專(zhuān)利名稱(chēng)：合成紫杉烷的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成紫杉烷的制備工藝。
背景技術(shù)：
從紅豆杉屬植物的樹(shù)皮、枝葉和根中，除可提取分離得到抗癌藥物紫杉醇外，還可得到三尖杉寧堿、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰三尖杉寧堿、7-木糖紫杉醇、7-木糖三尖杉寧堿、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇和7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿等。這些紫杉烷類(lèi)有些具有一定的抗癌活性，有些沒(méi)有抗癌活性，但可利用它們通過(guò)半合成的方法制備具有高抗癌活性的紫杉醇或其它紫杉烷類(lèi)化合物(如多烯紫杉醇)。這方面的研究已有很多，而且已形成成熟的方法。大體有三個(gè)方向一是對(duì)7-木糖基的轉(zhuǎn)化，二是用側(cè)鏈與紫杉烷母核反應(yīng)半合成紫杉醇，三是用不同側(cè)鏈與紫杉烷母核反應(yīng)開(kāi)發(fā)出新型的非天然的紫杉烷化合物。Semilh等曾用酶法使7-木糖基斷裂J.Nat.Prod.，1984，47，131)，張宏杰在催化劑LX-97615下用HCL水解7-木糖紫杉醇(公開(kāi)號(hào)CN1241565A)，用高碘酸鹽氧化裂解7-木糖基的方法被普遍采用(U.S.P.5200534，U.S.P.5367086，U.S.P.5856532)。側(cè)鏈與紫杉烷母核的反應(yīng)更是有大量的專(zhuān)利和論文。在這些研究工作之中，都不可避免地要解決10-OH的?；c2’，7-OH的保護(hù)的矛盾?，F(xiàn)在普遍采用的是先用保護(hù)劑多甲基硅烷、多乙基硅烷、多甲(乙)基氯硅烷、氯乙酸鹽(酐)等保護(hù)2’，7-OH，然后用?；瘎┤缫宜狒蚵纫阴?duì)10-OH進(jìn)行?；詈笥妹摫Ｗo(hù)劑硫脲等將2’，7-OH的保護(hù)基脫去。U.S.P.5200534用氯乙酸(鹽)作保護(hù)劑，醋酸酐作?；瘎螂遄髅摫Ｗo(hù)劑，是解決?；c保護(hù)矛盾的典型方法。在上述的方法中，保護(hù)的效果不十分令人滿(mǎn)意，大約會(huì)產(chǎn)生11％的2’，7，10-三乙酰紫杉烷，這將降低10-OH酰化的產(chǎn)物收率，最終會(huì)降低10-乙酰紫杉烷的收率。雖然2’，7位的酯基又可通過(guò)弱堿進(jìn)行水解得到2’，7-OH的產(chǎn)物，但要做到將7位的酯完全水解而不影響10位的酯是很難的。此外，在?；磻?yīng)時(shí)，以往的方法采用的惰性溶劑有氯代烴、乙醚類(lèi)、分子硅類(lèi)、分子脂肪酮、叔胺化合物等，其中用得最多、效果最好的是吡啶，但吡啶的臭味實(shí)在難聞，1×10-6以下時(shí)即有強(qiáng)烈的惡臭，空氣中最高允許濃度5×10-6，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的密閉性和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的通風(fēng)性的要求極高。
全合成紫杉烷已有很多研究成果問(wèn)世，只是目前尚未正式用于工業(yè)生產(chǎn)。全合成紫杉烷的制備過(guò)程是由一些化學(xué)中間體通過(guò)多個(gè)步驟反應(yīng)而合成紫杉烷母核，然后再在C-13位引入相關(guān)側(cè)鏈。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性，在上述反應(yīng)的過(guò)程中，也少不了要對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)，對(duì)10-OH進(jìn)行?；?。以往在保護(hù)與?；矫娴淖鞣ǎc半合成紫杉烷類(lèi)的作法是一樣的，因而也存在半合成紫杉烷制備過(guò)程中的同樣的問(wèn)題。所以解決保護(hù)與?；拿?，對(duì)于全合成紫杉烷來(lái)說(shuō)也是必須要深入研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成紫杉烷的制備工藝，該工藝可使7-OH的保護(hù)變得簡(jiǎn)單而可靠，而且使得2’-酯基紫杉烷的水解變得容易。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)?；磻?yīng)的合成紫杉烷的制備工藝。
在本發(fā)明的合成紫杉烷的工藝中，對(duì)7-OH的保護(hù)采用稀土元素化合物。
稀土元素化合物包括三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。
為了改進(jìn)合成紫杉烷制備工藝中的?；磻?yīng)，本發(fā)明用四氫呋喃作為酰化反應(yīng)介質(zhì)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)稀土元素化合物對(duì)紫杉烷母核中的7-OH有高度選擇性，而對(duì)2’-OH和10-OH則幾乎不反應(yīng)。因此，采用稀土元素化合物作保護(hù)劑，只保護(hù)7-OH，反應(yīng)比較簡(jiǎn)單，而且結(jié)合牢固可靠。當(dāng)其后進(jìn)行?；磻?yīng)時(shí)，只在2’，10-位成酯，不會(huì)在7-位成酯，因而不產(chǎn)生2’，7，10-三酯基紫杉烷這種副產(chǎn)物。這樣一來(lái)，首先是提高了主產(chǎn)物的收率，而且為2’-酯基紫杉烷的水解帶來(lái)方便。對(duì)2’-OH、7-OH、10-OH的研究表明，這三個(gè)-OH的活性排列順序?yàn)?’＞7＞10，?；甚ズ蟮乃怆y度為2’＜7＜10。倘若形成三乙?；衔?，則在水解時(shí)若要完全水解7-位的酯，則很容易使10-位的酯也水解?，F(xiàn)在，本發(fā)明中無(wú)7-位酯，利用2’-位酯和10-位酯的較大的難度差異，可以很方便地通過(guò)控制堿量實(shí)現(xiàn)盡可能完全地水解2’-位酯，又盡可能少地水解10-位酯，從而提高10-乙酰紫杉烷這個(gè)主產(chǎn)物的收率。
稀土元素化合物有很多，一般可選用三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。稀土的硫酸鹽復(fù)鹽主要是硫酸鈉復(fù)鹽和硫酸銨復(fù)鹽。最有效的用作保護(hù)劑的稀土元素化合物是三氯化鈰或氯化稀土。
合成紫杉烷的制備工藝中，酰化反應(yīng)是必不可少的，為使?；磻?yīng)進(jìn)行得充分完全，應(yīng)使反應(yīng)物呈溶液狀態(tài)，而且溶劑應(yīng)是惰性的。惰性溶劑實(shí)際上只起溶媒或介質(zhì)的作用。雖然已知可用作酰化反應(yīng)的介質(zhì)的惰性溶劑很多，但吡啶的效果最好。如前所述使用吡啶，在生產(chǎn)上會(huì)帶來(lái)一定的難度。本發(fā)明采用四氫呋喃作?；磻?yīng)的介質(zhì)，能取得與吡啶同樣的效果，而且避免了臭味，解決了對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)極高要求的難題。四氫呋喃氣味似乙醚，工作場(chǎng)所最高允許濃度100mg/m3。
本發(fā)明合成紫杉烷的制備工藝，既可用于以天然紫杉烷為前體的半合成紫杉烷的制備過(guò)程中，也可用于全合成紫杉烷的制備過(guò)程中，因?yàn)槿铣勺仙纪榈闹苽溥^(guò)程中，也必須有對(duì)7-OH的保護(hù)和對(duì)10-OH的?；?。
半合成紫杉烷的制備過(guò)程中，若以10-去乙酰紫杉烷為原料，其典型工藝過(guò)程為(1)、用保護(hù)劑對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)；(2)、用?；瘎?duì)10-OH進(jìn)行?；瑫r(shí)對(duì)2’-OH也進(jìn)行了?；?3)、用弱堿對(duì)2’-酯基進(jìn)行水解，同時(shí)脫去7-位的保護(hù)劑而還原成7-OH。經(jīng)過(guò)這三個(gè)步驟，使10-去乙酰紫杉烷轉(zhuǎn)化成10-乙酰紫杉烷。三個(gè)步驟均在常溫下進(jìn)行，無(wú)需考慮加溫措施。但第三步水解時(shí)，為了控制反應(yīng)速率，最好采取一定的降溫措施，如冰浴，使反應(yīng)在≤3℃條件下進(jìn)行。用三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)時(shí)，為了簡(jiǎn)化工藝，使保護(hù)與酰化這二步操作能更好銜接，保護(hù)反應(yīng)用四氫呋喃作介質(zhì)，即先用四氫呋喃溶解10-去乙酰紫杉烷，然后加入保護(hù)劑進(jìn)行反應(yīng)，形成7-OH被保護(hù)的化合物后，直接往反應(yīng)器中加入?；瘎┤缫宜狒M(jìn)行?；磻?yīng)，生成2’，10-雙乙酰酯紫杉烷。除了乙酸酐外，常用的?；瘎┻€有氯乙酰。也可用其它有機(jī)酸酐來(lái)進(jìn)行?；?，所得產(chǎn)物為2’，10-其它有機(jī)酸酯的紫杉烷。其它有機(jī)酸酐有琥珀酸酐、丙酸酐、苯酰氯、碳環(huán)苯基丙氨酰、丁酰氯、硝基苯酰、肉桂酰等，無(wú)論何種?；瘎?，?；磻?yīng)的條件是一樣的。
?；磻?yīng)完成后，用與四氫呋喃不相混溶的溶劑萃取出2’，10-雙酰酯紫杉烷。萃取用的溶劑有二氯甲烷、三氯甲烷。萃取液經(jīng)濃縮后用惰性有機(jī)溶劑溶解，降溫至≤3℃，加入弱堿的惰性溶液，選擇性水解2’-位酯，同時(shí)脫去7-位的保護(hù)劑，使2’-位和7-位均還原成羥基。這里，惰性溶劑主要用醇類(lèi)，以甲醇較好。弱堿有無(wú)機(jī)和有機(jī)兩類(lèi)，如重碳酸鈉、重碳酸鉀、二甲胺、二乙胺、苯胺等。
也可用7-木糖-10-去乙酰紫杉烷作為原料來(lái)制備半合成紫杉烷。采取各種有效的辦法如酶解、水解、氧化裂解等，使7-木糖基轉(zhuǎn)化成7-OH，或者先轉(zhuǎn)化成二醛，再進(jìn)一步氧化成7-OH。這個(gè)過(guò)程與以往文獻(xiàn)的報(bào)道并無(wú)不同。經(jīng)過(guò)上述步驟后，形成了10-去乙酰紫杉烷，之后，即可用以10-去乙酰紫杉烷為原料制備半合成紫杉烷的相同方法，來(lái)制備半合成紫杉烷類(lèi)。
全合成紫杉烷已有很多研究成果問(wèn)世，只是目前尚未正式用于工業(yè)生產(chǎn)。全合成紫杉烷的制備過(guò)程是由一些化學(xué)中間體通過(guò)多個(gè)步驟反應(yīng)而合成紫杉烷母核，然后再在C-13位引入相關(guān)側(cè)鏈。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性，在上述反應(yīng)的過(guò)程中，也少不了要對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)，對(duì)10-OH進(jìn)行?；?。以往在保護(hù)與?；矫娴淖鞣?，與半合成紫杉烷類(lèi)的作法是一樣的?，F(xiàn)在，本發(fā)明提供的制備工藝可以像應(yīng)用于半合成紫杉烷制備中的一樣，完全地應(yīng)用于全合成紫杉烷的制備中。
無(wú)論是半合成還是全合成，在上述的步驟完成后，再用常規(guī)的分離、純化和結(jié)晶等手段，即可獲得各種所需的紫杉烷類(lèi)化合物。
(四)具體實(shí)施方案下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明內(nèi)容并不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入120mg三氯化鈰，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待三氯化鈰完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.6g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例2從7-木糖-10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇1.2g7-木糖-10-去乙酰紫杉醇加入60ml甲醇/氯仿(4∶1)溶液中，加入0.7g高碘酸鈉和5ml、0.5M的硫酸，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)混合物加60ml的水稀釋?zhuān)?0ml氯仿萃取3次。有機(jī)相萃取物濃縮干燥，得到無(wú)色固體1.2g。
該固體物質(zhì)(1.2g)用40ml甲醇溶解，向溶液中加4ml濃度為50％的醋酸和0.5ml苯肼，混合液在50℃反應(yīng)2小時(shí)。加40ml的水稀釋?zhuān)?0ml氯仿萃取3次。有機(jī)相萃取物濃縮干燥，得到固體1.23g。該固體經(jīng)硅膠層析，層析液濃縮干燥收得10-去乙酰紫杉醇1.1g。
然后，按實(shí)施例1的方法，最終可得淡黃色紫杉醇1.15g。
實(shí)施例3從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入150mg氯化稀土，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待氯化稀土完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.74g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.74g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.65g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例4從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入140mg氫氧化稀土，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待氫氧化稀土完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.75g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.75g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.68g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例5從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入200mg稀土硫酸鈉復(fù)鹽，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待稀土硫酸鈉復(fù)鹽完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.67g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.67g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.56g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例6從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入200mg稀土硫酸銨復(fù)鹽，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待稀土硫酸銨復(fù)鹽完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.6g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例7從10-去乙酰三尖杉寧堿制取三尖杉寧堿取10-去乙酰三尖杉寧堿4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入120mg三氯化鈰，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待三氯化鈰完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.71g淡黃色2`，10-二乙酰三尖杉寧堿類(lèi)似物固體。
取4.71g淡黃色2`，10-二乙酰三尖杉寧堿類(lèi)物固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.63g淡黃色三尖杉寧堿固體。
權(quán)利要求
1.合成紫杉烷的制備工藝，包含對(duì)7-OH的保護(hù)，其特征在于保護(hù)劑為稀土元素化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的合成紫杉烷的制備工藝，其特征在于稀土元素化合物為三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。
3.合成紫杉烷的制備工藝，包含酰化反應(yīng)，其特征在于?；磻?yīng)的介質(zhì)為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成紫杉烷的制備工藝，它利用稀土元素化合物對(duì)7－OH進(jìn)行保護(hù)，反應(yīng)簡(jiǎn)單，結(jié)合牢固可靠，在其后的過(guò)程中既不產(chǎn)生7－位?；?，也使得?；蟮漠a(chǎn)物在2｀－酯基的水解變得容易控制。在合成紫杉烷的制備工藝中，本發(fā)明使用四氫呋喃作?；磻?yīng)的介質(zhì)，不但能取得吡啶同樣的效果，而且還避免了臭味，解決了對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)要求極高的難題。本發(fā)明既可用于以天然紫杉烷為前體的半合成紫杉烷的制備，也可用于全合成紫杉烷的制備。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1640871SQ20041002175
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者唐丁寧, 李健 申請(qǐng)人:桂林暉昂生化藥業(yè)有限責(zé)任公司