專利名稱：生產(chǎn)五環(huán)紫杉烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)可經(jīng)口給用并且具有抗腫瘤活性的紫杉烷(taxan)衍生物，特別是五環(huán)紫杉烷的方法。
背景技術(shù)：
紫杉烷衍生物已知是具有抗腫瘤活性的化合物(專利參考文獻(xiàn)1到3)。專利參考文獻(xiàn)2和3描述了可經(jīng)口給用的紫杉烷衍生物和生產(chǎn)這種可經(jīng)口給用的紫杉烷衍生物的方法。專利參考文獻(xiàn)2和3描述了其中將四氧化鋨用于工藝過(guò)程中的氧化的生產(chǎn)紫杉烷衍生物的方法(包括以下生產(chǎn)方法1和生產(chǎn)方法2，其中R1表示二甲氨基甲基或嗎啉基甲基，R2表示鹵原子、或具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，R3表示任選具有保護(hù)基的羥基)。
生產(chǎn)方法1 生產(chǎn)方法2
從化合物[a]生產(chǎn)化合物[b]的方法、或從化合物[c]生產(chǎn)化合物[d]的方法包括在四氧化鋨催化劑的存在下通過(guò)氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物將化合物[a]或化合物[c]的末端烯烴轉(zhuǎn)化為二醇，然后將它們用高碘酸鈉等氧化裂解為醛，并使其與相應(yīng)的胺反應(yīng)以得到化合物[b]或[d](參見(jiàn)專利參考文獻(xiàn)3，第 到 段)。
專利參考文獻(xiàn)1JP-A-9-12578專利參考文獻(xiàn)2WO 01/27115專利參考文獻(xiàn)3JP-A-2002-332287發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問(wèn)題然而，以上方法對(duì)于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)是極為不利，因?yàn)楦叨拘缘乃难趸~被用作催化劑，該方法造成的環(huán)境負(fù)荷較大。另外，該方法要求多步純化步驟用于除去四氧化鋨，因此就收率而言是繁瑣的和有問(wèn)題的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供不使用四氧化鋨而使用無(wú)毒廉價(jià)材料用于有效和廉價(jià)地生產(chǎn)用作可經(jīng)口給用的抗腫瘤化合物的紫杉烷衍生物的方法。
解決問(wèn)題的手段本發(fā)明人經(jīng)過(guò)勤勉地研究，結(jié)果開(kāi)發(fā)了用于獲得具有二醇基團(tuán)的紫杉烷衍生物的方法，通過(guò)使具有末端烯烴的紫杉烷衍生物與堿金屬高錳酸鹽反應(yīng)進(jìn)行。人們自然地認(rèn)為，當(dāng)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物用具有強(qiáng)氧化能力的堿金屬高錳酸鹽進(jìn)行處理時(shí)，則該化合物可分解，從而降低工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的效率。然而，根據(jù)該方法，防止了具有末端烯烴的紫杉烷衍生物分解，可以有效地獲得具有二醇基團(tuán)的紫杉烷衍生物。另外，本發(fā)明人已開(kāi)發(fā)了通過(guò)減少反應(yīng)底物所用溶劑的量而有效地獲得紫杉烷衍生物的方法。根據(jù)該方法，純化操作容易，并且純化頻率可減少，因此在純化步驟中產(chǎn)品的損失可減少，從而增加產(chǎn)品的收率。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，可以有效地獲得產(chǎn)品。另外，同四氧化鋨比較，堿金屬高錳酸鹽是廉價(jià)的，因此使用堿金屬高錳酸鹽的方法是廉價(jià)的和有利的。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及生產(chǎn)以下通式(2)的化合物、或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使下式(1)的化合物與堿金屬高錳酸鹽反應(yīng) (在式(1)中，下式(1-a)的部分結(jié)構(gòu)的6位和7位之間的虛線(1-a) 是指該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧基；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?；R1是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；Ⅴ０坊王Ｑ趸?；R2是指任選具有保護(hù)基的羥基)；
(在(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
在上述生產(chǎn)方法中獲得的式(2)的紫杉烷衍生物的二醇基團(tuán)根據(jù)通常已知的方法轉(zhuǎn)化為預(yù)定取代基，并且，進(jìn)一步任選地，當(dāng)6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，將該雙鍵變?yōu)閱捂I，和/或當(dāng)R2是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，將該保護(hù)基除去，從而可容易地獲得具有抗腫瘤作用的紫杉烷衍生物。具體地說(shuō)，本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)以下通式(3)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括1)使以下通式(1)的化合物 (在式(1)中，下式(1-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲?；?；R1是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；Ⅴ０坊王Ｑ趸?；R2是指任選具有保護(hù)基的羥基)，與堿金屬高錳酸鹽反應(yīng)獲得以下通式(2)所示的化合物的步驟 (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)；2)將式(2)化合物中的基團(tuán)-CH(OH)CH2OH轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-R3的步驟{其中R3是指氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、環(huán)烷基氨基和下式(3-a)的含氮的5元或6元飽和雜環(huán)基 (在式(3-a)中，X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指烷基)，(所述雜環(huán)基可在構(gòu)成該環(huán)的碳原子上具有一個(gè)或多個(gè)烷基)}；3)當(dāng)6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，將該雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵的步驟；和4)當(dāng)R2是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，除去該保護(hù)基的步驟
(在式(3)中，R1、R3、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
在本發(fā)明中，式(3)的預(yù)定紫杉烷衍生物優(yōu)選是以下通式(6)表示的化合物 (在式6)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R4可相同或不同；R6是指二甲基氨基甲基或嗎啉基甲基)。更優(yōu)選地，式(3)的預(yù)定紫杉烷衍生物是以下通式(11)表示的化合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及由以下(i)到(iv)表示的有效和廉價(jià)地生產(chǎn)紫杉烷衍生物的方法，其中所述產(chǎn)品容易純化(i)使以下通式(4)所示化合物 (在式中(4)，下式(4-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?；R4是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R4可以相同或不同；R5是指任選具有保護(hù)基的羥基)與堿金屬高錳酸鹽在堿的存在下在至少一種選自含水吡啶、含水四氫呋喃和含水丙酮的溶劑中反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(5)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法
(在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
(ii)生產(chǎn)以下通式(6)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括以下步驟1)使以下通式(4)所示化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?；R4是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R4可相同或不同；R5是指任選具有保護(hù)基的羥基)與堿金屬高錳酸鹽在堿的存在下在至少一種選自含水吡啶、含水四氫呋喃和含水丙酮的溶劑中反應(yīng)，獲得以下通式(5)的化合物的步驟
(在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)，2)將式(5)的化合物中的基團(tuán)-CH(OH)CH2OH轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基或嗎啉基甲基的步驟；3)當(dāng)6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，將該雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵的步驟；和4)當(dāng)R5是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，除去該保護(hù)基的步驟 (在式(6)中，R4、n、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義；R6是指二甲基氨基甲基或嗎啉基甲基)。
(iii)使以下通式(7)的化合物
(在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與高錳酸鉀在含水吡啶、或在氫氧化鋰存在下在含水吡啶中反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(8)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)。
(iv)使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與高錳酸鉀在含水吡啶中、或在氫氧化鋰存在下在含水吡啶中反應(yīng)，獲得以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(8)的化合物與堿金屬高碘酸鹽反應(yīng)，隨后與乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺存在下反應(yīng)，得到式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(9)的化合物與鈀-碳催化劑在氫氣存在下反應(yīng)，從而將式(9)的化合物還原為以下通式(10)的化合物
(在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使其與氟化銨鹽反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
另外，本發(fā)明涉及用于獲得以下通式(16)的化合物的新型中間體(式(12)的化合物)，以及涉及包括使用所述中間體生產(chǎn)式(16)的化合物的方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及以下通式(12)的新型化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物
(在式(12)中，R7是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R7可相同或不同；R8是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R9是指任選具有保護(hù)基的羥基；R10是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；Ⅴ０坊王Ｑ趸?。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及生產(chǎn)以下通式(16)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使式(12)的化合物與以下式(15)的化合物反應(yīng) (在式(15)中，下式(15-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；?，以生產(chǎn)下式(16)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物
(在式(16)中，R7、R8、R9、n、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
式(12)的新型化合物優(yōu)選是以下通式(13)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(13)中，R11是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R11可相同或不同；R12是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R13是指任選具有保護(hù)基的羥基；R14是指鹵原子、嘧啶基、腈基、?；蚣籽趸?；m表示0-5的整數(shù)；當(dāng)m為2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R14可相同或不同)。更優(yōu)選地，式(12)的新型化合物是以下通式(14)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物
(在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)。
因此，本發(fā)明涉及生產(chǎn)以下通式(18)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使式(13)的化合物與下式(17)的化合物反應(yīng) (在式(17)中，下式(17-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?，以生產(chǎn)下式(18)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物；
(在式(18)中，R11、R12、R13、n、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及生產(chǎn)以下通式(7)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使式(14)的化合物與下式(19)的化合物反應(yīng) (在式(19)中，Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲?；?以生產(chǎn)以下通式(7)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(7)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)。
從式(14)的新型化合物獲得的式(7)的化合物可用于生產(chǎn)式(11)的化合物，該化合物是如上文提及的本發(fā)明的預(yù)定紫杉烷衍生物的優(yōu)選實(shí)施方案。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用式(14)的新型化合物生產(chǎn)式(13)的化合物的方法。
具體地說(shuō)，本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使式(14)的化合物與式(19)的化合物反應(yīng)生產(chǎn)式(7)的化合物，然后使式(7)的化合物與高錳酸鉀在含水吡啶中、或在氫氧化鋰存在下在含水吡啶中反應(yīng)獲得式(8)的化合物，然后使式(8)的化合物與堿金屬高碘酸鹽反應(yīng)、然后與乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺存在下反應(yīng)獲得式(9)的化合物，然后使式(9)的化合物與鈀-碳催化劑在氫氣存在下反應(yīng)，將式(9)的化合物還原為式(10)的化合物，然后使式(10)的化合物與氟化銨鹽反應(yīng)，獲得式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物。
本發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可以使用低毒和廉價(jià)的材料生產(chǎn)具有抗腫瘤作用的紫杉烷衍生物。該方法是有效的和廉價(jià)的，并且根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品容易純化。因此，本發(fā)明適合于紫杉烷衍生物以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的起始原料和產(chǎn)物的化合物描述如下。
在本說(shuō)明書(shū)中提及的“烷基”、“烯基”和“炔基”可為直鏈或支鏈并優(yōu)選具有1個(gè)(對(duì)于烯基和炔基為2個(gè))到6個(gè)碳原子。
“烷氧基”是指與-O-連接的烷基，其中烷基可被苯基(任選具有取代基)取代。其例子包括芐氧基、苯乙基氧基、對(duì)甲氧基芐氧基。優(yōu)選，烷基部分具有1-6個(gè)碳原子。
“烷氧基羰基”是指與基團(tuán)-COO-的氧原子連接的烷基，其中烷基可被苯基(任選具有取代基)取代。其例子包括芐氧羰基、苯乙氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基。優(yōu)選，烷基部分具有1-6個(gè)碳原子。
“芳基”是指通過(guò)從芳烴核除去一個(gè)氫原子后得到的單價(jià)基團(tuán)，其包括例如苯基、甲苯基、聯(lián)苯基、萘基。
在“氨基烷基”中，氨基可在烷基的任何位置與烷基連接，烷基優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子。
“烷基氨基”是指被一個(gè)烷基取代的氨基、被兩個(gè)烷基取代的氨基(其中兩個(gè)烷基可相同或不同)。優(yōu)選地，烷基含1-6個(gè)碳原子。
“?；笔侵概c氫原子、烷基或芳基連接的羰基(-CO-)，并包括例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、苯甲酰基。與酰基連接的烷基優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子；與?；B接的芳基優(yōu)選為苯基。
“雜環(huán)基”是指得自含一個(gè)或多個(gè)成環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和或不飽和的雜環(huán)化合物的取代基，所述成環(huán)原子選自一種或多種類型的原子，該原子選自氧原子、氮原子和硫原子，并且該雜環(huán)基可以在其任何位置與所述化合物連接。單環(huán)雜環(huán)基包括例如得自諸如以下單環(huán)雜環(huán)化合物的取代基吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、唑、噻唑、二唑、噻二唑、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二氧雜環(huán)己烷、吡喃、嗎啉。雙環(huán)雜環(huán)基包括例如得自諸如以下的雙環(huán)雜環(huán)化合物的取代基苯并呋喃、indolidine、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、苯并二氫吡喃。
“式(3-a)的含氮的5元或6元飽和雜環(huán)基”(其中X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指烷基)(雜環(huán)基可在其成環(huán)碳原子上具有一個(gè)或多個(gè)烷基)是指得自不可避免地包含一個(gè)氮原子作為雜環(huán)基的成環(huán)原子的5元或6元飽和雜環(huán)化合物的取代基，并且其包括例如得自吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、唑烷、噻唑烷、異唑烷、異噻唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉的取代基。
式(1)中的R1優(yōu)選為芳基、雜環(huán)基、烯基。
對(duì)于R1的“芳基”，其優(yōu)選為苯基；對(duì)于R1的”烯基”，其優(yōu)選為2-甲基-1-丙烯基。對(duì)于R1的雜環(huán)基，其優(yōu)選為單雜環(huán)基，更優(yōu)選為單環(huán)的5元或6元雜環(huán)基，并包括例如得自以下的取代基吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、唑、噻唑、二唑、噻二唑、吡啶、二氫吡啶、四氫吡喃、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二氧雜環(huán)己烷、吡喃、嗎啉。對(duì)于R1的雜環(huán)基，其優(yōu)選為含有一個(gè)氧、氮或硫原子作為其環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成原子的單環(huán)的5元或6元雜環(huán)基，包括得自以下的基團(tuán)；吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、吡啶、二氫吡啶、四氫吡喃、哌啶、吡喃。更優(yōu)選地，該雜環(huán)基是含一個(gè)氧、氮或硫原子作為其環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成原子的單環(huán)的5元或6元不飽和雜環(huán)基，具體包括得自呋喃、吡啶、吡咯的基團(tuán)。
R1尤其優(yōu)選為2-甲基-1-丙烯基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯基，更優(yōu)選任選被鹵原子(優(yōu)選氟原子)或烷氧基取代的吡啶基。
在式(1)中，R2為任選具有保護(hù)基的羥基。R2中的保護(hù)基包括取代的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、1-乙氧基乙基、芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基。取代的甲硅烷基的取代基包括烷基、芳基和芳烷基；取代的甲硅烷基包括三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。取代的芐基的取代基包括鹵原子、烷基、烷氧基、硝基；取代的芐基包括對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基。R3中的保護(hù)基優(yōu)選為三烷基甲硅烷基，如三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、或芐基，更優(yōu)選三異丙基甲硅烷基或芐基。
式(1)的化合物優(yōu)選為式(4)的化合物，甚至更優(yōu)選為式(7)的化合物。
對(duì)于式(3)中的R3的烷基，該烷基優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基；對(duì)于R3的烯基，優(yōu)選含2-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選為烯丙基。
對(duì)于R3的烷基、烯基或苯基的取代基，所述取代基優(yōu)選為氨基、烷基氨基、或式(3-a)所示的含氮的5元或6元飽和雜環(huán)基(其中X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指C1-C3烷基)(該雜環(huán)基可在構(gòu)成該環(huán)的碳原子上具有烷基)。
烷基氨基的烷基部分優(yōu)選為C1-C3烷基；烷基氨基可為二烷基-取代的(在二烷基-取代的基團(tuán)中，兩個(gè)烷基可相同或不同)。
式(3-a)所示的含氮的5元或6元飽和雜環(huán)基(該雜環(huán)基可在構(gòu)成該環(huán)的碳原子上具有一個(gè)或多個(gè)烷基)更優(yōu)選為得自哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或4-C1-C3烷基哌嗪的基團(tuán)?？勺鳛殡s環(huán)基的成環(huán)碳原子上的取代基的烷基優(yōu)選為甲基。
R3更優(yōu)選為二甲基氨基甲基或嗎啉基甲基，甚至更優(yōu)選為二甲基氨基甲基。
式(3)的化合物更優(yōu)選為式(6)的化合物，甚至更優(yōu)選為式(11)的化合物。
如上文所述，本發(fā)明的特征在于式(1)的化合物使用堿金屬高碘酸鹽進(jìn)行處理以生產(chǎn)式(2)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物(這在以下可簡(jiǎn)稱為步驟(b))。
本發(fā)明使用的“堿金屬高錳酸鹽”包括高錳酸鈉、高錳酸鉀、高錳酸銫。優(yōu)選高錳酸鉀。“式(1)的化合物”對(duì)“堿金屬高錳酸鹽”的摩爾比典型地為1/0.5到1/2，優(yōu)選1/1到1/1.5。
雖然未具體限定本文使用的堿，所述堿包括吡啶、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氨水等。優(yōu)選吡啶、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氨水；更優(yōu)選吡啶、氫氧化鋰?！笆?1)的化合物”對(duì)“堿”的摩爾比典型地為1/0.1到1/1，優(yōu)選1/0.2到1/0.8。
雖然未具體限定本文使用的溶劑，只要該溶劑是任何對(duì)反應(yīng)是惰性的溶劑即可。溶劑包括醚溶劑，如含水四氫呋喃、含水1，4-二氧雜環(huán)己烷、含水二甲氧基乙烷；和其它的含水乙腈、含水吡啶、含水丙酮。在這些溶劑中，優(yōu)選含水四氫呋喃、含水丙酮和含水吡啶。更優(yōu)選含水吡啶。含水量通常為10到40％，優(yōu)選20到40％，更優(yōu)選20到35％。本說(shuō)明書(shū)中對(duì)含水吡啶、含水四氫呋喃、含水丙酮和其它的含水溶劑所提及的“含水”是指反應(yīng)體系含有任何的吡啶、四氫呋喃、丙酮或其它溶劑，以及水。吡啶、四氫呋喃、丙酮或其它溶劑與水的混合可在與其它化合物反應(yīng)之前進(jìn)行、或在與其它化合物反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行、或在反應(yīng)期間進(jìn)行。
溶劑可與上述堿的類型相同或不同；當(dāng)溶劑和堿相同時(shí)，則它們優(yōu)選為吡啶，更優(yōu)選為含水吡啶。
反應(yīng)溫度通常為0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選20℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，更優(yōu)選30℃到50℃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選15分鐘到1小時(shí)。
在化合物的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中，對(duì)反應(yīng)底物的溶劑量是所要研究的重要事項(xiàng)。當(dāng)對(duì)反應(yīng)底物的溶劑量較小時(shí)，生產(chǎn)效率提高。優(yōu)選地，步驟(b)中對(duì)反應(yīng)底物的溶劑量為約10到約50倍，更優(yōu)選為15到40倍，甚至更優(yōu)選為15到30倍。
例如，可根據(jù)JP-A-9-12578所述方法生產(chǎn)本發(fā)明的式(1)的化合物。
在本發(fā)明獲得的式(2)的化合物，可根據(jù)通常已知的方法將基團(tuán)CH(OH)CH2OH轉(zhuǎn)化為上面提及的基團(tuán)-R3(這在下文可稱為步驟(c))；并且任選地，當(dāng)化合物中6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，該化合物可進(jìn)行處理，用于將雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵(這在下文稱為步驟(d))，和/或當(dāng)R2是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，該化合物可進(jìn)行處理，用于除去保護(hù)基(這在下文稱為步驟(e))，從而獲得式(3)的化合物。
對(duì)于將1，2-二醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R3(步驟(c))，二醇可用諸如堿金屬高碘酸鹽的氧化劑裂解，所述氧化劑能夠氧化性裂解1，2-二醇基團(tuán)，然后其可與相應(yīng)的化合物(R3H)進(jìn)行還原性反應(yīng)。對(duì)于還原反應(yīng)，優(yōu)選使用酸，如乙酸和還原劑如乙酰氧基硼氫化鈉。當(dāng)基團(tuán)R3是二甲基氨基甲基時(shí)，則二甲基氨基源優(yōu)選為二甲胺/甲醇溶液或二甲胺鹽酸鹽，更優(yōu)選二甲胺鹽酸鹽。
用于步驟(c)中的堿金屬高碘酸鹽包括高碘酸鋰、高碘酸鈉、高碘酸鉀等。優(yōu)選高碘酸鈉。堿金屬高碘酸鹽的使用量可從步驟(b)中使用的式(1)的化合物的摩爾數(shù)計(jì)算，“式(1)的化合物”對(duì)“堿金屬高碘酸鹽”的摩爾數(shù)通常為1/1到1/4，優(yōu)選1/1到1/3，更優(yōu)選1/2。
未具體限定在用堿金屬高碘酸鹽處理式(2)的化合物時(shí)使用的溶劑，但是可使用任何對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑。其包括醚溶劑，如含水四氫呋喃、含水1，4-二氧雜環(huán)己烷、含水二甲氧基乙烷；醇溶劑，如含水甲醇、含水乙醇、含水2-丙醇；和其它的含水乙腈、含水吡啶、含水丙酮、含水二甲基甲酰胺。在這些溶劑中，優(yōu)選含水乙腈。含水量通常為10到90％，優(yōu)選10到50％，更優(yōu)選15到30％。
當(dāng)式(2)的化合物用堿金屬高碘酸鹽處理時(shí)，可向其添加堿或不添加堿，優(yōu)選添加堿。盡管未具體限定要添加的堿，但所述堿包括吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鋰，優(yōu)選吡啶。
用堿金屬高碘酸鹽處理式(2)的化合物時(shí)的溫度通常為0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選20℃到50℃。反應(yīng)時(shí)間可為30分鐘到24小時(shí)，通常為2小時(shí)到18小時(shí)。
使用的酸如乙酸的量可根據(jù)步驟(b)中的式(1)的化合物的摩爾數(shù)計(jì)算，“式(1)的化合物”對(duì)“酸”的摩爾比通常為1/0.5到1/4，優(yōu)選1/1到1/2，更優(yōu)選1/1。
R3H(如二甲胺)的用量可根據(jù)步驟(b)中使用的式(1)的化合物的摩爾數(shù)計(jì)算，“式(1)的化合物”對(duì)“R3H”的摩爾比通常為1/0.5到1/4，優(yōu)選1/1到1/2，更優(yōu)選1/1.5。
還原劑如乙酰氧基硼氫化鈉的使用量可根據(jù)步驟(b)中使用的式(1)的化合物的摩爾數(shù)計(jì)算，“式(1)的化合物”對(duì)“還原劑(乙酰氧基硼氫化鈉)”的摩爾比通常為1/1到1/6，優(yōu)選1/2到1/4，更優(yōu)選1/3。
雖然對(duì)式(2)的化合物與還原劑反應(yīng)時(shí)使用的溶劑未具體限制，只要溶劑可為任何對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑即可，溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷；乙酸酯溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯；和其它的乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺。在這些溶劑中，優(yōu)選四氫呋喃和乙酸乙酯。
用還原劑處理式(2)的化合物時(shí)的反應(yīng)溫度通常為-78℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，更優(yōu)選0℃到30℃。
用還原劑處理式(2)的化合物時(shí)的反應(yīng)時(shí)間可為約30分鐘到5小時(shí)，通常為1小時(shí)到3小時(shí)。
當(dāng)6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，將雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵的反應(yīng)(步驟(d))可具體的通過(guò)使上述步驟(c)所得化合物與還原催化劑如鈀-碳、鉑-碳、或釕-碳在氫氣存在下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
步驟(d)的氫氣源可能是氫氣、甲酸或甲酸銨，但優(yōu)選甲酸銨。來(lái)自氫氣源的氫氣被持續(xù)提供給反應(yīng)體系直到反應(yīng)基本上結(jié)束。
催化劑如鈀-碳的使用量可根據(jù)步驟(b)中使用的式(1)的化合物的重量計(jì)算，“式(1)的化合物”對(duì)“催化劑如鈀-碳催化劑”的重量比通常為1/0.05到1/1，優(yōu)選1/0.1到1/0.5，更有利為1/0.25。
雖然未具體限定使用的溶劑，但是溶劑可包括醇溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷；乙酸酯溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯；和其它的乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺。在這些溶劑中，優(yōu)選乙醇。
雖然根據(jù)使用的溶劑的類型而定，可有利地添加水到溶劑中，通常含水量為0到50％，優(yōu)選0到25％。
反應(yīng)溫度可根據(jù)所用的溶劑而定，通常為0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選20℃到60℃。
反應(yīng)時(shí)間可為約1小時(shí)到3天，反應(yīng)應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行直到反應(yīng)基本上結(jié)束。
當(dāng)R2是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，則除去保護(hù)基的反應(yīng)(步驟(e))通常通過(guò)將上述步驟(b)或(c)所得化合物與氟化銨鹽反應(yīng)以除去保護(hù)基而實(shí)現(xiàn)，盡管脫保護(hù)的條件可根據(jù)保護(hù)基的類型而定。
雖然步驟(e)中使用的氟化銨鹽未具體限定，但是氟化銨鹽優(yōu)選為四丁基氟化銨。氟化銨鹽的使用量可根據(jù)步驟(b)中使用的式(1)的化合物的摩爾數(shù)計(jì)算，“式(1)的化合物”對(duì)“氟化銨鹽”的摩爾比通常為1/0.5到1/10，但未具體限定，應(yīng)當(dāng)對(duì)體系提供所述鹽直到反應(yīng)基本上結(jié)束。
雖然未具體限定溶劑，但只要溶劑可為任何對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑即可，所述溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷；乙酸酯溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯；醇溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇；和其它的乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺。在這些溶劑中，優(yōu)選乙酸乙酯。
反應(yīng)溫度可根據(jù)所用溶劑而定，通常為0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選20℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度。
本發(fā)明獲得的式(3)的紫杉烷衍生物可在已經(jīng)對(duì)反應(yīng)液體進(jìn)行處理后通過(guò)重結(jié)晶分離。雖然未具體限定使用的溶劑，但溶劑包括醇溶劑如含水甲醇、含水乙醇、含水2-丙醇；醚溶劑如含水四氫呋喃、含水1，4-二氧雜環(huán)己烷、含水二甲氧基乙烷；和其它的含水丙酮、含水乙腈、含水N，N-二甲基甲酰胺。在這些溶劑中，優(yōu)選含水丙酮。溶劑的含水量可為10到90％，優(yōu)選20到60％，更優(yōu)選20到40％。
如上文提及的，本發(fā)明最后獲得的式(3)的化合物優(yōu)選為式(6)的化合物，更優(yōu)選為式(11)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明用于生產(chǎn)式(11)的化合物的方法在下文具體描述。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的更優(yōu)選方案包括使式(7)的化合物與堿金屬高錳酸鹽在堿存在下反應(yīng)生產(chǎn)式(8)的化合物的方法(步驟(b))。
另外，根據(jù)本發(fā)明，化合物(7)可在含水吡啶中、或在氫氧化鋰存在下在含水吡啶中用高錳酸鉀處理，獲得式(8)的化合物(步驟(b))；然后化合物(8)用堿金屬高碘酸鹽處理，然后用乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺存在下處理，得到式(9)的化合物(步驟(c))；和任選地，化合物(9)用鈀-碳催化劑在氫氣存在下處理，將化合物(9)還原為式(10)的化合物(步驟(d))；之后，任選的，式(10)的化合物用氟化銨鹽處理進(jìn)行脫保護(hù)(步驟(e))，以生產(chǎn)式(11)的化合物或其鹽，反應(yīng)如以下過(guò)程所示。

在式中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；?。
化合物(7)可根據(jù)JP-A-2002-332287中所述方法獲得，但是也可通過(guò)使式(14)的新型化合物與式(19)的化合物反應(yīng)生產(chǎn)，如在下述過(guò)程(a)中所示的。新型化合物(14)可通過(guò)式(20)的{(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-氮雜環(huán)丁酮}與4-溴苯硫酚進(jìn)行硫羥基酯化反應(yīng)獲得(在本說(shuō)明書(shū)中，可稱為硫-酯化作用)，如以下過(guò)程所示?；衔?20)可根據(jù)JP-A-2002-332287中所述方法制備。
化合物(14)可通過(guò)化合物(20)與4-溴苯硫酚的硫-酯化作用獲得。
化合物(14)可通過(guò)使化合物(20)與具有硫醇基的化合物以任何常用方法反應(yīng)獲得。具體地，例如，化合物(14)可通過(guò)使化合物(20)與具有硫醇基的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芜x在堿的存在下反應(yīng)獲得。具有硫醇基的化合物包括4-溴苯硫醇、4-氯苯硫醇、2-巰基咪唑等，然而，本發(fā)明未對(duì)具有硫醇基的化合物進(jìn)行具體限制。具有硫醇基的化合物優(yōu)選為4-溴苯硫醇和4-氯苯硫醇，更優(yōu)選4-氯苯硫醇。
硫-酯化作用優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。雖然未具體限定堿，所述堿包括胺如4-(二甲基氨基)吡啶，三乙胺、N，N-吡啶；和堿金屬或堿土金屬鹽如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣，優(yōu)選碳酸鉀。堿的使用量可根據(jù)所用堿的類型而定。化合物(20)對(duì)堿的重量比通常為1/0.001到1/1，優(yōu)選1/0.1到1/0.3。
雖然未具體限定溶劑，但只要溶劑可為任何對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑即可，所述溶劑包括醚溶劑如二異丙基醚、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷；酯溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯；酮溶劑如丙酮、甲基異丙基酮；酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基咪唑烷酮；烴溶劑如正庚烷、正己烷、環(huán)己烷；和其它的乙腈、吡啶、甲苯等。在這些溶劑中，優(yōu)選二異丙基醚。
反應(yīng)溫度通常為0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選15℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度。反應(yīng)時(shí)間通常為約1分鐘到36小時(shí)，通常為5分鐘到3小時(shí)。
另一個(gè)生產(chǎn)化合物(14)的方法包括用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)羧酸型紫杉烷衍生物的側(cè)鏈，然后用4-溴苯硫酚對(duì)衍生物進(jìn)行硫-酯化。生產(chǎn)羧酸型紫杉烷衍生物的側(cè)鏈的方法例如在以下參考文獻(xiàn)中公開(kāi)J.Org.Chem.，1991，56，6939-6942；J.Org.Chem.，1993，58，255-257；J.Org.Chem.，1994，59，1238-1240；Tetrahedron Asymmetry，Vol.7，No.1，243-262，1996；Tetrahedron Letters，44(2003)8685-8687。
對(duì)于從化合物(14)獲得化合物(7)(步驟(a))，化合物(14)可與化合物(19)在惰性溶劑中在堿的存在下反應(yīng)，得到化合物(7)。化合物(19)可根據(jù)JP-A-2002-332287中所述方法獲得。
化合物(19)對(duì)化合物(14)的摩爾比通常為1/1到1/3，優(yōu)選1/1.5。
反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。盡管未具體限定堿，堿包括堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀；堿金屬氨基化物如二異丙基氨基鋰，但優(yōu)選氫化鈉?；衔?19)對(duì)堿的摩爾比通?？蔀?/1到1/6，優(yōu)選1/2到1/4。
雖然未具體限定溶劑，但只要溶劑可為任何對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑即可，所述溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷；和其它的乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯等。在這些溶劑中，優(yōu)選醚溶劑，更優(yōu)選二甲氧基乙烷。
反應(yīng)溫度可根據(jù)所用溶劑而定，但通常為-78℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選0℃到30℃。反應(yīng)時(shí)間通常持續(xù)進(jìn)行約10分鐘到10小時(shí)，通常為1小時(shí)到5小時(shí)，直到反應(yīng)基本上結(jié)束。
該步驟優(yōu)選在惰性氣體氣氛如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行。
化合物(7)可在已經(jīng)對(duì)反應(yīng)液體進(jìn)行處理后通過(guò)重結(jié)晶分離。雖然未具體限定溶劑，溶劑包括醇溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚溶劑如二異丙基醚；和其它的乙腈、乙酸乙酯、甲苯等。在這些溶劑中，優(yōu)選乙醇。
經(jīng)過(guò)重結(jié)晶的化合物(7)的純度可進(jìn)一步通過(guò)對(duì)其進(jìn)行淤漿純化法而增加。用于此純化的溶劑包括烴溶劑如己烷、庚烷、環(huán)己烷及其混合物；醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；和其它的二異丙基醚、乙腈等。在這些溶劑中，優(yōu)選己烷/環(huán)己烷的混合物。
在上述步驟(a)中獲得的化合物(7)可進(jìn)一步在步驟(b)到步驟(e)中進(jìn)行處理，得到化合物(11)。步驟(b)到步驟(e)和用于純化在所述步驟后獲得的式(11)的化合物的方法如上所述。
進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，步驟(a)到步驟(e)的過(guò)程可以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行，可有效地獲得預(yù)定的式(3)的紫杉烷衍生物。
本發(fā)明獲得的化合物可以是游離形式，還可以是酸加成鹽的形式。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽；和有機(jī)鹽，如乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽。另外，化合物還可是水合物或溶劑合物的形式，用于所述水合物或溶劑合物的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、苯、甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。
本發(fā)明獲得的化合物可用作醫(yī)藥并且可基于其抗腫瘤效果治療癌癥。治療對(duì)象包括各種癌癥，如肺癌、消化器癌、卵巢癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌、睪丸癌等。
本發(fā)明獲得的化合物可作為用于靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射的各種注射劑的形式給用，或以其它不同的給藥途徑如經(jīng)口給藥途徑或經(jīng)皮給藥途徑給用。在這些給藥途徑中，從達(dá)到下文所述的效果的方面考慮，優(yōu)選經(jīng)口給藥途徑。對(duì)于經(jīng)口給藥途徑，化合物可為游離形式或其鹽形式。
對(duì)于醫(yī)藥和抗腫瘤的制劑的配制方法，可根據(jù)其給藥途徑選擇適當(dāng)?shù)闹苿?，它們可根?jù)通常用于配制各種制劑的不同配制方法進(jìn)行制備。本發(fā)明的抗腫瘤劑的劑型的經(jīng)口給用劑型包括，例如，片劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊。其它劑型為溶液劑、糖漿劑、酏劑、油劑或水懸浮劑。其中，優(yōu)選膠囊、片劑和溶液劑。注射劑可含有穩(wěn)定劑、防腐劑或溶解促進(jìn)劑等。可含有這些輔助添加劑的溶液可經(jīng)過(guò)凍干處理形成固體制劑，該固體制劑在使用前可調(diào)配成液體注射劑。
液體制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。在制備這些制劑中，可將助懸劑和乳化劑作為添加劑添加到其中。
本發(fā)明的化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的特別是人的癌癥。在其中對(duì)人給用化合物時(shí)，希望化合物一天一次給用，并以適當(dāng)?shù)拈g隔重復(fù)給用。
化合物的劑量?jī)?yōu)選為，對(duì)于化合物所給用的病例，每平方米體表面積為約0.5毫克到50毫克，更優(yōu)選約1毫克到20毫克。
實(shí)施例本發(fā)明將參考以下實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。然而，本發(fā)明將不受這些實(shí)施例的限制。
在本說(shuō)明書(shū)中，出于簡(jiǎn)化目的可使用以下縮寫(xiě)。
Boc叔丁氧羰基。
Ac乙?；?br> Bz苯甲?；?br> TIPS三異丙基甲硅烷基。
化合物19(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1，13-二羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯。
化合物14S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯(propanethioate)。
化合物7(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物8(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2，3-二羥基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物9(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物10(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物11(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯。
實(shí)施例1<化合物7與高錳酸鉀(KMnO4)的二羥基化反應(yīng)的確認(rèn)>
這里確認(rèn)化合物7是否能被KMnO4二羥基化。將100mg(0.0995mmol)的化合物7溶于2mL的溶劑和水(H2O)，在室溫，將0.0995mmol的KMnO4添加到其中。通過(guò)HPLC分析反應(yīng)進(jìn)程，結(jié)果如表1所示。


本試驗(yàn)確認(rèn)了化合物7與KMnO4的二羥基化反應(yīng)。該反應(yīng)在丙酮或四氫呋喃(THF)溶劑中進(jìn)行，然而，在其中形成大量雜質(zhì)。當(dāng)含水量增加時(shí)，則反應(yīng)在丙酮或THF中進(jìn)行?；衔锊蝗苡谝译妗?br> 實(shí)施例2<溶劑對(duì)化合物7與KMnO4的二羥基化反應(yīng)的影響>
除了實(shí)施例1中使用的THF和丙酮之外，檢驗(yàn)了其它反應(yīng)溶劑。研究了能溶解化合物7并能夠接受其與水的混合溶劑的反應(yīng)的溶劑。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在11種溶劑中(吡啶、乙酰丙酮、二甲氧基丙酮、乙醚、哌啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸、乙酸酐)，吡啶對(duì)反應(yīng)有利。將100mg(0.0995mmol)的化合物7溶于吡啶，加入H2O，并將KMnO4添加到其中。在15分鐘后，通過(guò)HPLC分析反應(yīng)進(jìn)程，結(jié)果如表2所示。在表2中，“面積％”是指各個(gè)峰面積對(duì)所有峰面積總和的百分比，通過(guò)由HPLC所得的各個(gè)峰面積為基礎(chǔ)計(jì)算。


a)n.d.是指″未檢測(cè)到″。
上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)了化合物7與KMnO4在溶劑吡啶中的二羥基化反應(yīng)，其表明，當(dāng)不對(duì)溶劑吡啶添加水時(shí)，則反應(yīng)不進(jìn)行(第6種情況)。
實(shí)施例3<堿對(duì)化合物7與KMnO4的二羥基化反應(yīng)的影響>
研究了堿對(duì)化合物7與KMnO4的二羥基化反應(yīng)的影響(如果有影響的話)。將溶于溶劑中的50mg化合物7(0.0497mmol)與KMnO4在室溫在各種堿的存在下反應(yīng)，通過(guò)HPLC分析反應(yīng)進(jìn)程。結(jié)果如表3所示。在表3中，“面積％”是指各個(gè)峰面積對(duì)所有峰面積總和的百分比，通過(guò)由HPLC所得的各個(gè)峰面積計(jì)算。


對(duì)反應(yīng)體系添加堿減少雜質(zhì)的形成。這可能是由于被添加到體系中的堿將控制具有強(qiáng)氧化能力的KMnO4的反應(yīng)性，使得KMnO4可促進(jìn)氧化而不過(guò)分分解起始物質(zhì)。
實(shí)施例4<溶劑體積對(duì)化合物7與KMnO4的二羥基化反應(yīng)的影響>
以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)化合物時(shí)，對(duì)反應(yīng)底物的溶劑量還是要研究的重要事項(xiàng)。當(dāng)相對(duì)于反應(yīng)底物使用的溶劑量越小時(shí)，則生產(chǎn)效率越高。因此，本文研究了溶劑(含水吡啶)的量對(duì)化合物7與KMnO4的二羥基化反應(yīng)的影響。
保持化合物7(50mg，0.0497mmol)、KMnO4(0.0647mmol)和氫氧化鋰(0.00995mmol)的量恒定，改變含水吡啶(體積)對(duì)化合物7(重量)的比。結(jié)果如表4所示。在表4中，“面積％”是指各個(gè)峰面積對(duì)所有峰面積總和的百分比，通過(guò)由HPLC所得的各個(gè)峰面積計(jì)算。


以上實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)含水吡啶(體積)對(duì)化合物7(重量)的比為15倍或更多時(shí)，則化合物的生成良好(比較第1和4種情況，或比較第5和8種情況)。
實(shí)施例5<(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物7)的合成>
<S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯(化合物14)的合成>
將(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物20)的濃縮殘余物(70.9mmol)溶于二異丙基醚(240mL)中，將4-溴苯硫酚(15.5g，82.0mmol)和碳酸鉀(3g)添加到其中，在室溫?cái)嚢?5分鐘，確認(rèn)(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-氮雜環(huán)丁酮消失，然后將水(200mL)和二異丙基醚(120mL)添加到其中，進(jìn)行液-液分離，分離有機(jī)層，用水(150mL)洗滌，然后用飽和鹽水(150mL)洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯(化合物14)的殘余物(45.3g)。
化合物14S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.07-1.10(21H，m)，1.42(9H，s)，4.82(1H，d，J＝4.2Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.5，4.2Hz)，6.10(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.8Hz)7.52(2H，dt，8.5，2.2Hz)8.39(1H，d，J＝4.6Hz)。
<化合物7的合成>
將二甲氧基乙烷(179mL)添加到氫化鈉(6.37g，含量55％，146mmol)，將體系用氮?dú)獬錃?，用?冷水冷卻，將溶于二甲氧基乙烷(204mL)中的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1，13-二羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯(25.5g，44.9mmol)滴加到其中，然后將溶于二甲氧基乙烷(128mL)的上述反應(yīng)殘余物S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯(45.0g，約67.4mmol)滴加到其中，進(jìn)行10分鐘。然后停止用冰-冷水冷卻體系，并攪拌體系約1小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，然后用4％碳酸氫鈉水溶液(300mL)提取，將乙酸乙酯(500mL)添加到其中，進(jìn)行液-液分離，分離有機(jī)層，用飽和鹽水(300mL)洗滌，然后減壓濃縮。將乙醇(510mL)添加到濃縮殘余物中，在50℃加熱溶解，在室溫下過(guò)夜攪拌，然后，進(jìn)一步攪拌4小時(shí)同時(shí)進(jìn)行冰-冷水冷卻，通過(guò)過(guò)濾分離析出的結(jié)晶，將結(jié)晶用庚烷(530mL)形成淤漿后，過(guò)濾，在50℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(31.7g，31.5mmol)。
化合物7(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.88-0.92(21H，m)，1.33(3H，s)，1.38(9H，s)，1.56(3H，s)，1.60(3H，s)，1.76(3H，s)，2.41-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.06(1H，d，J＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，4.90(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，d，J＝2.4Hz)，5.19-5.22(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.3Hz)，5.58-5.64(2H，m)，5.70(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，5.96-6.14(5H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.5Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
實(shí)施例6<用于(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯(化合物11)的生產(chǎn)方法1>
將吡啶(39L)和水(9.2L)添加到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物7)(1.31kg，1.30mol)中，在室溫?cái)嚢?，將含?N氫氧化鈉溶液(0.98L，0.98mol)和50g/L高錳酸鉀水溶液(5.35L，1.69mol)添加到其中，攪拌約30分鐘，將乙酸乙酯、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水添加到反應(yīng)混合物中，提取并進(jìn)行液-液分離，分離出有機(jī)層，用10％的檸檬酸水溶液和飽和鹽水的混合物洗滌，然后用4％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水的混合物洗滌并減壓濃縮，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2，3-二羥基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的殘余物(化合物8)。
將殘余物溶于乙腈(26L)，將溶于吡啶(1.3L)和水(5.2L)中的高碘酸鈉(0.557kg，2.61mol)添加到其中，在室溫?cái)嚢杓s5小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，將20％硫代硫酸鈉水溶液添加到其中，并攪拌一會(huì)兒。然后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，將濃縮液體用乙酸乙酯提取，分離出有機(jī)層，用2N鹽酸和飽和鹽水的混合物洗滌兩次，然后用4％碳酸氫鈉和飽和鹽水的混合物洗滌一次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，將四氫呋喃(13L)、乙酸(74.5mL，1.30mol)和2mol/L的二甲胺-甲醇溶液(0.98L，1.95mol)添加到其中，并在用冰-冷水冷卻下攪拌。將乙酰氧基硼氫化鈉(552g，2.00mol)添加到其中，并攪拌約2小時(shí)，然后，確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，其用4％碳酸氫鈉洗滌，將乙酸乙酯添加到其中，進(jìn)行液-液分離，有機(jī)層用水和飽和鹽水的混合物洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的殘余物(化合物9)。
將殘余物溶于乙醇(17L)中，將甲酸銨(0.41kg)和10％鈀-碳(0.65g，含水量50％)添加到其中，并在45℃攪拌約1小時(shí)，然后再次將甲酸銨(0.41kg)添加到其中，并攪拌2小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)終止，通過(guò)過(guò)濾除去鈀-碳，濾液減壓濃縮至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的殘余物(化合物10)。
將殘余物溶于乙酸乙酯(13L)，將1mol/L的四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(1.3L，1.30mol)添加到其中，在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，通過(guò)HPLC確認(rèn)反應(yīng)終止，然后將乙酸乙酯和4％碳酸氫鈉添加到其中用于提取和液-液分離。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，減壓濃縮至干，將殘余物溶于丙酮(15.2L)，然后將水(10.2L)添加到其中，之后將晶種添加到其中并攪拌過(guò)夜，然后，進(jìn)一步攪拌并用冰-冷水冷卻，冷卻持續(xù)約7小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾取出結(jié)晶，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(化合物11，543g)。
化合物8(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2，3-二羥基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯 MS(FAB)m/z1039[M+H]+HRMS(FAB)m/z1039.4967以[M+H]+表示的計(jì)算值為1039.4999。
化合物9(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.92(21H，m)，1.32(3H，s)，1.38(9H，s)，1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，2.39(6H，s)，2.42-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.01(1H，d，J＝7.9Hz)，4.32(2H，s)，4.90-4.94(2H，m)，5.00(1H，t，J＝4.9Hz)，5.15(1H，d，J＝7.9Hz)，5.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，5.95(1H，d，J＝5.8Hz)，6.07-6.13(3H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.41(1H，t，J＝9.2Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
化合物10(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。

1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.83-0.93(21H，m)，1.35(3H，s)，1.38(9H，s)，1.52(3H，s)，1.56-2.07(5H，m)，1.62(3H，s)，1.81(3H，s)，2.34-2.43(2H，m)，2.38(6H，s)，2.49(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝3.4，13.2Hz)，2.98(1H，d，J＝5.4Hz)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(2H，s)，5.00(1H，t，J＝4.8Hz)，5.22(1H，d，J＝7.3Hz)，5.60(1H，d，J＝8.8Hz)，5.98(1H，d，J＝4.9Hz)，6.08-6.10(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.40(1H，t，J＝9.2Hz)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝3.9Hz)。
化合物11(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.29(3H，s)，1.41(9H，s)，1.49(3H，s)，1.63(3H，s)，1.79(3H，s)，1.86-2.08(5H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2,34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，2.75(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz)，2.94(1H，d，J＝4.9Hz)，4.14(1H，d，J＝6.9Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.68(1H，d，J＝2.9Hz)，4.92(1H，s)，5.02(1H，t，J＝4.9Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，5.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.00(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7,3Hz)，8.14(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
實(shí)施例7<用于(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯(化合物11)的生產(chǎn)方法2>
將吡啶(450mL)和水(25.9mL)添加到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物7)(30.0g，29.8mmol)中，并在室溫?cái)嚢瑁瑢?N氫氧化鋰水溶液(1.49mL，5.96mmol)、50g/L高錳酸鉀水溶液(122.6mL，38.8mmol)添加到其中，攪拌約30分鐘。將乙酸乙酯、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水添加到反應(yīng)混合物中用于提取和液-液分離。分離出有機(jī)層，用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水的混合物洗滌，然后用4％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后減壓濃縮，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2，3-二羥基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物8)的殘余物。
將殘余物溶于乙腈(300mL)，將溶于吡啶(30mL)和水(100mL)中的高碘酸鈉(12.8g，59.7mmol)添加到其中，在40℃攪拌約2小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)終止，將20％硫代硫酸鈉水溶液添加到其中，并攪拌一會(huì)兒，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，將濃縮的混合物用乙酸乙酯洗滌，分離出有機(jī)層，用2N鹽酸和飽和鹽水的混合物洗滌兩次，然后用4％碳酸氫鈉和飽和鹽水的混合物洗滌一次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將四氫呋喃(300mL)、乙酸(1.70mL，29.8mmol)和2mol/L二甲胺-甲醇溶液(22.4mL，44.8mmol)添加到其中，然后攪拌同時(shí)用冰-冷水冷卻，將乙酰氧基硼氫化鈉(13.9g，65.6mmol)添加到其中，并攪拌約2小時(shí)，之后，確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，將4％碳酸氫鈉和乙酸乙酯添加到其中用于提取和液-液分離，有機(jī)層用水和飽和鹽水的混合物洗滌，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物9)的殘余物。
將殘余物溶于乙醇(240mL)，將活性炭(5.10g)添加到其中，在40℃攪拌約30分鐘，過(guò)濾，將乙醇(150mL)、水(83mL)、甲酸銨(9.5g)和10％鈀-碳(15g，含水量50％)添加到濾液中，在約45℃攪拌約30分鐘，再次將甲酸銨(4.7g)添加到其中并攪拌約30分鐘，確認(rèn)反應(yīng)終止，然后通過(guò)過(guò)濾除去鈀-碳，并減壓濃縮濾液，將乙酸乙酯(300mL)添加到濃縮液體中用于提取和液-液分離，有機(jī)層用4％碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物10)的殘余物。
將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)，將1mol/L的四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(30mL，30mmol)添加到其中，在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)終止后，將4％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水的混合物添加到其中用于提取和液-液分離，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，減壓濃縮至干，將殘余物溶于丙酮(332mL)，將水(222mL)添加到其中，然后將晶種添加到其中，攪拌過(guò)夜，然后，進(jìn)一步攪拌并用冰-冷水冷卻，冷卻持續(xù)約5小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾取出結(jié)晶，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(化合物11，15.2g)。
實(shí)施例8<用于(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯(化合物11)的生產(chǎn)方法3>
將(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(92.7mmol)的濃縮殘余物溶于二異丙基醚(410mL)，將4-溴苯硫酚(18.4g，97.3mmol)和碳酸鉀(14.7g)添加到其中，在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，確認(rèn)(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三異丙基甲硅烷基氧基-2-氮雜環(huán)丁酮消失，將水(290mL)添加到其中用于液-液分離，分離有機(jī)層，用飽和鹽水(290mL)洗滌，硫酸鎂干燥，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯的殘余物。
另一方面，將二甲氧基乙烷(280mL)添加到氫化鈉(7.41g，含量60％，185mmol)中，體系用氮?dú)獬錃猓缓笥帽?冷水冷卻，將溶于二甲氧基乙烷(245mL)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1，13-二羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯(35.0g，61.8mmol)滴加到其中，然后，將溶于二甲氧基乙烷(175mL)的上述反應(yīng)殘余物S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羥酯滴加到其中，立時(shí)15分鐘，然后停止冰-冷水的冷卻，攪拌約2小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，然后將反應(yīng)液體添加到4％碳酸氫鈉水溶液(315mL)和乙酸乙酯(350mL)的混合物中，同時(shí)用冰-冷水冷卻，將飽和鹽水(175mL)添加到其中用于提取和液-液分離，分離出有機(jī)層，用水(350mL)和飽和鹽水(210mL)的混合物洗滌，然后用飽和鹽水(315mL)洗滌，然后減壓濃縮，將乙醇(805mL)添加到濃縮殘余物中，在50℃加熱溶解，然后將晶種添加到其中，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用冰-冷水冷卻，進(jìn)一步保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾取出析出的結(jié)晶。將結(jié)晶減壓干燥，使用環(huán)己烷/正庚烷的(1/1)混合物(690mL)形成淤漿，通過(guò)過(guò)濾取出，在50℃減壓干燥，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(52.2g，52.2mmol)。
將40.0g(39.8mmol)的上述產(chǎn)物溶于吡啶(600mL)，然后將水(94mL)添加到其中，將50g/L高錳酸鉀水溶液(164mL，51.7mmol)添加到其中，在35℃攪拌約30分鐘。將乙酸乙酯(600mL)、10％檸檬酸水溶液(200mL)和飽和鹽水(120mL)添加到反應(yīng)液體中用于提取和液-液分離。分離出有機(jī)層，用10％檸檬酸水溶液(120mL)和飽和鹽水(120mL)的混合物洗滌，然后用4％碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和鹽水(120mL)的混合物洗滌，然后減壓濃縮，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-環(huán)氧基-1-羥基-9，10-[(1S)-2，3-二羥基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的殘余物。
將上述殘余物溶于乙腈(280mL)，將活性炭(6g)添加到其中，在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，濾液用乙腈(120mL)洗滌，然后將溶于吡啶(40mL)和水(130mL)中的高碘酸鈉(17.0g，79.6mmol)添加到其中，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，在確認(rèn)反應(yīng)終止后，將20％硫代硫酸鈉水溶液添加到其中，并攪拌一會(huì)兒，然后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，將乙酸乙酯(400mL)和飽和鹽水(80mL)添加到濃縮液體中用于提取，分離出有機(jī)層，用2N鹽酸(80mL)和飽和鹽水(80mL)的混合物洗滌兩次，然后用4％碳酸氫鈉(160mL)和飽和鹽水(160mL)的混合物洗滌一次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮到約400mL。將二甲胺鹽酸鹽(4.9g，59.7mmol)和乙酸鈉(4.9g，59.7mmol)添加到其中，攪拌并用冰-冷水冷卻，在約20分鐘后，將乙酰氧基硼氫化鈉(12.6g，59.7mmol)添加到其中，攪拌約1.5小時(shí)，在確認(rèn)反應(yīng)終止后，將15％碳酸氫鉀溶液(280mL)和飽和鹽水(120mL)添加到其中用于提取和液-液分離，有機(jī)層用水(200mL)和飽和鹽水(120mL)的混合物洗滌并減壓濃縮，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的殘余物。
將殘余物溶于乙醇(320mL)，將活性炭(6g)添加到其中，在室溫?cái)嚢?，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，濾液用乙醇(200mL)洗滌，將水(110mL)、甲酸銨(12.5g)和10％的鈀-碳(20g，含水量為50％)添加到其中，在約45℃攪拌約1.5小時(shí)，在確認(rèn)反應(yīng)終止后，通過(guò)過(guò)濾除去鈀-碳，然后濾液經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(600mL)中，將4％碳酸氫鈉(280mL)和飽和鹽水(120mL)的混合物添加到其中用于提取和液-液分離，有機(jī)層用飽和鹽水(280mL)洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-環(huán)氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三異丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的殘余物。
將殘余物溶于乙酸乙酯(600mL)中，用冰-冷水冷卻，將1mol/L四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(40mL，40.0mmol)添加到其中并攪拌約1小時(shí)，在確認(rèn)反應(yīng)終止后，將4％碳酸氫鈉水溶液(400mL)和飽和鹽水(200mL)的混合物添加到其中用于提取和液-液分離，有機(jī)層用飽和鹽水(400mL)洗滌，減壓濃縮，將殘余物溶于丙酮(290mL)，將活性炭(5.46g)添加到其中，并在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，濾液用丙酮(146mL)洗滌，在攪拌下將水(290mL)添加到濾液中，然后，將其攪拌過(guò)夜，隨即，保持?jǐn)嚢璨⒂帽?冷水冷卻，在冷卻約5小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾取出析出的結(jié)晶，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(20.7g)。
實(shí)施例9與常規(guī)方法的比較將根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例6所述方法從化合物7獲得化合物11的情況與根據(jù)JP-A-2002-332287所述方法從化合物7獲得化合物11的情況進(jìn)行比較，在后一種方法中，使用四氧化鋨用于化合物7的二羥基化反應(yīng)，比較了產(chǎn)品收率。結(jié)果如下表所示。類似地，在實(shí)施例7或8的方法中，產(chǎn)品的收率高于常規(guī)方法的收率。


與常規(guī)方法相比，粗品結(jié)晶和純化結(jié)晶的收率在本發(fā)明的方法中增加。
雖然已經(jīng)參考具體實(shí)施方案詳細(xì)描述了本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，顯然可進(jìn)行各種改變和變化，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
本申請(qǐng)基于2004年4月30日提交的日本專利申請(qǐng)(No.2004-136359)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容被并入本文作為參考。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法獲得的紫杉烷衍生物可用于可經(jīng)口給用的抗腫瘤化合物。
權(quán)利要求
1.用于生產(chǎn)以下通式(2)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使下式(1)的化合物與堿金屬高錳酸鹽反應(yīng) (在式(1)中，下式(1-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任選具有保護(hù)基的羥基) (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
2.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(4)的化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲酰基；R4是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R4可相同或不同；R5是指任選具有保護(hù)基的羥基)，與堿金屬高錳酸鹽在堿的存在下在至少一種選自含水吡啶、含水四氫呋喃和含水丙酮的溶劑中反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(5)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
3.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與高錳酸鉀在氫氧化鋰的存在下在含水吡啶中反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(8)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)。
4.用于生產(chǎn)以下通式(3)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括1)使以下通式(1)的化合物 (在式(1)中，下式(1-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；籅z是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任選具有保護(hù)基的羥基)與堿金屬高錳酸鹽反應(yīng)得到以下通式(2)的化合物的步驟 (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)；2)將式(2)的化合物中的基團(tuán)-CH(OH)CH2OH轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-R3的步驟{其中，R3是指氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、環(huán)烷基氨基和下式(3-a)的含氮的5元或6元飽和雜環(huán)基 (在式(3-a)中，X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；和Y是指烷基)，(所述雜環(huán)基可在構(gòu)成該環(huán)的碳原子上具有一個(gè)或多個(gè)烷基)}；3)當(dāng)6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，將該雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵的步驟；和4)當(dāng)R2是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，除去該保護(hù)基的步驟； (在式(3)中，R1、R3、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
5.權(quán)利要求4所述的生產(chǎn)方法，該方法生產(chǎn)以下通式(6)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物并且包括以下步驟1)使以下通式(4)的化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；?；R4是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R4可相同或不同；R5是指任選具有保護(hù)基的羥基)，與堿金屬高錳酸鹽在堿的存在下在至少一種選自含水吡啶、含水四氫呋喃和含水丙酮的溶劑中反應(yīng)得到以下通式(5)的化合物的步驟 (在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)，2)將式(5)的化合物中的基團(tuán)-CH(OH)CH2OH轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基或嗎啉基甲基的步驟；3)當(dāng)6位碳和7位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，將該雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵的步驟；和4)當(dāng)R5是具有保護(hù)基的羥基時(shí)，除去該保護(hù)基的步驟 (在式(6)中，R4、n、boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義；R6是指二甲基氨基甲基或嗎啉基甲基)。
6.權(quán)利要求4所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；?；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與高錳酸鉀在氫氧化鋰的存在下在含水吡啶中反應(yīng)生產(chǎn)以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(8)的化合物與堿金屬高碘酸鹽反應(yīng)，然后與乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺的存在下反應(yīng)，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(9)的化合物與鈀-碳催化劑在氫氣的存在下反應(yīng)，從而將式(9)的化合物還原為以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(10)的化合物與氟化銨鹽反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
7.權(quán)利要求3或6的生產(chǎn)方法，其中含水吡啶的含水量為20到40％。
8.權(quán)利要求3或6的生產(chǎn)方法，其中式(7)的化合物對(duì)氫氧化鋰的摩爾比為1/0.2到1/0.8。
9.以下通式(12)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(12)中，R7是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R7可相同或不同；R8是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；?、酰胺基和酰氧基；R9是指任選具有保護(hù)基的羥基；R10是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基)。
10.權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物，其中式(12)的化合物是以下通式(13)的化合物 (在式(13)中，R11是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R11可相同或不同；R12是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；?、酰胺基和酰氧基；R13是指任選具有保護(hù)基的羥基；R14是指鹵原子、嘧啶基、腈基、?；蚣籽趸籱表示0-5的整數(shù)；當(dāng)m是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R14可相同或不同)。
11.權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物，其中式(12)的化合物是以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)。
12.用于生產(chǎn)下式(16)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使以下通式(12)的化合物 (在式(12)中，R7是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R7可相同或不同；R8是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R9是指任選具有保護(hù)基的羥基；R10是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；Ⅴ０坊王Ｑ趸?，與下式(15)的化合物反應(yīng) (在式(15)中，下式(15-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲?；?，生產(chǎn)下式(16)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(16)中，R7、R8、R9、n、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
13.權(quán)利要求12所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(13)的化合物 (在式(13)中，R11是指鹵原子或烷氧基；n表示0-4的整數(shù)；當(dāng)n是2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R11可相同或不同；R12是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵原子、羥基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；?、酰胺基和酰氧基；R13是指任選具有保護(hù)基的羥基；R14是指鹵原子、嘧啶基、腈基、?；蚣籽趸籱表示0-5的整數(shù)；當(dāng)m為2或更大時(shí)，則兩個(gè)或多個(gè)R14可相同或不同)，與以下通式(17)的化合物反應(yīng) (在式(17)中，下式(17-a)的部分結(jié)構(gòu)的6-位和7-位之間的虛線 表示該部分的鍵可能是雙鍵；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?，生產(chǎn)下式(18)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(18)中，R11、R12、R13、n、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
14.權(quán)利要求12所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與以下通式(19)的化合物反應(yīng) (在式(19)中，Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；?，生產(chǎn)以下通式(7)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(7)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)。
15.用于生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與以下通式(19)的化合物反應(yīng) (在式(19)中，Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；?，生產(chǎn)以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc、TIPS、Ac和Bz具有與上述相同的含義)，然后使式(7)的化合物與高錳酸鉀在氫氧化鋰的存在下在含水吡啶中反應(yīng)，得到以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、TIPS、Ac和Bz具有與上述相同的含義)，使式(8)的化合物與堿金屬高碘酸鹽反應(yīng)，然后與乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺的存在下反應(yīng)，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、TIPS、Ac和Bz具有與上述相同的含義)，然后使式(9)的化合物與鈀-碳催化劑在氫氣的存在下反應(yīng)，從而將式(9)的化合物還原為以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(10)的化合物與氟化銨鹽反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
16.權(quán)利要求15所述的生產(chǎn)方法，其中含水吡啶的含水量為20到40％。
17.權(quán)利要求15或16所述的生產(chǎn)方法，其中式(7)的化合物對(duì)氫氧化鋰的摩爾比為1/0.2到1/0.8。
18.權(quán)利要求2所述的生產(chǎn)方法，其中堿和溶劑是含水吡啶。
19.權(quán)利要求18所述的生產(chǎn)方法，其中含水吡啶的含水量為20到40％。
20.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲?；籘IPS是指三異丙基甲硅烷基)，與高錳酸鉀在含水吡啶中反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(8)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)。
21.權(quán)利要求4所述的生產(chǎn)方法，該方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙?；籅z是指苯甲?；?；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與高錳酸鉀在含水吡啶中反應(yīng)，得到以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(8)的化合物與堿金屬高碘酸鹽反應(yīng)，然后與乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺的存在下反應(yīng)，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(9)的化合物與鈀-碳催化劑在氫氣的存在下反應(yīng)，從而將式(9)的化合物還原為以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(10)的化合物與氟化銨鹽反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
22.用于生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的方法，該方法包括使以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三異丙基甲硅烷基)，與以下通式(19)的化合物反應(yīng) (在式(19)中，Ac是指乙?；?；Bz是指苯甲酰基)生產(chǎn)以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(7)的化合物與高錳酸鉀在含水吡啶中反應(yīng)，得到以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，使式(8)的化合物與堿金屬高碘酸鹽反應(yīng)，然后與乙酰氧基硼氫化鈉在乙酸和二甲胺的存在下反應(yīng)，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(9)的化合物與鈀-碳催化劑在氫氣的存在下反應(yīng)，從而將式(9)的化合物還原為以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有與上述相同的含義)，然后使式(10)的化合物與氟化銨鹽反應(yīng)，生產(chǎn)以下通式(11)的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有與上述相同的含義)。
全文摘要
本發(fā)明提供了可有效地和廉價(jià)地生產(chǎn)紫杉烷衍生物，該紫杉烷衍生物可用于可經(jīng)口給用的抗腫瘤化合物。本發(fā)明提供了式(1)所示的化合物(其中R
文檔編號(hào)C07D213/61GK1942473SQ20058001178
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者井村明弘, 山口達(dá)也, 高柳佳弘, 內(nèi)田誠(chéng)士郎 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社