N畫未取代的(士)順式-P-內(nèi)酰胺(9)的-NH部分上。如上所述，當(dāng)所述P-內(nèi)酰胺的N-取代基為苯曱?；鶗r，優(yōu)選在用作本發(fā)明方法中的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體之前將P-內(nèi)酰胺拆分成其對映體。正如在上述階段3B中所示，在而形成旋光311,48(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)，其中X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)。在另一個途徑中，通過在胺存在下用N-取代的-L-脯氨酸?；噭?ll)處理所i^t映體混合物拆分N-未取代的(±)-順式-P-內(nèi)酰胺(9)。示范性的L-脯氨酸?；噭轷；阮?、酸酐類或N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸或N-羰千氧基-L-脯氨酸的混合酸酐類(例如Rn為叔丁氧羰基或羰千氧基和W為CI、OC(O)Ra，其中Ra為烴基、取代的烴基或雜環(huán))，如階段4中所示。當(dāng)Re為羥基時，可以通過用酸性?；噭鐚?曱笨璜酰氯(TsCl)、甲磺酰氯(MsCl)、草酰氯、二叔丁基二碳酸酯(Boc20)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、氯甲酸烷基酯、2-氯-l,3，5-三硝基苯、多聚磷酸酯、異氰酸氯磺酰酯、Ph3P-CCl4等處理所述脯氨酸而制備旋光脯氨酸酰化試劑。在該方法的一個實(shí)施方案中，所述L-脯氨酸?；噭﹥?yōu)選與所述對映體對中的一個成員反應(yīng)而由N-未取代的P-內(nèi)酰胺對映體之一形成C(3)非對映異構(gòu)體(110)。因此，可以通過下列步驟任選使得(土)-順式-P-內(nèi)酰胺(9)的對映體混合物富集所述對映體之一(i)用L-脯氨酸?；噭┨幚沓跏蓟旌衔镆员銉?yōu)先將所述P-內(nèi)酰胺對映體之一轉(zhuǎn)化成酯衍生物(在階段4中所示)；和(ii)通過結(jié)晶(在階段5中所示)，使用例如乙酸乙酯從所述酯衍生物中選擇性回收所述未反應(yīng)的對映體，得到S走光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(9)。作為選擇，在另一個實(shí)施方案中，使所述L-脯氨酸?；噭┡c兩種對映體反應(yīng)而產(chǎn)生非對映異構(gòu)體對(110和110A)。因?yàn)檫@些非對映異構(gòu)體具有不同的化學(xué)和物理特性，所以它們可以在不同條件下結(jié)晶并由此分離，并且可以將C(3)酯水解形成C(3)羥l^走光311，48(+)順式-P-內(nèi)酰胺(9)。一旦所述對映體凈皮分離，如上所述衍生所述旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(9)。正如在階段6中所示，該衍生包括將羥基保護(hù)基團(tuán)(X6)引入到3R,4S(+)順式-p-內(nèi)酰胺(9)的C(3)羥基上，得到3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(90)，其中X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選通過用對-甲苯磺酸(TsOH)和2-曱氧基-2-丙烯處理使C(3)羥基被MOP保護(hù)。該衍生還包括衍生旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(90)的-NH部分。正如在階段7T中所示，通過引入叔丁氧羰基(t-Boc)(例如使用二叔丁基二碳酸酯)衍生3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(卯)的-NH部分而形成旋光3R，4S(+)順式國P-內(nèi)酰胺(300T)(即(3R，4S(+)順式)-N-叔丁氧羰基-3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁咬-2-酮)。作為選擇，在階段7B中，通過引入苯甲?；?Bz)(例如使用苯曱酰氯)f汙生3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(90)的-NH部分而形成旋光311，48(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)((3R，4S(+)順式)-N-苯曱?；?3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁咬-2-酮)。本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案例示在反應(yīng)方案2中(描述紫杉醇的制備)，其中G"G2，G3，G4，LnL2和Z如關(guān)于式(2)所定義的，R^A為烴基和X6為羥基保護(hù)基團(tuán)。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)在上文中詳細(xì)描述。反應(yīng)方案2紫杉醇反應(yīng)方案2的階段1例示了用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)(2)同時保護(hù)10-DAB(l)的C(7)和C(10)羥基而形成7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)。本文所述的任何橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以用于該步驟。例如，在一個實(shí)施方案中，GnG2，G3和G4獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Z為-(CH。y-;和y為l-約8的正整數(shù)。途徑/LHMDS,.逮徑.已甲醇、NaHC03旋先3R.4S(+)艱式(300B)S3BLHMDS.乙跌氣旋先3R,4S(+)艱式(300已)，一04在另一個實(shí)施方案中，G"G2，G3和G4獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Z為-[O-Si(Zn))(Zn)-]nO-或-O-;n為1或2;和Zio和Zu為烷基。在這兩個實(shí)施方案的任何一個中，Li和L2獨(dú)立地為胺、卣化物或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)。10-DAB(l)的同時保護(hù)優(yōu)選在堿和溶劑存在下進(jìn)行。合適的堿包括例如，胺堿類，例如N,N-4-二曱基氨基吡啶(DMAP)，和合適的溶劑包括例如，極性非質(zhì)子溶劑，例如THF。然而，在其它實(shí)施方案中，作為選擇，可以優(yōu)選其它堿和溶劑，例如，例如無機(jī)喊和/或非極性溶劑。如所述的，7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)為一種用于兩種生產(chǎn)紫杉醇的可選合成途徑中的常用中間體化合物。在形成10-DAB衍生物(12)后，按照這兩種途徑之一衍生衍生物(12)而產(chǎn)生10-DAB衍生物(17),使其脫保護(hù)而形成紫杉醇(18)。將衍生10-DAB衍生物(12)的這兩種可選途徑作為途徑A和途徑B表示在反應(yīng)方案2中。在途徑A的階段2A中，用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB矛汴生物(12)而形成10-DAB衍生物(13)。正如所示的，所迷P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體對應(yīng)于旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)(即(3R，4S(+)順式)-N-苯曱?；?3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁吱-2-酮)，其中X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)?？梢酝ㄟ^上文在反應(yīng)方案1中所述的任何不同方法和途徑或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法形成旋光3議，48(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)。一般在階段2A中在脫質(zhì)子化試劑(例如有機(jī)金屬化合物(例如正-丁基鋰或正-己基鋰)或二硅氮化物(例如NaHMDS或LHMDS)或者含胺或銨的化合物(例如四烷基卣化銨或堿金屬二烷基胺)存在下用所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB衍生物(12)。然而，作為選擇在叔胺(例如三乙基胺、二異丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑和N，N-4-二曱基氨基吡啶(DMAP))存在下用所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB4汙生物(12)。在階段3A中，在堿存在下使用醇(即R1()AOH，其中Rn)A為烴基；優(yōu)選烷基)或醇類的混合物使7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(13)的C(10)羥基選擇性脫保護(hù)而形成7-被保護(hù)的10-DAB衍生物(14)。優(yōu)選地，用于C(IO)選擇性脫保護(hù)的醇為甲醇(即R1()AOH，其中R1()A為甲基)。用于C(10)選擇性脫保護(hù)的合適的堿包括三乙基胺、碳酸鈉或碳酸氫鈉；優(yōu)選所述堿為三乙基胺或碳酸氫鈉。C(10)羥基的選擇性脫保護(hù)可以附加地在溶劑存在下進(jìn)行。用于C(10)脫保護(hù)的溶劑可以為醇、乙腈、四氫呋喃、二氯曱烷或其組合；優(yōu)選所述溶劑為甲醇。C(10)羥基的選擇性脫保護(hù)之后為在階段4A中所述脫保護(hù)的C(10)羥基的選擇性乙?；?。途徑A中階段2A，3A和4A的進(jìn)行形成7-被保護(hù)的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(17)，它還可以使用下文詳細(xì)描述的可選合成途徑B產(chǎn)生。通過用乙酰化試劑處理C(10)羥基進(jìn)行階段4A中的選擇性乙?；允沟肅(10)位置乙酰化，從而形成10-DAB衍生物(17)。在該步驟中可以使用各種乙?；噭?，例如乙?；?、乙酸酐等。優(yōu)選地，所述乙?；噭橐阴Ｂ?。一般在二珪氮化物(例如NaHMDS或LHMDS)存在下進(jìn)行選擇性乙?；允笴(10)羥基脫質(zhì)子化。在可選的途徑B中，通過首先在階段2B中在堿存在下用醇或醇類的混合物處理7，10一皮j果護(hù)的10-DABf汙生物(12)以形成7-被昧護(hù)的10-DAB衍生物(15)，產(chǎn)生7-被保護(hù)的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(17)。用于階段2B中C(10)羥基的選擇性脫保護(hù)的試劑和條件與上述途徑A中關(guān)于選擇性脫保護(hù)步驟(即階段3A)所述的那些相同或類似。在階段2B中C(10)羥基的選擇性脫保護(hù)之后使用與上述途徑A(即階對脫保護(hù)的C(10)羥基的選擇性乙?；纬?0-DAB衍生物(16)。例如，可以在二硅氮化物(例如NaHMDS或LHMDS)或有機(jī)金屬化合物(例如正畫丁基鋰或正-己基鋰)存在下用乙?；噭?例如乙酰氯)處理10-DAB衍生物(15)而形成10-DABf汴生物(16)。在階段4B中，通過用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB衍生物(16)使側(cè)鏈連接至10-DABf汙生物(16)的C(13)位置而形成10-DABf汙生物(17)。如所示的，所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體對應(yīng)于旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)(即(3R,4S(+)順式)-N-苯甲酰基-3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁啶-2-酮)，其中X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)。如上文注意到的，可以通過上文在反應(yīng)方案1中所述的各種方法和途徑中的任何一種或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法形成旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)。用于階段4B中C(13)側(cè)鏈連接的試劑和條件與上文在途徑A(即階段2A)中關(guān)于側(cè)鏈連接步驟所述的相同或類似。例如，可以在二硅氮化物(例如NaHMDS或LHMDS)存在下用所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB衍生物(16)而形成10-DAB矛汙生物(17)。在按照這兩種途徑中的任一種(即(12)—(13)—(14)—(17)或(12)—(15)—(16)—(17))形成7-被保護(hù)的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(17)后，在階段5中使10-DAB衍生物(17)脫保護(hù)而形成紫杉醇(18)。一般通過在相對溫和條件下水解(即使用水解試劑)除去各種保護(hù)基團(tuán)以便不干擾C(13)酯鍵和/或10-DAB衍生物(17)的多環(huán)部分上的其它可水解的取代基和/或所述側(cè)鏈。本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實(shí)施方案例示在反應(yīng)方案3中(描述紫杉醇的制備)，其中G"G2，G3,G4，L"L2和Z如關(guān)于式(2)中所定義的，R10A為甲基和X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>反應(yīng)方案3的階段1例示了使用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)(2)同時保護(hù)10-DAB(l)的C(7)和C(10)羥基而形成7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)。本文所述的任何橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以用于該階段。例如，所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以為1，3-二氯-1，1，3，3-四曱基二硅氧烷(即式(2)，其中"和L2為氯；G!，G2，G3和G4各自為曱基；和Z為-O-)。作為另一個實(shí)例，所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以為1，2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(即式(2),其中"和L2為氯；&，G2，G3和G4各自甲基；Z為-(CH2)y畫；和y為2)。作為另一個實(shí)例，所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以為1，5-二氯六曱基三硅氧烷(即式(2)，其中L!和L2為氯；Gl5G2,Gs和G4各自為曱基；Z為-[O-Si(ZK))(Zu)-LO-;n為l，Z!o和Z為甲基)。在N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和四氫呋喃(THF)溶劑存在下將IO-DAB(I)轉(zhuǎn)化成7,10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)。如上所述，10-DAB衍生物(12)為可以按照兩種可選途徑衍生成紫杉醇(18)的一種常用中間體化合物，在反應(yīng)方案3中如途徑A和途徑B所示。在途徑A的階段2A中，在LHMDS和THF存在下用旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)處理10-DAB衍生物(12)而形成7,10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(13)。作為選擇，可以在另一種脫質(zhì)子化試劑(例如有機(jī)金屬化合物(例如正-丁基鋰或正-己基鋰)或另一種二硅氮化物(例如NaHMDS)或者含胺或銨的化合物(例如四烷基卣化銨或堿金屬二烷基胺)存在下用旋光311，48(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)處理10-DAB矛汙生物(12)。如上文注意到的，可以按照反應(yīng)方案1中所述的各種方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備旋光3R，4S(+)順式誦P-內(nèi)酰胺(300B)。在階段3A中，在碳酸氫鈉存在下使用甲醇(即R1()AOH,其中Rn)A為甲基)使7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(13)在C(10)羥基位置處選擇性脫保護(hù)而形成10-DAB衍生物(14)。在C(10)羥基的選擇性脫保護(hù)之后進(jìn)行在階段4A中的脫保護(hù)的C(10)羥基的選擇性乙?；纬?0-DAB衍生物(17)。如在階段4A中所示的，LHMDS被用于使所述C(10)羥基脫質(zhì)子化和乙酰氯被用作所述乙?；噭┒纬?-被保護(hù)的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(17)。作為選擇，可以按照途徑B通過首先在階段2B中在碳酸氫鈉存在下用曱醇(即R10AOH，其中R10A為甲基)使10-DAB衍生物(12)選擇性脫保護(hù)而形成10-DABf汙生物(15)以產(chǎn)生10-DABf汴生物(17)。在C(10)羥基的選29擇性脫保護(hù)之后在階段3B中在LHMDS存在下使用乙酰氯使脫保護(hù)的C(10)羥基選擇性乙?；纬?0-DAB衍生物(16)。在階段4B中，在LHMDS和THF存在下用旋光3R,4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)處理10-DAB衍生物(16)而形成10-DAB衍生物(17)。作為選擇，可以在另一種脫質(zhì)子化試劑(例如有機(jī)金屬化合物(例如正-丁基鋰或正-己基鋰)或另一種二珪氮化物(例如NaHMDS)或者含胺或銨的化合物(例如四烷基卣化銨或堿金屬二烷基胺)存在下用旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300B)處理10-DAB衍生物(16)。如上文注意到的，可以按照反應(yīng)方案1中順式-P-內(nèi)酰胺(300B)。在按照這兩種途徑之一(即(12)—(13)—(14)—(17)或(12)—(15)—(16)—(17))形成7-被保護(hù)的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(17)后，在乙腈(ACN)存在下用鹽酸(HC1)處理10-DAB衍生物(17)以便除去(即脫保護(hù))C(7)和C(2')羥基保護(hù)基團(tuán)，由此形成紫杉醇(18)。下文的反應(yīng)方案4和5描述了用于生產(chǎn)紫杉醇的附加合成途徑。一般而言，這些途徑使用了對應(yīng)于式(210)或(280)的多環(huán)稠合環(huán)中間體化合物R化O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(280)其中R7為氫或-[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G0(G2)-O(R脆)-;Rio為氫或乙?；?；或R7和R1()—起形成-[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G0(G2)]-;Rioa為經(jīng)基;X6為如上所述的羥基保護(hù)基團(tuán)和G2，G3,G4和Z如關(guān)于式(2)所定義的。因此，本發(fā)明的另一個實(shí)施方案例示在反應(yīng)方案4中(描述紫杉醇的生產(chǎn))。如反應(yīng)方案4中例示的，可以按照兩種途徑將一般對應(yīng)于式(260)的多環(huán)稠合環(huán)化合物轉(zhuǎn)化成紫杉醇，其中GnG2，G3,G4，Ll5L2，R1()A和Z如上文所定義的，和R7為氫或-[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(Gi)(G2)]-0(Rn)A)-。一般而言，該轉(zhuǎn)化包括從(:(7)羥基位置上除去-[81(03)(04)卜2-[81(01)(02)-0(議1()/0-(如果存在)，和還包括從10-DAB衍生物(260)的3，氮位置上除去所述叔丁氧羰基部分，使得苯甲?；w移到3，氮位置，從而形成紫杉醇。反應(yīng)方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(土順式或旋先Fh'!■4S(+期式p-內(nèi)跌胺(3D0T)/S2A側(cè)鏈連接(士難式或旋先倒鏈連接\SR,牝(+艱式p-內(nèi)酰梭。0OT〕.紫杉辟反應(yīng)方案4的階段1例示了用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)(2)同時保護(hù)IO-DAB(I)的C(7)和C(10)羥基而形成7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)。如上所述，任何橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以用于該步驟，和一般在堿和溶劑存在下進(jìn)行所述同時保護(hù)?？梢杂糜谠摬襟E的合適的堿和溶劑如上文詳細(xì)描述。在階段l中形成7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)之后，用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DABf汴生物(12)而形成10-DAB衍生物(21)。如所示的，可以按照兩種可選途徑制備10-DAB衍生物(21)。特別地，兩種不同的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體可以被用于在一步或兩步法中制備10-DAB衍生物(21)。按照一種途徑，所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體為在階段2中所示的(土)順式或旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(3000T)(即N-叔丁氧羰基-3-苯甲酰基-4-苯基吖丁咬-2-酮)。由于N-取代基不為苯曱酰基，所以所述P-內(nèi)酰胺可以作為對映體混合物存在或可以作為唯一的旋光3R，4S(+)順式對映體存在?？梢园凑崭鞣N方法(包括通過反應(yīng)方案1的各途徑中的一種或多種)制備在階段2中使用的P-內(nèi)酰胺。例如，可以通過使苯曱醛、二硅氮化物和烯酮縮醛反應(yīng)而產(chǎn)生N-未取代的P-內(nèi)酰胺和通過將苯甲酰基引入到C(3)位置和將叔丁氧羰基引入到-NH部分上而衍生所述P-內(nèi)酰胺，制備P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體。所述P-內(nèi)酰胺可以作為對映體混合物(即未拆分的)保留或可以使用例如如上所述的L-脯氨酸或L-脯氨酸衍生物或通過其它拆分方法(如Wl拆分)拆分該對映體混合物而獲得旋光3R，4S(+)順式對映體。在如階段2A和2B所示的可選途徑中，所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體為(±)順式或旋光3議，48(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300T)(即N-叔丁氧羰基-3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁咬-2-酮)，其中X6為非苯甲?；牧u基保護(hù)基團(tuán)。也可以按照各種方法(包括反應(yīng)方案1的各途徑中的一種或多種)產(chǎn)生在階段2A中使用的P-內(nèi)酰胺，(例如通過引入非苯甲?；牧u基保護(hù)基團(tuán)到C(3)位置和通過引入叔丁氧^^引入到-NH部分上使其衍生，并作為對映體混合物存在或拆分成旋光3R，4S(+)順式對映體)。優(yōu)選地，X6為比所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)裂解更慢的羥基保護(hù)基團(tuán)。在階段2B中，X6羥基保護(hù)基團(tuán)(先前在P-內(nèi)酰胺的C(3)羥基上，現(xiàn)在在所述側(cè)鏈的C(2')位置上)被苯曱?；?。通過使10-DAB衍生物(19)與例如苯甲酸酐在路易斯酸(例如CeCl3)存在下反應(yīng)而將苯甲?；氲紺(2')位置上而形成10-DAB衍生物(21)。然后可以按照兩種途徑由10-DAB衍生物(21)產(chǎn)生紫杉醇。在一種途徑中，在通過上述途徑之一(即作為一-步法(階段2)或作為兩-步法(階段2A和2B))制備10-DAB衍生物(21)之后，在階段3中在4^"在下使用醇(即R1GAOH，其中Rn)A為烴基；優(yōu)選烷基)或醇類混合物使10-DAB衍生物(21)在C(10)處選擇性脫保護(hù)而形成7-被保護(hù)的10-DAB衍生物(22)。用于該步驟的合適的醇類、堿和溶劑在上文中詳細(xì)描述。在所述C(10)羥基選擇性脫保護(hù)之后，在階段4中使被保護(hù)的C(IO)羥基選擇性乙?；纬?0-乙酰基衍生物(23)。如上所述，可以例如通過在二珪氮化物(例如NaHMDS或LHMDS)存在下使用乙?；噭?例如乙酰氯)處理10-DAB衍生物(22)進(jìn)行所述選擇性乙?；?。在使10-DAB衍生物(22)選擇性乙酰化后，在階段5中用水解試劑處理所得C(IO)乙酰化衍生物(23)以使C(7)羥基脫保護(hù)(即除去-[Si(G3)(G4)-Z-[Si(G0(G2)-O(RK)A)-部分)和除去3，氮叔丁氧絲部分。一旦3'氮未被保護(hù)，那么連接至C(2')氧的苯甲酰基遷移到3'氮上，由此形成紫杉醇(18)。在可選的途徑中，可以通過在階段3B中用堿(例如碳酸鈉(Na2C03))使10-DAB衍生物(21)脫保護(hù)以完全除去所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)和形成衍生物(25)而產(chǎn)生紫杉醇。按照該途徑，選擇C(2')位置的苯甲酰基以使其在與乙?；噭┓磻?yīng)的條件下保持連接至C(2')氧。然后可以在階段5A中在路易斯酸(例如CeCb)存在下用乙?；噭?例如乙酸酐)處理衍生物(25)以使C(10)羥基選擇性乙酰化，形成衍生物(26)。在10-DAB衍生物(25)被選擇性乙?；螅陔A段6A中用水解試劑處理所得C(IO)乙?；苌?26)以除去3'氮叔丁氧羰基部分。一旦3'氮未被保護(hù)，連接至C(2，)氧上的苯甲酰基轉(zhuǎn)移到3，氮上，由此形成紫杉醇(18)。還可以在不形成10-DAB衍生物(21)的情況下形成紫杉醇。如在階段3A中所示，可以使用水解試劑使10-DAB衍生物(19)完全脫保護(hù)而形成多西他賽(24)，和在階段4A中可以使用苯甲酰氯(或其它苯曱?；?在胺(例如吡咬)存在下將苯曱酰基選擇性引入到多西他賽的C(2')羥基位置上而形成衍生物(25)。然后可以使衍生物(25)選擇性乙?；⑷缟纤鲈陔A段5A和6A中脫保護(hù)而形成紫杉醇。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案例示在反應(yīng)方案5中(描述紫杉醇的制備)，其中GpG2，G3,G4，Li，L2和Z如關(guān)于式(2)所定義的，Rn)A為烴基和X6為如上所述的幾基保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>反應(yīng)方案5的階段1例示了用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)(2)同時保護(hù)10-DAB(l)的C(7)和C(10)羥基而形成10-DAB衍生物(12)。如上所述，任何橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)可以被用于該步驟，并且一般在堿和溶劑存在下進(jìn)行所述同時保護(hù)?？梢杂糜谠摬襟E的合適的堿和溶劑如上文詳細(xì)描述的。在階段l中形成7,10-被保護(hù)的10-DAB衍生物(12)之后，用P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DABf汴生物(12)并^f生而產(chǎn)生紫杉醇。如所示的，兩種不同的P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體可以被用于形成衍生物(28)，然后可以按照各種途徑使其進(jìn)一步衍生而產(chǎn)生紫杉醇。按照如階段2中所示的一種形成衍生物(28)的途徑，如上文關(guān)于反應(yīng)方案4所述的用(±)順式或旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(300T)(即N-叔丁氧羰基-3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁啶-2-酮)處理10-DAB衍生物(12)而形成10-DAB衍生物(19)。在連接所述側(cè)鏈而產(chǎn)生衍生物(19)之后，將苯甲?；氲剿鰝?cè)鏈的3'氮上，形成衍生物(28)。按照在階段2A中所示的一種可選途徑，用(士)順式或旋光3R，化(+)順式-p-內(nèi)酰胺(300B)(即N-苯甲?；?3-被保護(hù)的羥基-4-苯基吖丁咬-2-酮)處理10-DAB衍生物(12)而形成10-DAB衍生物(27)。在連接所述側(cè)鏈而產(chǎn)生衍生物(27)之后，例如使用二叔丁基二碳酸酯(即Boc20)在極性非質(zhì)子溶劑(例如乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)或二甲基曱酰胺(DMF))存在下將叔丁氧引入到3，氮基團(tuán)上而形成衍生物(28)。在按照這兩種途徑之一(即(12)—(19)—(28)或(12)—(27)—(28))形成衍生物(28)之后，可以通過上述兩種途徑中的任一種將衍生物(28)轉(zhuǎn)化成紫杉醇。例如，在一種途徑中，在堿存在下用醇或醇類混合物處理衍生物(28)以便選擇性開放C(10)位置上的所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)并形成7-被保護(hù)的衍生物(29)。在C(10)脫保護(hù)后，在階段5中用乙?；噭?例如乙酰氯)處理而形成10-乙?；苌?30)，隨后在階段6中用水解試劑處理以便除去各種保護(hù)基團(tuán)(即C(7)羥基位置上的-[Si(G3)(G4)卜Z-[Si(G0(G2)-O-(RK)A)-部分和3'氮位置上的叔丁氧羰基部分)而形成紫杉醇。在第二種途徑中，在階段4A中用堿(例如碳酸鈉(Na2C03))處理衍生物(28)以便完全除去所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)而產(chǎn)生衍生物(31)，隨后在在階段5A中在路易斯酸(例如CeCb)存在下用乙酰化試劑(例如乙酸酐)使C(10)位置選擇性乙?；纬?0-乙?；苌?32)。在選擇性乙?；?，在階段6中用水解試劑使3'氮上的叔丁氧羰基部分脫保護(hù)而形成紫杉醇(18)?？s寫和定義提供下列定義和方法以便更好地定義本發(fā)明并且指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。除非另作陳述，否則按照相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常的應(yīng)用理解術(shù)語。本文所用的術(shù)語"烴"和"烴基"描述僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂族烴基或環(huán)烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另作陳述，否則這些部分優(yōu)選包含l-20個碳原子。本文所述的"取代的烴基"部分為被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代的部分。這些取代基包括卣素、雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、被保護(hù)的羥基、酮基、?；?、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫醇基、縮酮類、縮醛類、酯類、醚類和硫醚類。術(shù)語"雜原子"應(yīng)指非碳和氫的原子。本文所述的"雜取代的曱基"部分為其中碳原子與至少一個雜原子和任選與氫共價結(jié)合的甲基，所述雜原子例如為氮、氧、硅、磷、硼、硫或卣原子。所述雜原子可以反過來被其它原子取代而形成雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、被保護(hù)的羥基、氧基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、^琉醇基、縮酮類、縮醛類、酯類或醚類部分。本文所述的"雜取代的乙酸酯"部分為其中曱基的碳與至少一個雜原子和任選與氫共價結(jié)合的乙酸酯基類(acetategroup)，所述雜原子例如為氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵原子。所述雜原子可以反過來被其它原子取代而形成雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、被保護(hù)的羥基、氧基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硫醇基、縮酮類、縮醛類、酯類或醚類部分。除非另作陳述，本文所述的烷基優(yōu)選為包含在主鏈上的1-8個碳原子和至多20個碳原子的低級烷基。它們可以為直鏈或支鏈或環(huán)狀的并且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。除非另作陳述，本文所述的烯基優(yōu)選為包含在主鏈上的2-8個碳原子和至多20個碳原子的低級烯基。它們可以為直鏈或支鏈或環(huán)狀的并且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。除非另作陳述，本文所述的炔基優(yōu)選為包含在主鏈上的2-8個碳原子和至多20個碳原子的低級炔基。它們可以為直鏈或支鏈的并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。術(shù)語"芳基(aryl)"或"芳(ar)"在本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分時表示任選取代的碳環(huán)(homocyclic)芳族基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分中包含6-12個碳的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基為更優(yōu)選的芳基。術(shù)語"囟化物"，"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"在本文中單獨(dú)術(shù)語或作為另一基團(tuán)的一部分是指氯、溴、氟和碘。術(shù)語"雜環(huán)(heterocyclo)"或"雜環(huán)(heterocyclic)"在本文中單獨(dú)術(shù)語或作為另一基團(tuán)的一部分表示任選取代的、完全飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)、芳族或非芳族基團(tuán)，它們在至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子和優(yōu)選在每個環(huán)上具有5或6個原子。所述雜環(huán)基優(yōu)選在所述環(huán)上具有1或2個氧原子、1或2個石克原子、和/或1-4個氮原子，并且可以通過碳或雜原子與所述分子的其余部分結(jié)合。示范性的雜環(huán)包括雜芳族基團(tuán)，例如呋喃基、噻吩基、吡咬基、噁唑基、吡咯基、吲咮基、奮啉基或異喹啉基等。示范性的取代基包括下列基團(tuán)中的一個或多個烴基、取代的烴基、酮基、羥基、被保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇基、縮酮類、縮醛類、酯類和醚類。術(shù)語"雜芳族基團(tuán)"在本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分時表示在至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子和優(yōu)選在每個環(huán)上具有5或6個原子的任選取代的芳族基團(tuán)。所述雜芳族基團(tuán)優(yōu)選具有1或2個氧原子、1或2個硫原子、和/或1-4個氮原子，并且可以通過碳或雜原子與所述分子的其余部分結(jié)合。典型的雜芳族基團(tuán)包括呋喃基、噻吩基、吡<!^基、噁唑基、吡咯基、巧l咮基、會啉基或異會啉基等。示范性的雜芳族基團(tuán)包括下列基團(tuán)中的一個或多個烴基、取代的烴基、酮基、羥基、被保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、石克醇基、縮酮類、縮醛類、酯類和醚類。術(shù)語"?；?在本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分時表示通過從有機(jī)羧酸的基團(tuán)-COOH上除去羥基形成的部分，例如RC(O)-,其中R為r1、r10-、r1r2N-或I^S-，W為烴基、雜取代的烴基或雜環(huán)，和r2為氫、烴基或取代的烴基。術(shù)語"酰氧基"在本文中單獨(dú)使用或作為另一個基團(tuán)的一部分時表示如上所述通過氧鍵(-O-)結(jié)合的?；鏡C(O)O-，其中R如關(guān)于術(shù)語"?；?所定義的。除非另作陳述，本文所述的烷氧羰基氧基部分包含低級烴或取代的烴或取代的烴部分。除非另作陳述，本文所述的氨基甲酰氧基為其中所述胺的氫中一個或兩個任選被烴基、取代的烴基或雜環(huán)部分代替的氨基甲酸衍生物。本文所用的術(shù)語"羥基保護(hù)基團(tuán)"表示能夠保護(hù)自由羥基("被保護(hù)的羥基")的基團(tuán)，在用于保護(hù)的反應(yīng)后，可以將其在不干擾所述分子其余部分的情況下除去。示范性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括醚類(例如烯丙基、三苯基甲基(三苯曱基或Tr)、芐基、對-甲氧基芐基(PMB)、對-甲氧基苯基(PMP))、縮醛類(例如甲氧基甲基(MOM)、P-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、曱硫基甲基(MTM)、2-曱氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯類(例如苯甲酸酯(Bz)、碳酸烯丙酯、2，2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基曱硅烷基乙基碳酸酯)、曱硅烷基醚類(例如三甲基曱硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基曱硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。用于羥基的各種保護(hù)基及其合成可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"中找到，JohnWiley&Sons，1999。本文所用的"10-DAB"是指10-脫乙酰漿果赤霉素III;"Ac"是指乙酰基(即CH3C(0)-);"ACN"是指乙腈；"Bz"是指苯曱酰基(即C6H5C(0)-);"BzCl"是指苯甲酰氯；"Cbz"是指羰基千氧基(carbobenzyloxy);"DMAP"是指N，N-4-二甲氨基吡啶；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"LHMDS"是指六甲基二硅氮化鋰；"NaHMDS"是指六甲基二硅氮化鈉；"Ph"是指苯基；"t-Boc"是指叔丁氧羰基；"TEA"是指三乙基胺；"THF'是指四氫呋喃；"TMSCl"是指三曱基曱硅烷基氯；和"TsOH"是指對-甲苯磺酸。本文所用的術(shù)語"紫杉烷"表示包含A，B和C環(huán)的化合物(其中環(huán)位置的編號如本文所示)下列實(shí)施例例示本發(fā)明。實(shí)施例1:2-(三曱基甲硅烷氧基)乙酸三曱基甲硅烷基酯的制備2-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸三曱基甲硅烷基酯可購自許多銷售商。然而，它可容易地由低廉的乙醇酸(來自Aldrich的S75/Kg)和三曱基甲硅烷基氯(來自Aldrich的S80/Kg)在2當(dāng)量的吡咬存在下制備。一般而言，將乙醇酸(76.05g，1mol)溶于干吡啶(164mL，2mol)，然后將該混合物在水-水浴中和攪拌下冷卻至0-5°C。滴加純凈的三曱基曱珪烷基氯(108.64g，1mol)以便將放熱控制在低于40°C。氯化吡咬鑰作為自由流動的固體沉淀。加入庚烷(500mL)以便輔助攪拌。加入第二等量的純凈三甲基甲硅烷基氯并且將該混合物在環(huán)境22-40。C下攪拌30分鐘，直到反應(yīng)完成。用庚烷(1L)進(jìn)一步稀釋該混合物并且使鹽沉淀出來。通過中孔聯(lián)機(jī)過濾器將所述庚烷層虹吸入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器并且濃縮至得到2-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸三甲基甲珪烷基酯的澄清油狀物(215g，0.98mol)。將其在70-75°C下和6-8mmHg的真空中在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾。實(shí)施例1A當(dāng)檢驗(yàn)由Hart等(Chem.Rev.1989，89，1447-1465)報導(dǎo)的烯醇鋰(通過用六曱基二硅氮化鋰處理三曱基甲硅烷基-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸酯制備)與三甲基曱硅烷基苯甲亞胺(trimethylsilylbenzaldimine)(在原位由乙醛(下文的la-f)和六甲基二硅氮化鋰產(chǎn)生)的反應(yīng)時，所述烯醇鹽分解比其在0-5°C下與所述亞胺反應(yīng)發(fā)生得更快。通過將所述烯醇鹽反應(yīng)溫度降至-25°C和使用過量的(例如2當(dāng)量)所述烯醇鹽找到了該問題的一個解決方案。因此，在0°C下將苯甲醛(5.3g，0.05mol)加入到1.0MLHMDS在THF中的溶液(150mL0.15mol)中并且將該混合物攪拌30分鐘，此后冷卻至-30--25°C。一旦反應(yīng)溫度為-30。C，滴加2-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(22.0g，0.1mol，2當(dāng)量)在THF中的1M溶液以便控制放熱，從而將反應(yīng)溫度維持至《25。C。將該混合物在這一溫度下攪拌1小時，此后溫?zé)嶂?5-0°C。將該混合物在這一溫度下攪拌18小時。用飽和碳酸氬鈉溶液(IOOmL)使該混合物醉滅并用1-丁醇(500mL)萃取。在真空中蒸發(fā)所述1-丁醇并在環(huán)境溫度下將殘余物溶于甲醇(75mL)和碳酸鈉(0.5g，0.005mol)約1小時。然后用乙酸(0.6g，0.010mol)、三乙基胺(2g，0.02mol)應(yīng)混合物猝滅并且用lOOmL乙酸乙酯稀釋。將該混合物通過珪膠(50g)墊過濾并在40°C用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液直至形成晶體。在0°C冰浴中將該混合物冷卻30分鐘并且通過真空過濾收集晶體，用冷乙酸乙酯洗滌并且干燥至4.13g(產(chǎn)率50%)恒重；得到白色粉末。實(shí)施例2:3-羥基-4-取代的-吖丁啶-2-酮類的制備將LHMDS在THF(IOOmL,0.1mol)中的1M溶液冷卻至O'C并且滴加如實(shí)施例1中制備的2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(22.0g，0.1mol)在THF中的1M溶液以便控制放熱并將溫度維持在0。C-5°C。向該溶液中加入l當(dāng)量的三甲基甲硅烷基氯，隨后在0-15°C下和14小時內(nèi)在攪拌下添加l當(dāng)量的LHMDS和l當(dāng)量的苯曱醛。觀察3-三甲基甲硅烷氧基P-內(nèi)酰胺產(chǎn)物(通過反應(yīng)混合物的HNMR),以定量產(chǎn)率作為5:1順式:反式比。該方法描述在如下的方案6中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>方案6的碳酸鈉在15分鐘內(nèi)使所述甲硅烷基醚曱醇解并使所需產(chǎn)物順式-羥基-4-取代的-P-內(nèi)酰胺在從乙酸乙酯中濃縮時結(jié)晶出來，分離產(chǎn)率為48%。實(shí)施例3:3-羥基-4-噻吩基-吖丁咬-2-酮的制備一般而言，用THF(140mL)稀釋在氮?dú)猸h(huán)境中六甲基二硅氮化鋰(140mL,0.14mol)的1.0MTHF溶液并且用水-水浴冷卻至0-5°C。在20分鐘內(nèi)滴加2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基曱硅烷基酯(33.4g，0.14mol)。向該烯醇鹽溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(17.7mL，0.14mol)并在攪拌5分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入第二部分的LHMDS在THF中的溶液(IOOmL，0.10mol)。在15-20分鐘內(nèi)向該溶液中滴加2-噢汾甲醛(11.2g，O.lmol)以便將放熱控制在〈5。C。在0-5。C下和14小時內(nèi)攪拌該溶液，對應(yīng)于所述亞胺完全消失。用冰醋酸(6g，0.10mol)中和該反應(yīng)體系并且用乙酸乙酯(400mL)稀釋和轉(zhuǎn)移至2-L分液漏斗。用水(IOOmL)和鹽水(100mL)洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，通過硅膠墊過濾并且濃縮至得到黃色固體。將該固體溶于甲醇(300mL)和固體Na2C03(1.0g)并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。使用2:1乙酸乙酯己烷洗脫的TLC監(jiān)測顯示從非極性TMS-醚(Rf一.7)完全轉(zhuǎn)化成極性產(chǎn)物(Rf一.25)。用冰醋酸(0.6mL)使所述反應(yīng)猝滅并且將該混合物濃縮至得到固體。將該固體溶于熱乙酸乙酯(500mL)并且通過硅膠墊過濾出不溶性鹽。在40°C下通過^走轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液至約40mL體積，以便誘導(dǎo)形成晶體。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度并且收集作為白色粉末的所述晶體(8.13g,0.048mol，產(chǎn)率48%)。此外，當(dāng)如實(shí)施例4中所述使用碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)并且用1-丁醇和乙酸乙酯萃取時，便利地以單罐操作進(jìn)行該過程。實(shí)施例4:多種吖丁淀-2-酮類的制備所述烯酮縮醛三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯為可商購的產(chǎn)品并且可以如下文的方案7中所示那樣用于由醛類開始合成P-內(nèi)酰胺類。因此，當(dāng)在0°C下用六甲基二硅氮化鋰的THF溶液處理苯曱醛時，所述N-三甲基甲硅烷基苯曱亞胺立即與等量的三甲基曱硅烷醇酸鋰一起生成。在10-15°C下將該混合物與所迷烯酮縮醛攪拌14小時導(dǎo)致與方案7中的反應(yīng)類似地形成P-內(nèi)酰胺類。發(fā)現(xiàn)該烯酮縮醛反應(yīng)對于我們檢測的多種芳族化合物和可烯醇化的脂族化合物是普遍的(參見表2)并在所有情況中均主要產(chǎn)生順式-P-內(nèi)酰胺類。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>f3:1為了優(yōu)化反應(yīng)條件，在添加所述烯酮縮醛前加入0.8當(dāng)量的三曱基曱珪烷基氯。該修飾導(dǎo)致產(chǎn)物P-內(nèi)酰胺a的分離產(chǎn)率增加至66%(方案8)。因此，在單一操作中，以易于獲得的苯甲醛和三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯為原料，我們獲得了高純度的P-內(nèi)酰胺a，它是用于合成紫杉烷類的一種重要中間體。a〉l0eq的1.0MLHMDS,0°C,10minHW.—-，^T「一一——HNb)0.8eq的TMSCI熬后THF_c)1.2eq蜂酮縮搭.，-10至-5°C,24*"h^^(、''0Hd)NaHC〇34理l>e)乙酸乙酯重結(jié)晶V^酰胺CgH9N〇2Mol.Wt.:163.17366%分離產(chǎn)率C7H60Mol.Wt.:106.122方案8在一個實(shí)驗(yàn)中，將LHMDS在THF中的0.5M溶液冷卻至-10-0°C，然后在15分鐘內(nèi)加入1.0當(dāng)量的苯甲醛以便控制放熱的亞胺反應(yīng)溫度至<15°C。一旦反應(yīng)溫度為-10--5°C，則加入純凈三(三甲基曱硅烷基)乙烯(1.2eq)。在這一溫度下于14小時內(nèi)攪拌該混合物。通過HNMR，根據(jù)所述亞胺的消失監(jiān)測反應(yīng)完成。一旦反應(yīng)完成，加入三甲基甲硅烷基氯(leq)以便將三甲基甲硅烷醇鋰轉(zhuǎn)化成揮發(fā)性的六曱基二硅氧烷。以反應(yīng)混合物的1/10量的水將反應(yīng)體系洗滌兩次以便除去所述氯化鋰鹽。向THF溶液中加入催化量的1.0MHC1并且攪拌2小時以便完成通過TLC分析(EtOAc:庚烷，3:1)監(jiān)測的中間體的去曱硅烷基化(Rf=0.8)而得到產(chǎn)物(Rf=0.2)。用三乙基胺^^應(yīng)中的鹽酸猝滅并且將該混合物通過硅膠墊過濾，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下用乙酸乙酯交換THF。收集作為白色固體的晶體并且用冷乙酸乙酯洗滌。P-內(nèi)酰胺a:mp:140-145°C;&NMR(400MHz，CDCl3)(ppm):2.26(d，J=9.4Hz，lH)，4.96(d，J=4.96Hz，1H，5.12(m,1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m,5H)。在另一個實(shí)驗(yàn)中，在0°C下將苯甲醛加入到LHMDS的1.0MTHF溶液(IOOmL，0.1mol)中并且將該混合物攪拌15分鐘，隨后添加TMSCl(lOmL，0.08mol)。向該溶液中加入三(三甲基曱硅烷氧基)乙烯(40mL，0.12mol)并在-10--5°C下和24小時內(nèi)攪拌該混合物。將該混合物在2小時內(nèi)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且用飽和碳酸氫鈉(25mL)猝滅且在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘和分離所述層。用1-丁醇(200mL)反萃取7JC層并且合并有機(jī)層且用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，通過珪膠墊過濾并且濃縮至得到固體。將固體溶于熱乙酸乙酯(800mL)并且通過硅膠墊過濾出不溶性固體。在40°C和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下將濾液濃縮至約15mL體積以便誘導(dǎo)形成晶體。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度并且收集作為白色粉末的晶體(10.73g，0.025mol，產(chǎn)率66%)。P畫內(nèi)酰胺a:mp:140—145°C;NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2'26(d，J=9.4Hz，lH)，4.96(d，J=4.96Hz,1H,5.12(m,1H)，4.15(bm,1H)，7.41(m，5H)。實(shí)施例5:2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯通過在氮?dú)庵械臋C(jī)械攪拌和回流冷凝器將乙醇酸(91.2g，2.4mol)溶于吡咬(194g，2.45mol)和乙腈(600mL)。通過加液漏斗在30分鐘內(nèi)加入三曱基曱硅烷基氯(TMSC1，260g，2.4mol)。將該混合物攪拌30分鐘并且加入己烷(250mL)和分離所述相。向下層中加入第二批己烷(IOOmL)并且劇烈攪拌5分鐘。然后分離各相并合并己烷層和在30°C和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮至得到240g(產(chǎn)率91%)已知的乙酸酯。實(shí)施例6:三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷在0°C下和15分鐘內(nèi)向0.5MLHMDS的THF溶液(200mL，0.1mol)中滴加2-(三甲基曱硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(23.9mL，0.1mol)并且將該混合物在這一溫度下再攪拌15分鐘以便生成烯醇鋰。在15分鐘內(nèi)加入三曱基曱硅烷基氯(12.5mL，0.1mol)以便捕集作為三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯產(chǎn)物的烯醇化物。將該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且通過在40°C下真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF溶劑以便沉淀出所述氯化鋰。將該混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且攪拌5分鐘；^使鹽沉降。將上清液通過硅藻土墊過濾兩次而得到澄清溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮該溶液至得到淡黃色油狀產(chǎn)物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮該溶液至得到與所述商品相同的淡黃色油狀產(chǎn)物。在1mmHg下Bp=90°C實(shí)施例7:N-三甲基甲硅烷基-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由2-三甲基曱硅烷氧基乙酸三曱基甲硅烷基酯合成在先未報導(dǎo)的N-三甲基甲硅烷基P-內(nèi)酰胺的單罐操作步驟為無需低溫致冷的有效經(jīng)濟(jì)方法。向在使用循環(huán)冷卻器于0°C在氮?dú)猸h(huán)境中六甲基二硅氮烷(390g，2.42mol)在干1,2-二曱氧基乙烷(505mL)中的機(jī)械攪拌溶液，加入正-丁基鋰的2.5M溶液(840mL，2.1mol)，其加入速率能夠?qū)⒎艧岱磻?yīng)溫度控制到〈30。C(在45分鐘內(nèi))，以便在原位生成所需的LHMDS堿。一旦LHMDS溶液溫度達(dá)到<10。C，則在15分鐘內(nèi)加入TMSC1(119.5g，1.1mol)和2-(三曱基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(240g，1.1mol)的純凈混合物而在原位得到三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯。然后以將放熱反應(yīng)溫度控制到<25°C的速率加入純凈的苯曱醛(106.12g，1.0mol)而在原位得到N-三曱基甲硅烷基苯曱亞胺。使該混合物在環(huán)境溫度下(22。C)反應(yīng)至iHNMR監(jiān)測顯示于12小時反應(yīng)時間出現(xiàn)的在5.4ppm(CDCl;j)處的烯酮縮醛共振消失。用三甲基氯硅烷(TMSC1，108.64g，1.0mol),三乙基胺(25.3g，0.25mol)，隨后用乙酸(6.0g,0.1mol)使反應(yīng)混合物猝滅，同時保持放熱反應(yīng)溫度<22°C。用己烷(500mL)稀釋該混合物并且通過硅藻土墊(200g)過濾出所得氯化鋰，隨后用己烷(250mL)洗滌濾餅。在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)下濃縮濾液至得到殘余物。將該殘余物溶于己烷(500mL)并且使其在-25。C下放置以便誘導(dǎo)形成晶體。通過真空過濾收集白色晶體，用冷-20。C己烷(200mL)洗滌并且干燥至152g恒重。濃縮濾液至得到殘余物，溶于己烷(200mL)并且如上所述重結(jié)晶而得到第二批32g。合并各批產(chǎn)物(184g，產(chǎn)率60%)，在HNMR分析后為純的順式-N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基畫吖丁咬-2-酮。Mp:53-55。C。ifi[NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):O.ll(s，9H)，0.14(s,9H),4.63(d，J=5.01Hz,lH),5.06(d,J=5.01Hz，lH),7.31(m,5H)。實(shí)施例8:順式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁咬-2-酮向在環(huán)境溫度下N-三甲基曱硅烷基-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁咬-2-酮(140g，0.46mol)在己烷(600mL)中的溶液中加入三乙基胺(IOIg,lmol)，曱醇(22g，0.7mol)并且將該混合物攪拌15分鐘，導(dǎo)致N-去曱硅烷基化產(chǎn)物的晶體形成。將該混合物冷卻至0°C15分鐘并且通過真空過濾收集白色晶體，用冷己烷洗滌并且干燥至94g恒重(產(chǎn)率87。/。)。Mp:118-120。C，&匪R(楊MHz,CDC13)5(ppm):-0.08(s，9H)，4.79(d，J=4.4Hz，1H)，5.09(dd,J=4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3-7.4(m,5H)。實(shí)施例9:順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮向N-三曱基曱硅烷基-3-三甲基曱珪烷氧基-4-苯基-《T定-2-銜(150g，0.49mol)在曱醇(500mL)中的不均勻溶液中加入催化量的三甲基氯硅烷(1.08g，1mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物以便得到澄清溶液。對該反應(yīng)體系進(jìn)行薄層色譜(TLC)監(jiān)測，用乙酸乙酯乙酸酯和己烷(3:1)洗脫，顯示15分鐘后實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。用三乙基胺(10.1g，0.1mol)使該反應(yīng)混合物猝滅并在40°C和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下除去甲醇至形成晶體。加入乙酸乙酯(300mL)并且持續(xù)蒸發(fā)以便除去剩余的甲醇而得到濃稠漿料，此后冷卻至0-5°C20分鐘。通過真空過濾收集白色晶體，隨后用冷的0°C乙酸乙酯(75mL)洗滌并且干燥至75g(產(chǎn)率94%)上述所需產(chǎn)物恒重。實(shí)施例10:l-(三乙基甲硅烷氧基)-l，2-雙(三甲基甲硅烷氧基)乙烷在15分鐘內(nèi)向在-78。C下二異丙基胺(15.5mL,0.11mol)在THF(IOOmL)中的溶液中加入1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(70mL，0.11mol)。在該溫度下再攪拌15分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入三乙基甲硅烷基氯(16.7mL,O.lmol)，g在30分鐘內(nèi)加入2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲珪烷基酯(24.4mL，0.1mol)。將該反應(yīng)體系在-78。C下攪拌30分鐘并且通過除去低溫浴溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。通過在40°C下真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF溶劑以便沉淀出所述氯化鋰。將該混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且攪拌5分鐘且使該鹽沉降。將上清液通過硅藻土墊過濾兩次而得到澄清溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮該溶液而得到淡黃色油狀產(chǎn)物，為幾何異構(gòu)體混合物(4:1)。實(shí)施例11:2-(三乙基曱硅烷氧基)乙酸三乙基曱硅烷基酯將乙醇酸(76.05g，1mol)溶于干吡啶(164mL，2mol)并且將該混合物在攪拌的同時用水-水浴冷卻。滴加純凈的三乙基甲珪烷基氯(115g，lmol)以^f更控制放熱至低于40°C。氯化吡咬鎗作為自由流動的固體沉淀。加入庚烷(500mL)以便輔助攪拌。加入第二批等量的純凈三乙基甲硅烷基氯并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌(22-40。C)30分鐘，直到反應(yīng)完成。進(jìn)一步用庚烷(lL)稀釋該混合物并且使該鹽沉淀出來。通過中孔聯(lián)機(jī)過濾器將所述庚烷層虹吸入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器并且濃縮至得到2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯的澄清油狀物(215g，0.98mol)。進(jìn)一步通過真空蒸餾純化該油。Bp:128-130。C，1.5mmHg。1HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):0.64(q,J=8，04Hz，6H)0.78(q，J=8.04，6H)，0.97(t，J=8.04,2x9H)，4.2(s，2H)。實(shí)施例12:三(三乙基甲硅烷氧基)乙烷在15分鐘內(nèi)將所述酯加入到0.5MTHF(200mL，0.1mol)溶液中并且將該混合物在這一溫度下再攪拌15分鐘而生成烯醇鋰。在15分鐘內(nèi)加入三乙基曱硅烷基氯(16.7mL0.1mol)以便捕集作為三(三乙基曱硅烷氧基)乙烯產(chǎn)物的烯醇化物。將該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且通過在40°C下真空i走轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF溶劑以沉淀出氯化鋰。將該混合物溶于300mL己垸和5mL三乙基胺并且攪拌5分鐘，同時使所述鹽沉降。將上清液通過硅藻土墊過濾兩次而得到澄清溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮該溶液而得到淡黃色油狀產(chǎn)物。實(shí)施例13:1，2-雙(三乙基曱硅烷氧基)-1-(三曱基甲珪烷氧基)乙烯OSiMe3O丄義—f^。SiEt3廣OSiEt3SsiEt3OSiEt3在15分鐘內(nèi)向在-78。C下二異丙基胺(15.5mL，0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(70mL，0.11mol)。在該溫度下再攪拌15分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入三乙基甲硅烷基氯(16.7mL，O.lmol),隨后在30分鐘內(nèi)添加2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯(37.6g，0.1mol)。將該反應(yīng)體系在-78。C下攪拌30分鐘并且通過除去低溫浴溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度且通過在40°C下真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF溶劑以便沉淀氯化鋰。將該混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且攪拌5分鐘且使所述鹽沉降。將上清液通過硅藻土墊過濾兩次而得到澄清溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下濃縮該溶液而得到淡黃色油狀產(chǎn)物，為1:1的幾何異構(gòu)體混合物。實(shí)施例14:順式-3-三乙基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮oof^osiEt3HyzfOSiEt3Ph、、'、OSiEt;3向在使用循環(huán)冷卻器于0°C在氮?dú)猸h(huán)境中的六甲基二硅氮烷(39g，0.242mol)在干1，2-二曱氧基乙烷(50mL)中的機(jī)械攪拌溶液，加入正-丁基鋰的2.5M溶液(84.0mL，0.21mol)，其加入速率使得能夠?qū)⒎艧岱磻?yīng)溫度控制到〈30。C(在15分鐘內(nèi))，以便在原位生成所需的LHMDS堿。一旦LHMDS溶液溫度達(dá)到<10。C，則加入TMSC1的純凈溶液(12g，O.llmol)并在15分鐘內(nèi)加入2-(三乙基曱硅烷氧基)乙酸三乙基曱硅烷基酯(33.5g，0.11mol)而在原位得到1，2-雙(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三曱基曱硅烷氧基)乙烯，為幾何異構(gòu)體混合物(6:1)。然后以將放熱反應(yīng)溫度控制到〈25。C的速率加入純凈的苯甲醛(10.6g，0.10mol)而在原位得到N-三甲基曱硅烷基苯甲亞胺。在真空中除去己烷溶劑并且使該混合物在環(huán)境溫度下(22。C)反應(yīng)直至力NMR監(jiān)測顯示在14小時反應(yīng)時間時后在5.43ppm(CDCl3)處的烯酮縮醛共振消失。用三曱基氯硅烷(TMSC1，10.8g，1.0mol)，三乙基胺(2.53g，0.025mol)和乙酸(0.60g，0.01mol)使反應(yīng)混合物猝滅，同時保持放熱反應(yīng)溫度《2。C。用己烷(50mL)稀釋該混合物并且通過硅藻土墊(20g)過濾出所得氯化鋰鹽，隨后用己烷(25mL)洗滌該濾餅。在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)下濃縮濾液至得到殘余物。將該殘余物在環(huán)境溫度下溶于己烷(50mL)，三乙基胺(5mL)和甲醇并且攪拌15分鐘。對該混合物進(jìn)行TLC分析、用乙酸乙酯己烷(2:1)洗脫，顯示在10分鐘反應(yīng)時間后完全轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物(R產(chǎn)0.45)。然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋該混合物，通過珪膠墊(25g)過濾并且濃縮直至晶體形成。通過真空過濾收集晶體，用己烷洗滌并且干燥至7.68g恒重，為白色自由流動的粉末。在環(huán)境溫度下放置2小時時，該濾液產(chǎn)生在收獲后的2.8g第二批產(chǎn)物。合并產(chǎn)率為38%。Mp:98-100°C。NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):0.44(m,6H)，0.78(t，J=8.0Hz，9H)，4.80(d，J=4.80，1H)，5.08(dd，4.80，2.80，2H)，6.18(bs，1H)，7.28畫7.38(m,5H)。實(shí)施例15:順式-^叔丁氧羰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁咬-2-酮將外消旋順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(100g，0.61mol)在環(huán)境溫度下以約25mL/g溶于THF(2.7L)，然后冷卻至-10--15°C。加入TsOH—7jC合物催化劑(3.5g，0.018mol，3mol。/。)且然后滴加2-曱氧基-2-丙烯(65mL，1.1-1.2eq)以便控制放熱反應(yīng)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)并且根據(jù)需要加入2-甲氧基-2-丙烯(2.9mL),直到達(dá)到原料消失。加入三乙基胺(85mL，0.612mol)以猝滅TsOH催化劑。加入二叔丁基二碳酸酯(160.5g，0.735mol，1.2eq)與DMAP(2.25g，0.018mol，3mol。/o)并且^^應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行完全。用接近等于所用THF體積的庚烷(1.97L)稀釋該混合物并且通過硅膠床(IOOg)過濾以便除去所述極性催化劑。用1L1:1乙酸乙酯:庚烷混合物洗滌該濾餅以確保完全回收產(chǎn)物。濃縮濾液至晶體形成。收集晶體并且用包含2%三乙基胺的冰冷庚烷洗滌。在真空(O.lmmHg)和環(huán)境(22。C)溫度下干燥粉末至161.0g恒重(0.48mol，78%)。Mp:卯-92°C，illNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):0.92(s，3H)，1.21(s，3H),1.37(s，9H),1.58(s,3H)，3.12(s,3H)，5.03(d，J=5.69Hz，1H)，5.17(d，J=5.69Hz，1H)，7.33(m，5H)。實(shí)施例16:外消旋順式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮NHi)nBuU1.0eqHNi一ii)苯甲搭1.0eqph、、"，QSiM\iii)三(三甲基甲硅氧基)乙烯在45分鐘內(nèi)向在0。C下六甲基二硅氮烷(HMDS，460mL，2.2mol)在無7jc二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中加入2.5M正-丁基鋰的溶液nBuLi，800mL，2.0mol)以便維持反應(yīng)溫度低于40。C。在添加后，在1小時內(nèi)向該反應(yīng)混合物中加入苯甲醒以維持反應(yīng)溫度低于40°C。在添加完成后，將該混合物冷卻至0°C并且加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(643g，2.2mol)且攪拌該混合物至反應(yīng)完成(12小時)；通過所述乙烯原料的消失確定反應(yīng)完成。用三甲基曱硅烷基氯(TMSC1，217.28g,1.0eq)，三乙基胺(50mL)和乙酸(20mL)使反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯(l.OL)稀釋。通過燒結(jié)漏斗過濾出鋰鹽。濃縮濾液至干。將固體溶于庚烷(l.OL)并在20-40°C下用甲醇(96g，1.5eq)處理而得到產(chǎn)物的晶體。通過真空過濾經(jīng)布氏漏斗收集固體產(chǎn)物并且用在庚烷中的冷15%乙酸乙酯洗滌。將固體溶于乙酸乙酯(1.5L)并且用鹽水洗滌，用硫酸鈉(200g)干燥并且濃縮至得到白色粉末。Mp:118-120。C，NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):-0.08(s，9H),4.79(d，J=4.4Hz，1H)，5.09(dd，J=4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3-7.4(m，5H)。實(shí)施例17:外消旋順式-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮將外消旋順式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(11.5g，48.9mmol)在環(huán)境溫度下和氮?dú)猸h(huán)境中溶于四氫呋喃(THF,250mL)并且加入二詐又丁基二碳酸酯與N，N-4-二曱基氨基吡啶(DMAP，0.185g,1.5mmol)并且將該混合物磁性攪拌至氣體停止放出為止。將該混合物通過硅膠床(IOg)過濾并且用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至得到白色固體產(chǎn)物。用冷庚烷(50mL)洗滌產(chǎn)物并且通過真空過濾收集且在環(huán)境溫度和真空(0.2mmHg)中干燥至12.3g恒重(產(chǎn)率75%)。Mp:75—77。C，]HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):曙0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J=5.6Hz，1H)，5.06(d，J=5.6Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)。實(shí)施例18:外消旋(土)-順式-N-叔丁氧羰基-3-二苯基甲基甲硅烷氧基-4-苯基_吖丁-定_2-酮向在氮?dú)猸h(huán)境中外消旋(±)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(4.5g，27.8mmol)在THF(70mL)中的溶液，加入三乙基胺(8.4g，83.4mmol)，DMAP(IOOmg，0.83mmol)并且冷卻至0°C。滴加二苯基甲基甲硅烷基氯(7.1g，30.6mmol)并且將該混合物在0°C下攪拌30分鐘，直到通過用3:1乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脫的TLC顯示原料完全消失。加入二叔丁基二碳酸酯(Boc20，6.68g，30.6mmol)并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，以便完全轉(zhuǎn)化成通過TLC(3:1乙酸乙S旨:庚烷)顯示的所需產(chǎn)物。用庚烷(150mL)稀釋該混合物并且通過硅膠(20g)過濾且濃縮濾液至得到固體。使固體從庚烷(150mL)中重結(jié)晶而得到白色粉末(9.5g，74%)。Mp98。C，&NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):0.46(s，3H)，1.39(s,9H)，4.94(d，J=5.5Hz，1H)，5.04(d，J=5.5Hz，1H)，7.2-7.4(m15H)。實(shí)施例19:(±)-順式-3-幾基-4-(2-呋喃基)-吖丁咬-2-酮的拆分在-78。C和0.5當(dāng)量的對曱^t酰氯(335.53g，1.76mol)和0.5當(dāng)量的1-甲基-咪唑(303.45g，3.7mol)存在下用N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(378.83g，1.76mol)將(士)-順式-3-羥基-4-(2-呋喃基)-吖丁啶-2-酮(500g，3.265mol)處理12小時。將該混合物通過5kg硅膠過濾。通過與水一起研磨除去不需要的叔丁氧基-L-脯氨酸酯的(-)-P-內(nèi)酰胺對映體。通過與2-甲基-l-丙醇共沸除去水而回收所需的對映體并且使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到所需的(+)_順式-3-羥基-4-(2-呋喃基)-吖丁咬-2-酮。在從乙酸乙酯中重結(jié)晶后的光學(xué)純度大于98%。mp:133-135。C;[a20D=十109.5(MeOH，c=1.0)，!HNMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.69(bs，1H)，4.91(d，J=4.96Hz，1H)，5.12(bs，1H)，6.10(bs，1H)，6.34(dd，J=3.32，3.32Hz，1H)，6.47(d，J=3.32Hz，1H)，7.49(m，1H)。實(shí)施例20:(±)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁梵-2-酮的拆分在-78。C和0.5當(dāng)量的對甲笨璜酰氯(35g，0.184mol)和0.5當(dāng)量的1-甲基咪唑(45mL，0.56mol)存在下用N-cBz-L-脯氨酸(45g，0.184mol)將(±)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁咬-2-酮(60g,0.368mol)處理12小時。在濃縮該反應(yīng)混合物并且通過硅膠過濾以除去l-甲基咪唑鐵甲笨璜酸鹽后，使所需的非對映異構(gòu)體從乙酸乙酯中結(jié)晶而得到14.5g(48%)白色固體。該方案導(dǎo)致對對映體混合物的動態(tài)拆分而得到所需的(+)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁咬-2-酮。在從乙酸乙酯中重結(jié)晶后的光學(xué)純度大于98。/。。mp:175-180。C;[a]57820=十202(MeOH,c=1.0)，&匪R(400MHz,CDCl3)(ppm):2'26(d，J=9.4Hz,1H)，4.96(d,J=4.96Hz，1H)，5.12(m，lH)，4.15(bm，1H)7.41(m，5H)。實(shí)施例21:(±)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁咬-2-酮的動態(tài)拆分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向在氮?dú)猸h(huán)境中的干燥250-mL圓底燒瓶中加入乙腈(50mL)和1-甲基-咪唑(28g，0.2mol)并且將該混合物冷卻至0-5°C。向該混合物中緩慢加入甲磺酰氯(MsCl，17.44g，0.1mol)以便控制放熱反應(yīng)。在將反應(yīng)溫度冷卻至0-5。C后，加入N-cBz-L-脯氨酸(25g，0.1mol)并且將該混合物在這一溫度下攪拌30分鐘。在氮?dú)猸h(huán)境中于單獨(dú)的3-L燒瓶中，將外消旋(土)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁咬-2-酮(16.3g，0.1mol)溶于丙酮(lL)并且冷卻至-65--78°C且進(jìn)行機(jī)械攪拌。一旦溫度達(dá)到低于-65。C，將包含所述脯氨酸試劑的燒瓶內(nèi)容物加入到所述外消旋原料的丙酮溶液中。將該混合物保持在這一溫度下最少6小時并且觀察到白色沉淀。使沉淀沉降并且將上清液作為冷溶液(約-45。C)通過經(jīng)浸沒式過濾器真空抽吸轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。除去丙酮并且用乙酸乙酯(500mL)和三乙基胺(50g，5eq)堿交換。過濾出所得鹽并且濃縮濾液至約100mL并JW吏晶體形成。通過真空過濾經(jīng)布氏漏斗收集晶體，用冷乙酸乙酯洗滌并在真空(O.lmmHg)中和環(huán)境溫度下干燥至7.5g恒重(產(chǎn)率46%)。根據(jù)方案9通過iHNMR，根據(jù)所述P-內(nèi)酰胺與所述Boc-L-脯氨酸的非對映異構(gòu)體酯(SSS:RRS)的比例確定動態(tài)拆分的效率。在表3中，TsCl為曱苯磺酰氯，Boc20為二叔丁基二碳酸酯，MsCl為甲磺酰氯和MstCl為2，4,6-三甲苯基氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實(shí)施例22:(±)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁咬-2-酮的傳統(tǒng)拆分/0/0HN^HN~^I_I.-,1|.問"+Jljs)々〇Ph、、、，t)HPh、初't)、問Ph^^O、問^~~NBoc^~~NBoc作為上述動態(tài)拆分的備選，通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶分離脯氨酸酯類的非對映異構(gòu)體混合物。隨后水解所述脯氨酸酯類可以得到所述P-內(nèi)酰胺的兩種對映體并且回收所述手性氨基酸。因此，向在0°C下N-甲基-咪唑(12g，150mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(MsCl，5.7g，50mmol)并且攪拌15分鐘，直到放熱反應(yīng)溫度在0。C穩(wěn)定。向該溶液中逐份加入N-Boc-L-脯氨酸(llg，50mmol)并在0°C下攪拌30分鐘。逐份加入外消旋(±)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(8.2g，50mmol)并且將該混合物在這一溫度下攪拌至TLC監(jiān)測(3:l/乙酸乙酯己烷)顯示在1小時后完全轉(zhuǎn)化成酯產(chǎn)物。在40°C和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下除去乙腈溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用水(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌并且用減^酸鈉干燥。通過真空過濾除去干燥劑并且濃縮濾液至得到18g固體。將一部分(7g)所述混合物溶于40°C乙酸乙酯(60mL)并在40°C下形成晶體(1.5g);收集晶體并且顯示為所需的(2S)-叔丁基(3R，4S)-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-l，2-二曱酸酯的3R，4S-非對映異構(gòu)體。&NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):該非對映異構(gòu)體作為1.7:l(5(ppm)5.84:5.87)非對映異構(gòu)體對存在，在NMR時標(biāo)上表征為原料C3-曱醇質(zhì)子的特征化學(xué)位移改變，從5.12ppm低磁場的多重峰至作為酯化產(chǎn)物中的雙峰的雙峰對(=4.68，2.57Hz)的5.8ppm。將濾液在環(huán)境溫度下放置5小時而得到第二種形式的晶體(2.4g)，顯示為(2S)-叔丁基(3S，4R)-2-氧代-4-苯基吖丁啶-3-基吡咯烷-l，2-二甲酸酯的3S,4R-非對映異構(gòu)體。&NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):該非對映異構(gòu)體作為l:1.9(5(ppm)5.卯:5.94)非對映異構(gòu)體對存在，在NMR時標(biāo)上表征為原料C3-甲醇質(zhì)子的特征化學(xué)位移改變，從5.12ppm低磁場的多重峰至作為酯化產(chǎn)物中的雙峰的雙峰對(J-4.68，2.57Hz)的5.9ppm。傳統(tǒng)熱力學(xué)控制的拆分與所述動態(tài)拆分的差異在于使用化學(xué)計(jì)算量的試劑以及小心的低溫控制不是關(guān)鍵所在。然而，傳統(tǒng)拆分需要一個額外的步驟，即將所述非對映異構(gòu)體酯脫酯化(de-esterification)以^更回收所需的C3-羥基取代的P-內(nèi)酰胺。實(shí)施例23:旋光(+)-順式-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮在0°C下將旋光(+)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(3.4g，20.8mmol)與三乙基胺(5.8g，57.4mmol)和DMAP(76mg，0.62mmol)—起溶于THF(30mL)。滴加三甲基甲硅烷基氯(2.4g，22mmol)并且將該混合物攪拌30分鐘。TLC(3:1乙酸乙酯:庚烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成較低極性的產(chǎn)物。用乙酸乙酯(30mL)稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml),鹽水(15ml)洗涂并且用硫酸鈉(5g)干燥。過濾硫酸鈉并且濃縮濾液和與庚烷(50mL)進(jìn)行溶劑交換而得到白色粉末。通過真空過濾經(jīng)布氏漏斗收集粉末并在真空(<1mmHg)和環(huán)境溫度下干燥至3.45g恒重(產(chǎn)率72%)。mp:120-122。C，[a]22578=十81.9(MeOH,1.0)，ifi[NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):-0.08(s，9H),4.79(d，J=4.4Hz，1H)，5.09(dd，J=4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3-7.4(m，5H)。實(shí)施例24:旋光(+)-順式-N-叔丁氧羰基-3-三甲基曱硅烷氧基-4-苯基-吖丁咬-2畫酮向旋光(+)-順式-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基-，7"^-2-銜(0.95g，4mmol)在THF(IOmL)中的溶液中加入三乙基胺(l.lg，5mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和二叔丁基二碳酸酯(Boc20，5.04g，5mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌至氣體停止放出并且通過TLC(2:1乙酸乙酯:庚烷)觀察到完全轉(zhuǎn)化成較低極性的產(chǎn)物。用庚烷(20mL)稀釋該反應(yīng)混合物并且通過硅膠墊(IOg)過濾且在30°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)濃縮至晶體形成。通過真空過濾經(jīng)布氏漏斗收集晶體，用冷庚烷洗滌并在真空(<1mmHg)和環(huán)境溫度下干燥至0.87g恒重(650/0)。mp:85-88。C，[oc]22578=十106.9(MeOH，1.0),&NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):-0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J=5.6Hz，1H)，5.06(d,J=5.6Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)。實(shí)施例25:來自(+)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁咬-2-酮的(+)-順式-N-苯曱?；?3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁咬-2-酮在氮?dú)猸h(huán)境中將(+)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(13.67g，83.8mmol)以20mL/g的濃度溶于無水THF(275mL)，冷卻至-15--10。C并且加入TsOH—水合物(0.340g，1.8mmol)。在該溫度下向該反應(yīng)體系中滴加2-甲氧基-2-丙烯(6.49g，90mmol)。用在乙酸乙酯中的5。/。TEA使反應(yīng)混合物樣品猝滅并且通過TLC(3:1乙酸乙酯:庚烷)監(jiān)測轉(zhuǎn)化成中間體。一旦反應(yīng)完成，加入三乙基胺(25.5g，251mmol)和DMAP(0.220g，1.8mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入苯甲酰氯(12.95g，92.18mmol),此后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且攪拌至向(+)-順式-N-苯曱?；?3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁咬-2-酮的轉(zhuǎn)化完成(3-5小時)。用與THF等體積的庚烷稀釋該混合物。過濾出固體鹽并且用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該混合物。通過珪膠過濾有機(jī)相并且濃縮濾液至形成晶體。通過真空過濾收集固體并且用庚烷三乙基胺(95:5)洗滌作為白色固體(21.0g，61.9mmol，產(chǎn)率74%)。Mp:98-100。C。&NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):0.99(s,3H),1.54(s，3H)，3.15(s，3H)，5.27(d，J=6.3Hz，1H)，5.41(d，J=6.3Hz，1H)，7.30-7.43(m，5H)，7.47(t,J=7.54Hz，2H)，7.59(m，J=7.54Hz，1H))，8.02(m，J=7.54Hz2H)。實(shí)施例26:7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB一般而言，將10誦DAB(108.96g，0.20mol)以約20—25mL/g(2.2L)與2.5eqDMAP(61.08g，0.5mol)—起溶于THF。在環(huán)境溫度下向該溶液中加入1，3-二氯-1,1，3，3-四甲基二硅氧烷(42.67g，0.21mol),直到通過TLC(3:1乙酸乙酯/庚烷)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化完全。然后用庚烷(2L)稀釋該反應(yīng)混合物以便沉淀出DMAP-HC1鹽并且通過硅膠(104.5g)過濾。用1:1的乙酸乙酯和庚烷混合物(800mL)洗滌濾餅以確保產(chǎn)物完全回收。用三乙基胺(14mL)穩(wěn)定濾液并且濃縮至形成晶體。將該混合物冷卻至0°C30分鐘并且通過布氏漏斗收集白色固體且用水冷的20。/。在庚烷中的乙酸乙酯(500mL)洗滌。在真空(O.lmmHg)中和50°C下干燥濾餅至恒重109g。通過珪膠過濾濾液并且濃縮至得到13.2g第二批晶體。總產(chǎn)率為122.2g(0.18mol，卯。/。)，99.2%HPLC純度。mp:220-223°C。&NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):0.07(s,3H)，0.119(s，3H)，0.14(s，3H)，0.41(s,3H)，1.09(s，6H)，1.51(s，1H),1.89(ddd，J=13.9，12.4,2.2Hz，1H)，1.99(d，J=4.6Hz)1.56(s，3H)，2.04(bs，3H)，2.27(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33(m，1H)，3.92(d，7.5Hz，1H)，4.19(d，J=8.5Hz，lH)，4.3(d，J=8.5Hz，lH)，4.51(dd，J=10.6，6.7Hz，lH),4.87(bm，lH),4.95(dd，J=9.4，1.7Hz,1H)，5.60(d，J=7.5，1H)，5.61(s，1H),7.48(dd，J=7.8，7.7Hz，2H)，7.6(dd，J=7.8，7.7Hz，1H)8.1(dJ=7.8，2H)。實(shí)施例27:7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l，3-乙二基)-10-DAB將10-DAB(0.544g，1mmol)以約20—25mL/g(10mL)與2.5叫DMAP(0.3g，2.5mmol)—起溶于THF。在環(huán)境溫度下向該溶液中加入1，2-雙(氯二曱基甲硅烷基)乙烷(0.215g，1mol)，直到通過TLC(3:1乙酸乙酯/庚烷)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化完全。然后用庚烷(20mL)稀釋該反應(yīng)混合物以便沉淀出DMAP-HC1鹽并且通過珪膠(IOg)過濾。用1:1乙酸乙酯和庚烷的混合物(20mL)洗滌濾餅以確保產(chǎn)物完全回收。用三乙基胺(0.5mL)穩(wěn)定濾液并且濃縮至形成晶體。將該混合物冷卻至0°C30分鐘并且通過布氏漏斗收集白色固體且用冰冷的20。/。在庚烷中的乙酸乙酯(10mL)洗涂。在真空(O.lmmHg)中和50°C下干燥濾餅至恒重0，58g(產(chǎn)率85%)。Mp:191-193°C，NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):0.05(s，3H)，0.9(s，3H)，0.17(s，3H)，0.33(s，3H),0.43(m，1H)，0.57(dd，J=11.8，5.6Hz，2H)，0.78(m,1H),1.05(s,3H)，1.10(s,3H)，1.54(s，1H)，1.69(s，3H)，1.87(m，J=14.1，12.6,4.2，1.9Hz，1H)，2.06(d，J=1.2Hx，3H),2.11(d，J=5.0Hz，1H)，2.26(m1H)，2.27,(s，3H)，2.32(m，1H)，3.92(d，J=6.8Hz，1H)，4.15(d,J=8.5)，4.28(d，J=8.5Hz)，4.31(dd，J=10.1，6.5Hz，lH)，4.84(m,15.2,5.4，7.7Hz)，4.92(dd，J=9.7,2.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.57(d，J=7.3，1H)，7.48(dd，J=7.8，7.7Hz，2H)，7.6(dd，J=7.8，7.7Hz，1H)8.1(dJ=7.8，2H)。實(shí)施例28:7，10-O-(l，l，3，3，5，5-六甲基-l,3，5-三曱硅烷二基)-10-DAB將10-DAB(0.544g，1mmol)以約20-25mL/g(10mL)與2.5eqDMAP(0.3g，2.5mmol)—起溶于THF。在環(huán)境溫度下向該溶液中加入1,5-二氯六曱基三硅氧烷(0.277g,1mol)，直到通過TLC(3:1乙酸乙酯/庚烷)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化完全。然后用庚烷(20mL)稀釋該反應(yīng)混合物以便沉淀出DMAP-HCl鹽并且通過硅膠(lOg)過濾。用1:1乙酸乙酯和庚烷的混合物(20mL)洗滌濾餅以確保產(chǎn)物完全回收。用三乙基胺(0.5mL)穩(wěn)定濾液并且濃縮至形成晶體。將該混合物冷卻至0°C30分鐘并且通過布氏漏斗收集白色固體且用冰冷的20%在庚烷中的乙酸乙酯(10mL)洗滌。在真空(O.lmmHg)中和50°C下干燥濾餅至恒重0.65g(產(chǎn)率87%)。Mp:240-242。C，，HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):0.06(s，6H)，0.09(1，3H)，0.15(s，3H)，0.16(s，3H)，0.29(s，3H)，1.05(s，3H)，1.19(s，3H)，1.56(s，1H)，1.70(s，3H)，1.89(m,1H),1.96(d，J=5.3Hz，1H),2.10(d，J=1.0Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.29(s，3H),2.42(m，1H)，3.96(d,J=7.1Hz，lH),4.17(d，J=8.1Hz，1H)，4.29(d，J=8.1Hz，1H)，4.49(dd，JN10.0,6.9Hz，1H)，4.85(m，lH)，4.94(dd，J=9.6，1.9Hz，1H),5.63(s，1H)，5.64(d，6.75Hz，1H)，7.47(dd，J=7.8，7.7Hz，2H)，7.59(dd，J=7.8，7.7Hz，1H)8.11(dJ=7.8，2H)。實(shí)施例29:多西他賽以IO-DAB為原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即式(4)的橋連的基于珪的保護(hù)基團(tuán)，其中GnG2,G3和G4為甲基，Li和L2為氯，Z為-O-);環(huán)狀中間體(29)，其中G"G2，G3和G4為甲基，Z為-O-)保護(hù)C(7)和C(IO)羥基，在從乙酸乙酯和庚烷中重結(jié)晶后得到95%產(chǎn)率。在使用LHMDS和3當(dāng)量的外消旋(36)動態(tài)拆分下進(jìn)行中間體(29)和P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體(36)的偶聯(lián)，其中P2為MOP;在從二氯甲烷和庚烷中重結(jié)晶后得到90%產(chǎn)率的中間體(410)，其中G"G2,G3和G4為甲基，P2為MOP，Z為-O-)。簡單的稀鹽酸脫保護(hù)在從異丙醇和庚烷中重結(jié)晶后得到多西他賽，產(chǎn)率為75%。實(shí)施例30:2，-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(l，l,3，3-四甲基-l,3-二硅氧烷二基)-多西他賽在氮?dú)猸h(huán)境中將7,10-O-(l，l，3，3-四甲基-1,3-二珪氧烷二基)-10-DAB(0.67g，0.99mmol)和順式-N-叔丁氧羰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁啶-2-酮(1.0g，3eq)溶于無水THF(5mL)，然后冷卻至-45。C。滴加在THF中的1.0MLHMDS(1.2mL，1.1eq)以便控制放熱。使該反應(yīng)在^35。C下進(jìn)行2-5小時。用在乙酸乙酯(25mL)中的乙酸溶液(1.2eq)使反應(yīng)猝滅，用碳酸氫鈉(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鈉(7g)干燥，通過珪膠(7g)過濾并且濃縮。將殘余物溶于包含1%三乙基胺的少量二氯曱烷(lmL)并且加入到庚烷(15mL)中以便研磨出過量的P-內(nèi)酰胺。通過布氏漏斗收集作為單一非對映異構(gòu)體的產(chǎn)物(0.88g，88%)并且用庚烷洗滌。Mp:235-238。C,NMR(MHz,CDC13)5(ppm):0.07(s，3H)，0.08(s，3H),0.12(s，3H)，0.41(s，3H)，1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，1.25(s，3H),1.30(s，3H)，1.32(s，9H)，1.53(s，1H)，1.67(s,3H)，1.90(bs，3H)，1.92(m，1H)，2.07(m，1H)，2.30(m，2H)，2.50(s，3H)，2.66(bs，3H)，3.84(d，J=6.9Hz，lH)，4.22(d，J=8.7Hz，lH)，4.32(d，J=8.7Hz，lH)，4.48(dd，J=9.9，6.4Hz，lH)，4.50(d，J=3.3Hz，1H)，4.95(m,J=8.6，1H)，5.22(bm，1H)，5.49(bm，lH)，5.57(s,1H)，5.65(d，J=6.9Hz，1H)，6.24(bm，1H)，7.24(m，1H)，7.30(d，J=7.2，2H)，7.37(dd，J=7.2，7.2，2H)，7.51(dd，J=8.0，7.5Hz，2H)，7.60(dd，J=8.0，7.2Hz，1H)，8.11(d，J=7.5Hz，2H)。柔性側(cè)鏈質(zhì)子化學(xué)位移表現(xiàn)出依賴于在CDC13溶劑中的水含量的漂移實(shí)施例31:多西他賽加入在乙腈(580mL)中的2'-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他賽(38.38g，38.2mmol)，然后加入0.2MHC1(115mL)并且將該混合物在環(huán)境溫度(22。C-25。C)下攪拌2-3小時，直到通過TLC(3:1乙酸乙酯:庚烷)觀察到向產(chǎn)物(R尸0.15)的轉(zhuǎn)化完成。然后用乙酸乙酯(580mL)稀釋產(chǎn)物混合物并且用水(290mL)，鹽水(150mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(290mL)，鹽水(200mL)洗滌且用辟u酸鈉(60g)干燥。通過珪膠(30g)過濾該混合物并且用乙酸乙酯(350mL)沖洗濾餅。濃縮合并的濾液至約192mL，隨后添加庚烷(550mL)以便誘導(dǎo)結(jié)晶。進(jìn)一步濃縮該混合物以除去約200mL溶劑。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過真空過濾經(jīng)布氏漏斗收集晶體并且干燥晶體至恒重30.57g(產(chǎn)率99.3%),98.3%HPLC純度。mp:186-188。C，EA:%C:理論值63.93，測定值63.38，％H:理論值6.61，測定值6.59。&NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):1.13(s，3H，H畫17)，1.24(s，3H，H-16),1.34(s,9H，H小Boc)，1.64(s，1H，HO畫l)，1.76(s，3H，H陽19)，1.85(s，3H，H-18)，1.79-1.88(m，1H，H-6)，2.27(m，J=8.8Hz，2H，H-14),2.38(s，3H，Ac畫4)，2.60(m，1H，H-6)，3.32(bd，J=4.8Hz，1H,HO-2，)，3.92(d，J=6.9Hz,1H，H-3)，4.18(d，J=8.5Hz，1H，H-20),4.19(bs，1H，HO-10)，4.23(m，1H，H-7)，4.32(d，J=8.5Hz，1H,H-20)，4.62(bm，1H,H-2，)，4.94(m，1H，H-5),5.20(bd，J=1.7Hz，H-IO)，5.26(bm，1H，H-3，),5.40(bd，J=9.6Hz，H-N),5.68(d，J=6.9Hz，1H，H畫2)，6.22(bm，1H，H-13)，7.29-7.4(m,5H，H-Ph)，7.50(dd，J=7.9，7.6Hz,2H，H-mBz),7.62(dd，J=7.25，7.6Hz，lH-pBz),8.10(d，J=7.9Hz，2H，H畫oBz)。與參考文獻(xiàn)一致(a)JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,2004;47:763-777;和(b)Tetrahedron,1989,45:13，pp4177-4190。實(shí)施例32:2，-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l，3-二硅氧烷二基)-多西他賽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在氮?dú)猸h(huán)境中將7，10-O-(l,l，3，3-四曱基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(4.29g,6.4mmol)和N-叔丁氧羰基-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁咬-2-酮(6.4g，19.1mmol)溶于無水THF(43mL)且然后冷卻至-45°C。滴加LHMDS(1.2mL，1.1eq，在THF中1.0M)以便控制放熱。使反應(yīng)在S-45。C下進(jìn)行5小時。用在乙酸乙酯(50mL)中的乙酸溶液(1.2eq)使反應(yīng)猝滅，用碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉(10g)干燥，該硅膠(10g)過濾并且濃縮至得到固體。使固體從甲醇中重結(jié)晶而在真空(<1mmHg)和環(huán)境溫度下干燥后得到3.6g(55。/。)白色粉末，為單一非對映異構(gòu)體。mp:248—250°C,&NMR(400MHz，CDC13)5:畫0.12(s，9H)，0.08(s3H)，0.09(s,3H)，0.12(s，3H),0.42(s,3H),1.12(s，3H)，1.27(s，3H),1.31(s，9H)1.54(s，1H)，1.68(s，3H)，1.88(s，3H),1.86-1.96(m，1H)，2.08畫2.18(m，1H)，2.26-2.43(m，2H)，2.54(s，3H),3.85(d，J=7.2Hz，1H)，4.24(d，J=8.5Hz，1H)，4.32(d,J=8.5Hz，1H)，4.45(bs，lH)，4.50(dd，J=6.8，10.3Hz，lH)，4.96(m，J=8.5Hz，1H)，5.29(m，J=8.5Hz，1H),5.52(bm,J=8.5Hz，1H),5.57(s，1H)，5.66(d，J=7.5Hz，1H)，6.31(bt，J=8.6Hz，1H)，7.3-7.41(m,5H)，7.48(dd,J=6.9，8.4Hz，2H，)7.59(dd，J=6.9，7.5，1H)，8.12(d，J=7.5Hz，2H)。實(shí)施例33:2'-(三甲基曱硅烷氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-多西他賽向在氮?dú)庵泻?45。C下的7,10-O-(l，l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(0.84g，1.24mmol)在THF(IOmL)中的溶液，加入1.0M在己烷中的丁基鋰(0.93mL)。在該溫度下30分鐘后，加入(+)-N-叔丁氧R^-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁咬-2-酮(0.5g，1.5mmol)在THF(2mL)中的溶液并且攪拌該混合物并在4小時內(nèi)溫?zé)嶂?°C。用三乙基胺(leq)和乙酸(leq)使反應(yīng)猝滅，用25mL庚烷稀釋并且通過珪膠(30g)過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液而得到白色晶體(0.69g，55%)。粗產(chǎn)物的^NMR與2，-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(l,l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-多西他賽的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例34:2，-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l,3-二硅氧烷二基)-多西他賽的脫保護(hù)向在環(huán)境溫度下的2，-(三甲基曱硅烷氧基)-7,10-0-(1，1，3,3-四曱基-1，3-二桂氧坑二基)-多西他賽(0.5g，0.495mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液，加入0.2MHC1溶液并且將該混合物在環(huán)境溫度(22。C-25。C)下攪拌2-3小時，直到通過TLC(3:1乙酸乙酯:庚烷)觀察到向產(chǎn)物(R尸0.15)的轉(zhuǎn)化完全。然后用乙酸乙酯(5mL)稀釋該混合物并且用水(2mL)，鹽水(2mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)，鹽水(2mL)洗滌且用硫酸鈉(6g)干燥。通過硅膠(5g)過濾該混合物并且用乙酸乙酯(5mL)沖洗濾餅。濃縮合并的濾液至約1mL并且加入庚烷(5mL)以侵^秀導(dǎo)結(jié)晶。然后濃縮該混合物以^便除去約1-2mL溶劑。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，此后通過真空過濾經(jīng)布氏漏斗收集晶體并且干燥至恒重0.399g晶體產(chǎn)物(產(chǎn)率93%)，它具有與多西他賽一致的HNMRi普圖。為了將多西他賽回收率最大化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用光學(xué)純(+)-N-叔丁氧羰基-3-三曱基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁咬-2-酮時，純化中間體2，-(三曱基甲硅烷氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l，3-二硅氧烷二基)-多西他賽是不必要的。實(shí)施例35:多西他賽向安裝了磁性攪拌的在氮?dú)猸h(huán)境中的烘箱干燥的25mL圓底燒瓶(RBF)中加入二異丙基胺(0.83mL，5.86mmol)和THF(1.5mL)。將該混合物冷卻至-45。C并且滴加正-己基鋰的溶液(2.33mL，2.30M，5.37mmol)以<更控制放熱并且維持反應(yīng)器的溫度在<-40°<:。在添加完成后，使用前使冷卻浴溫升至0-5。C。偶聯(lián)反應(yīng)向安裝了磁性攪拌的在氮?dú)猸h(huán)境中的烘箱干燥的250mLRBF中加入7，10-O-(l，l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(3.29g，4.88mmol)和THF(30mL)。將該混合物冷卻至-45。C。在5分鐘期限內(nèi)通過注射器將已經(jīng)制備的LDA加入到反應(yīng)混合物中并在該溫度下攪拌45分鐘。然后向該混合物中加入(+)-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁咬-2-酮(在THF(8mL)中1.80g(5.37mmol))。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?15。C并在15--10°C下攪拌1小時。1小時后TLC監(jiān)測反應(yīng)(1:3乙酸乙酯:庚烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成2，-(三甲基甲硅烷氧基)-7,10-O-(l，l,3，3-四甲基-l，3-二硅氧烷二基)-多西他賽。處理向在該反應(yīng)溫度下的反應(yīng)燒瓶中加入1mL飽和碳酸氫鈉并且攪拌5分鐘。然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋并且用50mL鹽水洗滌。分離有機(jī)層并且用MgS04干燥且濃縮至得到5.10g粗2，-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-多西他賽，將其直接用于脫保護(hù)。將上述粗混合物溶于乙腈(50mL)并且加入0.2NHC1(25mL)且在室溫下攪拌4小時。TLC監(jiān)測(3:l/EtOAc:庚烷)顯示反應(yīng)完成。用乙酸乙酯(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物并且用蒸餾水(50mL),飽和碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌兩次。用MgS04干燥所得有機(jī)層并且濃縮至得到3.76g(產(chǎn)率95,3。/。)多西他賽，具有96.5%HPLC純度，主要雜質(zhì)為在C(7)-羥基上未脫曱硅烷基化的(1.6%)中間體。實(shí)施例36:紫杉醇以IO-DAB為原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即式(4)的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)，其中G!，G2，G3和G4為甲基，L!和L2為氯，Z為-O-);環(huán)狀中間體(29)，其中Gi，G2,G3和G4為甲基，Z為-O-)保護(hù)C(7)和C(IO)幾基，在從乙酸乙酯和庚烷中重結(jié)晶后得到95%產(chǎn)率。在-45'C--l(TC下和有LHMDS(l.l當(dāng)量)存在下用(+)-N-苯甲?；?4-苯基-3-(2-曱氧基-2-丙氧基)-吖丁淀-2-酮(即P-內(nèi)酰胺(16)，其中P2為MOP)(l.l當(dāng)量)處理中間體(29)3小時以便產(chǎn)生化合物(210)，其中GnG2，G3和G4為甲基，Z為-O-,和P2為MOP)。使化合物piO)從乙酸乙酯中結(jié)晶(產(chǎn)率85%，98%純)。在室溫下用甲醇和催化量的NaHC03處理化合物(210)20小時以便產(chǎn)生化合物(2U)，其中P2為MOP，隨后使其從異丙醇和庚烷的混合物中結(jié)晶(產(chǎn)率75-80%,97%純)。在-45。C下用乙酰氯(1.05當(dāng)量)和LHMDS(l.l當(dāng)量)處理化合物(211)30分鐘而產(chǎn)生為96%純的粗混合物。從異丙醇中結(jié)晶時，產(chǎn)生C(10)-乙?；幕衔铮a(chǎn)率85-卯％和97%純。然后在室溫下用在乙腈中的0.2MHC1處理該化合物2小時以便產(chǎn)生從甲醇中結(jié)晶的紫杉醇。實(shí)施例37:紫杉醇的制備以10-DAB(23)為原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即式(4)的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)，其中GdG2，G3和G4為甲基，"和L2為氯，Z為-O-);環(huán)狀中間體(29)，其中G"G2，G3和G4為甲基，Z為-O-)保護(hù)C(7)和C(10)羥基，在從乙酸乙酯和庚烷中重結(jié)晶后得到95%產(chǎn)率。在室溫下用曱醇和催化量的Na2C03處理中間體(29)20分鐘以便產(chǎn)生化合物(212)，，其中R10A，G"G2，G和G4為甲基，Z為-O-)。使化合物(212)從乙酸乙酯中結(jié)晶(產(chǎn)率75%,97%純)。然后用乙酰氯(1.02當(dāng)量)和LHMDS(l.l當(dāng)量)處理化合物(212)30分鐘。在不分離中間體的情況下，在_45匸--IO'C和有LHMDS(l.l當(dāng)量)存在下用(+)-N-苯曱酰基-4-苯基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-吖丁咬-2-酮(即P-內(nèi)酰胺(16)，其中P2為MOP)(l.l當(dāng)量)處理10-乙?；苌?220)，其中Rk)a,Gl5G2，Gs和G4為甲基，Z為-O-)3小時以便產(chǎn)生化合物(221)，其中G"G2，G;j和G4為甲基，Z為-O-，和P2為MOP)，85%產(chǎn)率和94%純度。然后在室溫下用在乙腈中的0.2MHC1處理化合物(221)2小時以便產(chǎn)生從乙酸乙酯和庚烷中結(jié)晶的紫杉醇。實(shí)施例38:2'-(2-曱氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-紫杉醇OMOPH0三,:％^0OBzOAc在15分鐘內(nèi)向在-45。C下氮?dú)猸h(huán)境中和磁性攪拌下的7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(12.1g，17.93mmol)和(+)-順式-N-苯甲?；?3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁啶-2-酮(6.69g,19.7mmol)的THF(200mL)溶液中，加入LHMDS(19.7mL，19.7mmol)的1.0MTHF溶液。將該反應(yīng)體系的溫度溫?zé)嶂?10。C并在該溫度下攪拌至TLC分析(l:l乙酸乙酉旨己烷)顯示7，10-O-(l，l，3，3-四曱基-l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB完全消失。用乙酸(1.182g，19.7mmol)使該反應(yīng)混合物猝滅，用乙酸乙酯(200mL)稀釋并且溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。用鹽水洗滌該混合物并且用硫酸鈉干燥。通過真空過濾除去干燥劑并且濃縮濾液至得到固體。將該固體溶于熱乙酸乙酯(450mL)并且通過在25-30°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減少至一半體積以便誘導(dǎo)晶體形成，然后在0。C浴中冷卻1小時。通過真空過濾收集白色晶體，用冷的1:1乙酸乙西旨己烷溶液洗滌且干燥至恒重15.2g(產(chǎn)率84%)。NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.129(s，3H),0.42(s，3H)，l.ll(s，3H),1.13(s，3H)，1.23(s,3H)，1.34(s,3H)，1.61(s,1H)，1.68(s，3H)，1.91(d，J=1.10Hz)，l'92(m，1H),2.07(dd，15.1，8.92Hz.1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.53(s，3H)，2.78(s,3H)，3.849d，J=7.0Hz)，4.25(d，J=8.75Hz，1H)，4.23(d，J=8.75Hz)，4.49(dd，J=10.48，6.72Hz，lH)，4.65(d，J=3.23Hz)，lH)，4.95(dd，J=9.56，2.47Hz,1H)，5.56(s，1H),5.62(dd，J=8.01，3.08HzIH)，5.66(d，J=7.23Hz，1H),6.24(t，J=8.60，IH)，7.18(d，J=8.03Hz)，7.24-7.54(m，10H),7.60(m，IH)，7.78(d，J=7.88Hz，2H)，8.12m，2H)。實(shí)施例39:2，-(2-曱氧基-2-丙氧基)-7-0-(l-甲氧基-l,l，3，3-四甲基-l，3-二硅烷氧基)-10-羥基紫杉醇碳酸氫鈉曱醇解向2，-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四曱基-1,3-二硅氧烷二基)-紫杉醇(5.0g,4.93mmol)在無水甲醇(250mL)中的溶液，加入碳酸氬鈉(0.5g，5.95mmol)并且將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中和環(huán)境溫度(22-25。C)下攪拌2天；TLC分析(30:70乙酸乙酯己烷)顯示向極性較大的產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化完成。加入三乙基胺(2g，19.7mmol)和乙酸(0.4g，6.7mmol)并在減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下除去曱醇而得到固體殘余物。將該固體溶于異丙醇(75mL)，隨后添加庚烷(75mL)。然后在減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下將該混合物濃縮至約一半體積以<更在40。C下誘導(dǎo)晶體形成。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度(20-22。C)并且收集晶體(3.6g，產(chǎn)率70%)。三乙基胺-甲醇解向在氮?dú)猸h(huán)境中的2，-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l,3-二硅氧烷二基)-紫杉醇(100mg，O.lmmol)在無水曱醇(5mL)中的溶液，加入三乙基胺(0.014mL)并且將該混合物在環(huán)境溫度(22-25。C)下攪拌12小時，直到TLC分析(30:70乙酸乙酯己烷)顯示向較低Rf的產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化完成。加入庚烷(5mL)并在40°C和減壓蒸發(fā)下將該混合物濃縮至約一半體積以便在誘導(dǎo)晶體形成。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度(22-25。C)并且收集卯mg(產(chǎn)率88%)晶體。&NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):0.083(s，3H)，0.088(s，3H)，O.ll(s，3H)，0.12(s，3H)，l.ll(s,3H),1.12(s,3H)，1.22(s，3H)，1.34(s，3H)，1.70(s，1H)，1.76(s，3H),1.96(d，J=1.10Hz)，1.98(m,1H)，2.07(dd，J=14.68，8.66,1H),2.29(dd，J=15.05，9，41,1H)，2.49(m,1H)，2.52(s,3H)，2.79(m，3H)，3.47(s,3H)，3.91(d，J=7.52,1H)，4.23(d，J=8.97，lH),4.27(d，J=1.95Hz，lH)，4.33(d，J=8.97,1H),4.47(dd，J=10.51，6.6Hz，lH),4.65(d，J=3.13Hz，1H)，4.95(dd，J=9.8，1.75Hz，1H),5.13(d,J=1.95Hz，1H),5.60(dd，J=7.99，3.19Hz，1H)，5.68(d，J=7.19Hz，1H)，6.25(t，J=9.27Hz，1H)，7.18(d，J=8.03Hz)，7.24誦7.54(m，10H),7.60(m，1H)，7.78(d,J=7.88Hz，2H)，8.12m,2H)。實(shí)施例40:7-O-(l-甲氧基-l，l，3,3-四甲基-l，3-二硅烷氧基)-10-DAB三乙基胺-甲醇解:向1g(1.48mmo1)7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB中加入20mL無水甲醇。將該溶液攪拌至均勻(約10分鐘)。向燒瓶中裝入1當(dāng)量的三乙基胺(TEA,1.48mmol，206mL)并且攪拌約23小時。使用TLC(1:1乙酸乙酯己烷)監(jiān)測反應(yīng)完成。當(dāng)完成時，用約15mL庚烷稀釋該溶液并且蒸發(fā)至除去全部甲醇。在蒸發(fā)時形成晶體并且將其攪拌2小時。過濾晶體并且用庚烷洗滌而得到948mg(產(chǎn)率卯.6%)白色固體。!H匪R(400MHz,CDC13)5(ppm):0.085(s，3H)，0.099(s，3H)，0.120(s，3H)，0.0123(s，3H)，1.09(overlap，2-s(6H)，1.75(s，3H)，1.93(m，1H)，1.97(d，J=5.07Hz，1H)，2.09(d，J=1.22Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.55(m，1H)，3.48(s,3H)，3.98(d，J=6.86Hz,lH),4.18(d，J=8.14Hz，1H)，4.25(d,J=2.03Hz，lH)，4.31(d，J=8.14Hz，1H)，4.49(dd,J=10.91，6.71Hz,lH)，4.88(dd，17.60，7.48Hz，1H)，4.95(dd，J=9.49，1.79Hz,1H)，5.18(d，.oJ=2.03,1H)，5.62(d，J=6.94Hz，lH)，7.48(t，J=7.7Hz，2H)，7.60(m，J=7.7Hz，1H),8.11(m，2H)。實(shí)施例41:2，-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-0-(l-甲氧基-l，l，3,3-四甲基-l，3-二硅烷氧基)-紫杉醇向在-45。C下于磁性攪拌和氮?dú)猸h(huán)境中的2，-(2-甲氧基-2-丙氧基)_7_0-(1-曱氧基-1，1，3，3-四曱基-1，3-二甲硅烷氧基)-10-羥基紫杉醇(2.62g，2.5mmol)在無水THF(22mL)中的溶液，加入LHMDS(2.9mL，2.9mmol)的THF1.0M溶液，隨后加入乙酰氯(0.275mL，2.88mmol)。將該混合物在-45。C下攪拌1小時，此時TLC分析(30:70乙酸乙酯己烷)顯示轉(zhuǎn)化成極性較小的產(chǎn)物(R產(chǎn)0.5)。用乙酸(0.173g，2.88mmol)使反應(yīng)猝滅，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。除去干燥劑并且濃縮濾液而得到2.6g固體(95%HPLC純度)。單罐C(10)-羥基乙?；虲(13)側(cè)鏈偶聯(lián)向在-45。C下于磁性攪拌和氮?dú)猸h(huán)境中的7-0-(1-甲氧基-1，1，3,3-四甲基-1,3-二甲硅烷氧基)畫10-DAB(3.24g，4.58mmol)在無水THF(40mL)中的溶液，加入5mLLHMDS在THF(5mmol)中的l.OM溶液，隨后加入乙酰氯(AcCl,0.335mL，4.7mmo1)。通過^NMR分析監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)15分鐘后CDC13中5.18ppm處的C(10)-甲醇共振消失。一旦顯示乙酰化完成，加入第二等量的LHMDS在THF(5mL，5mmol)中的1.0M溶液，1^加入固體(+)-順式-N-苯曱酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁啶-2-酮。使溫度升至10°C并且通過TLC(30:70乙酸乙酯己烷)監(jiān)測轉(zhuǎn)化成極性較小的產(chǎn)物2，-(2-甲氧基-2-丙氧基H-O-(l-甲氧基-l，l，3，3-四曱基-l，3-二甲硅烷氧基)-紫杉醇。3小時后，用乙酸(0.3g，5mmoiy使該反應(yīng)混合物摔滅并且用乙酸乙酯(200mL)稀釋且溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。用鹽水洗滌該混合物并且用硫酸鈉干燥。通過真空過濾除去干燥劑并且濃縮濾液至得到固體殘余物。將殘余物與庚烷(100mL)—起研磨而得到4.2g產(chǎn)物(94。/0HPLC純度)？HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):0.059(s，3H)，0.092(s，6H),0.20(s，3H)，1.13(s3H)，1.20(s，3H)，1.22(s,3H)，1.33(s，3H)，1.71(s，3H)，1.96(m，1H)，1.98(d,J=1.0)，2.10(dd，J=15.74，9.18Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.31(dd，J=15.57,9.36Hz，1H)，2.53(s，3H),2.58(m，1H)，2.78(s，3H)，3.46(s，3H)，3.88(d，J=7,06Hz，lH)，4.21(d，J=8.53，1H)，4,32(d，J=8.53，1H)，4.54(dd，J=10.23，6.62Hz，lH)，4.66(d，J=3.19Hz，lH)，4,96(bd,J=9.80Hz，1H),5.31(bs，1H)，5.62(dd，J=8.28，3.20Hz，1H),5.71(d，J=6.99Hz,1H)，6.20(bt，J=9.03Hz，1H)，6.41(s，1H)，7.17(d,J=8.12Hz，1H)，7.24畫7.54(m，IOH)，7.60(m，1H)，7.78(d，J=7.88Hz，2H),8.12m，2H)。實(shí)施例42:紫杉醇向在環(huán)境溫度(22-25。C)下于磁性攪拌和氮?dú)猸h(huán)境中的2，-(2-曱氧基-2-丙氧基)-7-0畫(1-曱氧基-l，l，3，3畫四甲基-l，3-二硅烷氧基)-紫杉醇(1.6g，97%純度，1.47mmol)在乙腈(12mL)中的溶液，加入0.2MHC1溶液(3mL，0.6mmol)。3小時后，TLC監(jiān)測(3:1乙酸乙酯己烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物紫杉醇。用三乙基胺(0.121g，1.2mmol)使該混合物猝滅并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑并且濃縮濾液和與庚烷(20mL)進(jìn)行溶劑交換而得到白色粉末。通過真空過濾收集粉末，用庚烷洗滌并且干燥至恒重1.2g(1.40mmol，在97。/。純度下的產(chǎn)率為95%)。，HNMR(400MHz，CDC13)5(ppm):1.14(s，3H)，1.24(s，3H)，1.68(s，3H)，1.79(d，J=0.9Hz3H)，1.88(m，1H)，2.23(s，3H)，2.28(m，1H),2.35(m，1H)，2.38(s，3H)，2.48(d，J=3.31，1H)，2.54(m，1H)，2.79(d，J=7.13Hz，1H)，4.19(d，J=8.53，1H)，4.30(d，J=8.53Hz，lH)，4.40(m，1H)，4.78(dd，J=5.29，2.65Hz，1H),4.94(dd，J=9.45,2.3Hz，1H)，5.16(bs，1H)，5.67(d，J-7.02Hz，1H)，5.78(dd，J=8.78，2.50Hz，1H)，6.22(bt,J=9.0Hz，1H)6.26(s，3H)，6.97(d,J-8.68,1H)，7.32-7.53(m，10H),7.61(m，lH),7.73(m，2H)，8.12(m，2H)。實(shí)施例43:2，-(苯曱酰氧基)-7，10-O-(l，l，3，3-四甲基-l,3-二硅氧烷二基)-多西他賽向在磁性攪拌和氮?dú)猸h(huán)境中的2，-(2-曱氧基-2-丙氧基)-7，10-0-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他賽(5.0g，4.95mmol)在無水THF(25mL)中的溶液，加入三氯化鈰七水合物(CeCl3'7H20，0.274g,0.735mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度(22-25。C)下攪拌30分鐘，此時TLC(40:60乙酸乙酯己烷)分析顯示2-甲氧基-2-丙基(MOP)保護(hù)基完全消失而得到相對于原料(R產(chǎn)0.5)極性較大的中間體(R尸0.4)。向該反應(yīng)混合物中加入苯甲酸酐(1.6g，7.4mmol);在環(huán)境溫度下和12小時內(nèi)攪拌該體系，此時TLC(40:60乙酸乙酯己烷)分析顯示完全轉(zhuǎn)化成極性較小的產(chǎn)物(R尸0.6)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉(2x50mL)、然后用鹽水(25mL)洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至得到殘余物。進(jìn)一步通過快速硅膠柱色譜法(1:2乙酸乙酯己烷)純化殘余物以便除去未反應(yīng)的苯甲酸酐。抽取并且濃縮澄清級分而得到所需產(chǎn)物(4.91g，產(chǎn)率95%)。將7，10畫O-(l，l，3，3-四曱基畫l，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(1.66g，2.47mmol)溶于35mL無水THF并且攪拌至均勻。將該溶液在乙腈/干水浴中冷卻至-45。C。然后使用2.27mLLHMDS(在THF中1M，1.1當(dāng)量)使該溶液脫質(zhì)子化并且攪拌約15分鐘。向該混合物中加入作為固體的(+)-順式-]^-叔丁氧羰基-3-苯甲酰氧基-4-苯基-吖丁咬-2-酮(1.0g，2.72mmol)并且攪拌5小時。在5小時過程中將溫度溫?zé)嶂?30。C。在約3.5小時后，加入更多0畫內(nèi)酰胺(10%，100mg)與更多LHMDS(10%，272mL)以便促^^應(yīng)完成。終止反應(yīng)，其中殘留約5%未反應(yīng)的7,10-被保護(hù)的IO-DAB。用預(yù)先混合在10mLTHF中的1.2叫乙酸(169mL)和1.5eq三乙基胺(515mL)^^應(yīng)猝滅。用約30mL乙酸乙酯稀釋有機(jī)層并且用15mL鹽水洗滌兩次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并且收回2.9g粗泡沫。將快速柱用于使用1:1乙酸乙酯/己烷溶劑體系清潔所述產(chǎn)物。回收2.11g(產(chǎn)率82.1%)清潔產(chǎn)物。NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):0.073(s，3H)，0.085(s，3H)，0.13(s，3H)，0.41(s，3H)，l.ll(s,3H)，1.23(s，3H)，1.35(s,9H),1.66(s,3H),1.91(m，1H)，1.97(s，3H)，2.08(m,1H)，2.29(m，2H)，2.44(s,3H)，3.84(d，J=6.93，1H)，4.21(d，J=8.53，1H)，4.30(d，J=8.53),4.50(dd，J=10.58,6.58Hz，1H)，4.95(dd，J=9.78，2.38Hz，1H),5.43(bd，J=9.26Hz，1H)，5.49(bd，J=3.09Hz，1H)，5.57(bs，1H)，5.59(s，1H)，5.65(d，J=7.22Hz，1H)，6.27(bt，J=8.97Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.35-7.54(m,8H)，7.60(m,2H)，7.99(d，J=7.68Hz，2H)，8.10(d，7.68，2H)。通過使(+)-順式-3-羥基-4-苯基-吖丁啶-2-酮與苯曱酸酐和叔丁氧羰基酸酐(t-butoxycarbonylanhydride)反應(yīng)獲得使(+)-順式-N-叔丁氧羰基-3-苯甲酰氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮并且分離作為結(jié)晶固體。NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):1.44(s，9H)，5.37(d，J=5.42hz，1H)，6.18(s,J=5.42Hz，1H)，7.18畫7.34(m，7H)，7.49(bt，1H)，7.66(bd，2H)。實(shí)施例44:2，-苯曱酰氧基多西他賽發(fā)現(xiàn)在苯甲酰氯-吡啶條件下多西他賽的苯曱?；x擇在C(2，)羥基位置上。向多西他賽(1.62g，2mmol)在吡啶(10mL)中的溶液，加入苯甲酰氯(0.394g，2.8mmol)并且攪拌該混合物且在12小時期限內(nèi)保持在《25。C。TLC分析(75:25乙酸乙酯己烷)顯示約80。/。轉(zhuǎn)化成相對于原料(R尸0.3)極性較小的主要產(chǎn)物(R產(chǎn)0.5)。用飽和碳酸氫鈉水溶液使該混合物猝滅，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮至得到殘余物。通過快速硅膠柱色鐠法純化以便除去所述原料，用60:40乙酸乙酯己烷洗脫并收集澄清級分，在濃縮和干燥后得到1.28g(71%)2，-苯曱酰氧基-多西他賽。向在環(huán)境22-25°C下的2，-(苯甲酰氧基)-7，10-0-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二娃氧坑二基)-多西他賽(l.Og，0.95mmo1)在乙腈(3mL)中的溶液，加入0.2MHCl溶液(2mL，0.2mmo1)。在攪拌2小時后，TLC分析(l:l乙酸乙酯己烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成相對于原料(R尸0.45)極性較大的產(chǎn)物(R產(chǎn)0.15)。用三乙基胺(0.5g，0.49mmol)使反應(yīng)猝滅并且濃縮以便除去乙腈溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且過濾；濃縮濾液并且與庚烷進(jìn)行溶劑交換而得到0.78g(產(chǎn)率卯％)產(chǎn)物。&醒R(400MHz,CDC13)S(ppm):1.12(s，3H)，1.22(s，3H)，1.35(s，9H)，1.75(s,3H)，1.85(m，1H)，1.98(bs，3H)，2.12(m，1H)，2.28(m,1H)，2.43(s，3H)，2.60(m，1H)，3.95(d，J=7.06，lH),4.17(d，J=1.46Hz,lH)，4.19(d，J=8.61hz，1H)，4.26(m，1H)，4,32(d，J=8.61Hz，1H)，4.96(bdd，J=9.68，2.27Hz，1H),5.21(bd，J=1.46hz，1H)，5.43(bd，J=9.45Hz，1H)，5.54(m，2H)，5.69(d,J=7.07，1H)，6.25(bt，J=8.91，1H)，7.28(m，1H)，7.35-7.54(m，8H),7.60(m,2H)，7.99(d，J=7.68Hz，2H)，8.10(d，7.68，2H)。實(shí)施例45:2，-苯甲酰氧基-10-乙酰氧基多西他賽向在氮?dú)猸h(huán)境中的2，-苯甲酰氧基多西他賽(1.28g，1.4mmol)在無水THF(7mL)中的溶液，加入三氯化鈰七水合物(CeCl;j.7H20，0.128g，0.344mmol)和乙酸酐(0.285g，2.8mmol)并且將該混合物在環(huán)境溫度(22-25°C)下攪拌12小時。TLC分析(60:40乙酸乙酯己烷)顯示完全轉(zhuǎn)化成相對于原料2，-苯甲酰氧基多西他賽(11尸0.15)極性較小的產(chǎn)物(11產(chǎn)0.25)。用乙酸乙酯(20mL)稀釋該混合物，用飽和碳酸氬鈉水溶液、鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮至得到1.42g固體殘余物。進(jìn)行硅膠快速純化，用乙酸乙酉旨己烷(45:55)洗脫，得到1.2g(產(chǎn)率90%)所需的2，-苯甲酰氧基-10-乙酰氧基多西他賽。力NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):1.14(s，3H)，1.25(s，3H)，1.34(s，9H)，1.67(s，3H)，1.89(m，1H)，1.97(bs，3H)，2.12(m，1H)，2.24(s，3H),2.28(m，1H)，2.44(s，3H)，2.51(d，4.10Hz,1H)，2.57(m，1H)，3.82(d，J=7.12Hz，lH),4.17(d，J=8.50Hz，1H))，4.31(d，J=8.50，1H)，4.46(m，1H)，4.98(dd，J=9.65，2.16Hz，1H)，5'42(bd,J=9.79，1H)，5.50(d，J=3.76Hz，1H)，5.57(bm，1H)，5'67(d，J=7.10，1H)，6.26(bt，J=8.73hz，1H),6.309s，1H)，7.28(m，1H)，7.35-7.54(m，8H)，7.60(m，2H)，7.99(d，J=7.68Hz，2H)，8.10(d,7.68，2H)。實(shí)施例46:紫杉醇向2，-苯甲酰氧基-10-乙酰氧基多西他賽(0.50g，0.524mmol)和乙腈(lmL)的溶液，加入90。/。甲酸水溶液(2mL)并在22-25°C環(huán)境溫度下攪拌該混合物16小時，此時TLC分析(卯:10，乙酸乙酯甲醇)顯示完全轉(zhuǎn)化成相對于原料(R尸0.75)極性較大的中間體(R尸0.35)。通過與庚烷(15mL)共沸蒸發(fā)除去溶劑和過量的酸。將油狀殘余物溶于二氯曱烷(2ml)和庚烷(15mL)并且濃縮至得到白色粉末。將該粉末溶于二氯甲烷(5mL)和三乙基胺(2mL)以便誘導(dǎo)苯甲?；鶑腃2，上的氧遷移到3，N而得到粗紫杉醇。通過硅膠快速柱色譜法(60:40乙酸乙酯己烷)純化并且抽取和蒸發(fā)澄清級分而得到0.277g紫杉醇。純化的紫杉醇的^NMR與預(yù)先已知的樣品相同。此夕卜，使用外消旋P-內(nèi)酰胺代替所述旋光對映體，由此排除使用高成本的酶試劑。正如上述實(shí)施例中例示的，使用10-DAB和P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體制備高產(chǎn)率的紫杉醇和多西他賽。這一結(jié)果突出顯示了橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)的新應(yīng)用，它比其它保護(hù)基易于除去。其它類似的橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)得到了類似產(chǎn)率的7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物，包括表4中所列的那些。80表4<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>權(quán)利要求1.制備紫杉醇的方法，該方法包括(a)用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)10-脫乙酰漿果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羥基而形成10-DAB衍生物(12)；(b)衍生10-DAB衍生物(12)而形成10-DAB衍生物(17)，該衍生包括(i)用β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB衍生物(12)而形成10-DAB衍生物(13)，在堿存在下用醇使10-DAB衍生物(13)的C(10)羥基選擇性脫保護(hù)而形成10-DAB衍生物(14)，和使10-DAB衍生物(14)的C(10)羥基乙?；纬?0-DAB衍生物(17)；或(ii)在堿存在下用醇使10-DAB衍生物(12)的C(10)羥基選擇性脫保護(hù)而形成10-DAB衍生物(15)，使10-DAB衍生物(15)的C(10)羥基乙酰化而形成10-DAB衍生物(16)，和用β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體處理10-DAB衍生物(16)而形成10-DAB衍生物(17)；和(c)使10-DAB衍生物(17)脫保護(hù)而形成紫杉醇；其中10-DAB衍生物(12)、10-DAB衍生物(13)、10-DAB衍生物(14)、10-DAB衍生物(15)、10-DAB衍生物(16)和10-DAB衍生物(17)分別對應(yīng)于式(12)、(13)、(14)、(15)、(16)和(17)id="icf0001"file="A2006800293290003C1.gif"wi="173"he="136"top="28"left="17"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)對應(yīng)于式(2)id="icf0002"file="A2006800293290003C2.gif"wi="52"he="19"top="173"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體對應(yīng)于式(3B)id="icf0003"file="A2006800293290003C3.gif"wi="56"he="30"top="201"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>G1，G2，G3和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán)；L1和L2獨(dú)立地為胺、鹵化物或磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)；R10A為烴基；X6為羥基保護(hù)基團(tuán)；Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-；Z10和Z11各自獨(dú)立地為烴基；和n為1或2。2.制備紫杉醇的方法，該方法包括(a)衍生10-DAB(28)而形成10-DAB衍生物(30)或10-DAB衍生物(32)，該衍生包括(i)在堿存在下用醇使10-DAB衍生物(28)的C(10)羥基選擇性脫保護(hù)而形成10-DAB衍生物(29)，和使10-DAB衍生物(29)的C(IO)幾基乙?；纬?0-DAB衍生物(30);或(ii)用堿使10-DAB衍生物(28)的C(7)和C(10)羥基脫保護(hù)而形成10-DAB衍生物(31)，和使10-DAB衍生物(31)的C(10)羥基選擇性乙?；纬?0-DAB衍生物(32);和(b)將10-DAB衍生物(30)或10-DAB衍生物(32)轉(zhuǎn)化成紫杉醇，該轉(zhuǎn)化包括(i)使10-DAB衍生物(30)脫保護(hù)，該脫保護(hù)包括除去連接至C(7)羥基位置的-[Si(G3)(G4)I-Z-[Si(G0(G2)]-O(R,。A)-部分和來自3，氮位置的叔丁氧羰基部分而形成紫杉醇，或(ii)使10-DAB衍生物(32)脫保護(hù)，該脫保護(hù)包括從3，氮位置上除去所述叔丁氧羰基部分而形成紫杉醇；其中10-DAB衍生物(28)、10-DAB衍生物(29)、IO-DAB衍生物(30)、10-DAB衍生物(31)和10-DAB衍生物(32)分別對應(yīng)于式(28)、(29)、(30)、(31)和(32):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Gi，G2，G3和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán)；RioA為烴基；Xe為羥基保護(hù)基團(tuán)；Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、-[O-Si(ZK))(Zu)-InO-或-O-;Zn)和Zu各自獨(dú)立地為烴基；和ii為1或2。3.制備紫杉醇的方法，該方法包括將10-DAB衍生物(260)轉(zhuǎn)化成紫杉醇，該轉(zhuǎn)化包括(a)從10-DAB衍生物(260)的3'氮位置上除去所述叔丁氧羰基部分，使得連接至C(2，)氧位置的苯曱?；w移到3，氮位置；和(b)如果存在，從10-DAB衍生物(260)的C("羥基位置上除去-[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G0(G2)]-O(RK)A)-部分；其中10-DAB衍生物(260)對應(yīng)于式(260):R7為氫或-[Si(G3)(G4)-Z-[Si(G0(G2)]-O(RK)A)-;Rn)A為烴基；GuG2,G3，和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán);Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、-[O-Si(Zn))(Zu)-]nO-或-O-;Z^和Zu各自獨(dú)立地為烴基；和n為1或2。4.對應(yīng)于式(210)的多環(huán)稠合環(huán)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R7為氫或-[Si(G3)(G4)-Z-[Si(G!)(G2)]-O(R!0a)-;Rn)為氫或乙?；换騌7和R10—起形成-[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G0(G2)]-;Rn)a為烴基；G2，G3和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán);Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、-[O-Si(ZK))(Zu)-]nO-或-O-;Z^和Zn各自獨(dú)立地為烴基；和n為1或2。5.對應(yīng)于式(280)的多環(huán)稠合環(huán)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R7為氫或畫[Si(G3)(G4)]畫Z畫[Si(G0(G2)-O(Rm)畫；Rio為氫或乙?；换騌7和R10—起形成隱[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G,)(G2)]-;Rioa為經(jīng)基;X6為羥基保護(hù)基團(tuán)；Gl5G2，G3和G4獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烷氧基或雜環(huán);Z為烴基、取代的烴基、雜環(huán)、-[O-Si(ZnO(Zu)-]nO-或-O-;Zno和Zn各自獨(dú)立地為烴基；和ii為1或2。6.權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的方法或化合物，其中Z為-(CH2)y-、-[(Z12)-(Z13)k-[(Z14)]m-、-[O畫Si(ZK))(Zu)-]nO畫或-O-;Z12,Zu和Zu各自獨(dú)立地為-(CH2)y-或雜原子，條件是Zu和Zu中至少一個為雜原子；k為l-約4的正整數(shù)；m為0或1;n為1或2;和y為1-約8的正整數(shù)。7.權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的方法或化合物，其中GnG2，G3和G4獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基。8.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的方法或化合物，其中GnG2,G3和G4獨(dú)立地為具有約1-約4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、具有約1-約6個碳原子的環(huán)烷基、或苯基。9.權(quán)利要求1和6-8任何一項(xiàng)所述的方法，其中L,和L2為鹵化物離去基團(tuán)。10.4又利要求1和6-9任何一項(xiàng)所述的方法，其中U和L2為氯離去基團(tuán)。11.權(quán)利要求l和6-8任何一項(xiàng)所述的方法，其中Li和L2為胺離去基團(tuán)。12.4又利要求1和6-8任何一項(xiàng)所述的方法，其中Li和L2為磺酸酯(鹽)離去基團(tuán)。13.權(quán)利要求1和6-10任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)選自1，3-二氯四甲基二硅氧烷；1，5-二氯六甲基三硅氧烷；1,7-二氯八曱基四硅氧烷；1，3-二氯-1，3-二苯基-1，3-二甲基二硅氧烷；1，3-二氯四苯基二硅氧烷；1，3-二乙烯基-1，3-二甲基-1，3-二氯二硅氧烷；11，3，3-四環(huán)戊基二氯二珪氧烷；1，1，3，3-四異丙基-1，3-二氯二硅氧烷；1，2-雙(氯二曱基曱硅烷基)乙烷；1，3-雙(氯二曱基曱硅烷基)丙烷；1，6-雙(氯二甲基甲硅烷基)己烷；和l，8-雙(氯二曱基甲硅烷基)辛烷。14.4又利要求1和6-13任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述P-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體為對應(yīng)于式(300B)的旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X6為羥基保護(hù)基團(tuán)。15.4又利要求1-2和5-14任何一項(xiàng)所述的方法或化合物，其中X6為2-曱氧基-2-丙基(MOP)。16.權(quán)利要求14所述的方法，其中通過包括以下的方法制備對應(yīng)于式(300B)的旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺(a)通過下列步驟形成N-未取代的P-內(nèi)酰胺(8):(i)使苯甲醛與二硅氮化物反應(yīng)而形成亞胺；和(ii)用烯酮縮趁處理所述亞胺而形成所述N-未取代的P-內(nèi)酰胺(8)，其中所述N-未取代的P-內(nèi)酰胺(8)作為對映體混合物存在；(b)拆分所述N-未取代的P-內(nèi)酰胺(8)的對映體混合物，該拆分包括(i)從所述N-未取代的P-內(nèi)酰胺(8)的C(3)羥基上除去所述甲硅烷基部分；(ii)在胺存在下用旋光脯氨酸酰化試劑處理所述對映體混合物而形成產(chǎn)物混合物，該產(chǎn)物混合物包含通過使所述第一和第二C(3)-羥基取代的P-內(nèi)酰胺對映體分別與所述旋光脯氨酸?；噭┓磻?yīng)形成的第一和第二C(3)-酯取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體，該產(chǎn)物混合物任選還包含未反應(yīng)的第二C(3)-羥基P-內(nèi)酰胺對映體；和(iii)從未反應(yīng)的第二C(3)-羥基P-內(nèi)酰胺對映體或所述第二C(3)-羥基取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體中分離所述第一C(3)-酯取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體；和(c)衍生所述未反應(yīng)的第二C(3)-羥基P-內(nèi)酰胺對映體或所述第二C(3)-幾基取代的P-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體，該衍生包括(i)將羥基保護(hù)基團(tuán)引入到C(3)羥基上；和(ii)將苯甲?；氲剿?NH部分而形成對應(yīng)于式(300B)的旋光3R，4S(+)順式-P-內(nèi)酰胺；其中所述N-未取代的P-內(nèi)酰胺(8)對應(yīng)于式(8):PhCDSiR21R22R23(8);和R2i，R22和R23獨(dú)立地為烷基、芳基或芳烷基。全文摘要本發(fā)明提供了制備紫杉醇的方法。通過用橋連的基于硅的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)10-DAB的C(7)和C(10)羥基制備紫杉醇。然后將所得7，10-被保護(hù)的10-DAB衍生物衍生和脫保護(hù)而形成紫杉醇。文檔編號C07D305/00GK101243060SQ200680029329公開日2008年8月13日申請日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者P·烏,R·A·赫爾頓申請人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)研究基金有限公司