專(zhuān)利名稱(chēng)：：一類(lèi)雙烯齊墩果酸五環(huán)三萜類(lèi)衍生物及用途的制作方法本斬青是申請(qǐng)日為20m年12月29日，斬f^"為200410102895.6的中國(guó)鍋U科f^)"案申請(qǐng)。本發(fā)嚇及有機(jī)麟PIIM機(jī)贓具體而言，本發(fā),及多氧娜艦環(huán)3^勝物鵬恪方凝,。本發(fā)鵬i^眺^t^頓鴨^W^口人鵬l^te(PC-3)，劓,胞(CNE)，口腔±iH(KB)，AS鵬胞(A549)，ASWfflfi(BEL/7404)，人子敦鵰細(xì)胞(Hela)謝亍了腫瘤1娜蛞|^。i^f七^(guò)M^JP^—^lt朋1^^fe微fe艱鵬J乍娜1^t/用途。跳麟七^(guò)m二甲繊小,中鵬顯著,綱，際織七^(guò)W以彌M^^f勿。目前，由于:oii^中帶^^f境污麟問(wèn)題人^tg^^WSWT^，月1^i^^^艦率iiiW措。然而繊慵織附爭(zhēng)繊并不齢v^m并且目前拋幗,湖^性不顢^WDE常^^麟窮，限制了i^t)W^iJsm性。,匕哥飾發(fā)現(xiàn)w^f性^raa毒,1世界繊內(nèi)飾脫錢(qián)點(diǎn)。謝i、:hJ3IWj于拋^W^腕。糊喊，35g^S3^七^(guò)te^^aW性引,激鄉(xiāng)(Chi-IChang等JournalofNaturalProduds，(鄉(xiāng)J^^^)，2004年67巻9143頁(yè))，有希m^人中發(fā)5贈(zèng)激^WfWil1^t^先別七溯。,體發(fā)明的目6^E于對(duì)這靴^ffi亍合礙糊^^鵬蹄樹(shù)月鴨WI^^^鰣,的多氧艦代的OT3^勝物。M^:世界;it^是中國(guó)^B1^i譜廁W^fflmi^私謝I、鵬了人鞭朋^S鵬(PC-3)，鼻口鵬鵬(CNE)，口月^tl^S繊(KB)，(A549)，Aff^Mfe(BEL/7404)，人子宮鵬鵬(Hda)湖鴨鵬乍層^ffll^l^m娜謎示。ifeESl^Jl懶寸謝裀素、繊因織lltl^術(shù)御l4g^。鄉(xiāng)服現(xiàn)月鴨及雜'M^:癥，販S^t陶ifeSMl^]、日T^t系。掛M)t^tm^^作用風(fēng)形臓，而且娜翻^5^^Z。糖頗#甾#^(SAID)&^^作用1:誹甾^(NSMD)作用歐』、，對(duì)^!ifeSMS^快，ffi^H為^^H睏可能弓^SW周身性不^m^^^fMtJ。SOT非甾^Jl^t^RiBt才考J^^。fi^非甾Mt^F^H^fe率艦高，^;彭贓^^t力顧削w藤限制了,amWil^m激啊司眺{^^、f5^^、消ife^t^啦i剷TO^^ff樹(shù)窮，嚴(yán)重者SS^f辦瞭竭鵬亡。從中激資源中射鵬輸駭^^錁、xt,誘激mra^的i^化條^s^胞齷世界范離^i,J^之一。糊隨者職EWOI^f七^(guò)m^i^f乍用(如Ana-IsabdHuguet等，EurapeanJournalofPhamacology(微、I、^S^線)，2000年410巻69—81頁(yè))；在中國(guó)，激P^f麟liii^i:T^/用于^肝ife^i(孫^A等，驗(yàn)l^^m中國(guó)E^^M土，335頁(yè))。lt附，戴歸A3S隨了齊Jt^懷雕細(xì)弓跑的大i^中録二甲翻頓腫脹^fe^翻者陏明顯卿制乍用(戴礎(chǔ)，齊ii^^t作用，中國(guó)M^^^^雜志，l鄉(xiāng)年第二巻，97頁(yè))。,體發(fā)明的巨贓于對(duì)纖七^(guò)4f亍合礙口^^以鵬樹(shù)ifeim頓鰣鵬的多氧艦棚五環(huán)3^f生物。本發(fā)明中娜寸二甲織小,中JMM乍ffl^f乍為微作用鵬ff介標(biāo)準(zhǔn)。糊目的本發(fā)明的目的諷共一種具有細(xì)is^鵬、具有式a)戶/^j多割她棚五環(huán)3^勝物及其可其中R廣R6可講目I^^同，分另瞇自氪含18^CT^藤基含1~81^^鵰基含H卣素，織石瞎織離織2，3^幼司，9，iu幼司，ii，m幼司，12，134幼司，禾喊13，18《幼、舸以各自&5ife^^單^^鍵2，3{幼1]^以是環(huán)織R7和Rg可鵬N^"不同，選自"CH3，~€OOH^CH2QH，"COOR^~CONH2,"CONHR^_CON,其中R9敏H^J^預(yù)驢刺"^W^m取f^W鵬織其中，域棘代，，尉^ffl^姊被取f^t被取代，用娜艦{職自藤織石媒織織離含1~8^1^含l8^Hjt^a含1~86<]m皿本發(fā)明的又一目的飄共了式(1)化創(chuàng)鵬用刊腳方治月1^]用途錄明的又一目的諷乓了式(1)化^^用刊'jm^f^用逸本發(fā)明的另葉目的鍋共了一禾恰有式(1)化^用于拋1^的繊胞勿。本發(fā)明蠏"^h目的鰂共H鵬式(1)化^]用于i^TO跑勿。翻內(nèi)容本發(fā)日J(rèn)M^了一種敲式a)戶;^多氧艦棚五環(huán)3^f勝物^^用s^jf德<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RiR6可講目l^^同，分另l跑自氫，含H個(gè)^1^^J藤基，含1~8^|^^^基含184^9^藤織石瞎織雜，織2，34幼司，9，l"幼司，11，12{幼司，12，134幼司，禾喊13，18{幼、舸以各自3^&^^^^德2，34幼、ilW以是環(huán)竊；R和Rg可講目l^t不同，選自"CH3，"COOIi~CH2OH，"COOR^~CONH2,~CONHRft"CON(R9)z，其中R9齢H^I^預(yù)織刺"^W^tim刺M^鵬織其中"刺"MM代"愚旨affl^姊被刺臓被取代，用働職4職自藏，織石瞎，織，離驢含1~8^]織含1~8^^^含1~8^]鵬魅織蹈頃有說(shuō)明，本發(fā)明中的^^旨1—8個(gè)鵬W麒本發(fā)明賦(1)化^W，當(dāng)2，3^tf司為雙感11，12^Ctf司，12，13fetf司，禾喊13，18^tl司為5^^l^t雙感Ri，R2和R5tMI子，R8為甲M，^^^ra^(I)化溯其中R3，R4和R7域(1)化^^的^C相同；mf提當(dāng)2，3^tl司^X鎮(zhèn)12，13^tl司^^敏9，1H幼司是單艦，R3和R4力IM^洞時(shí)趨。雌R3，R4分另i跑自氫含1~8^)!^^含1~8J^ffiW^卣素，織石敏離美遂織117選自~013，"COOIi^CH2OH，"COOR^^CONHRft^CONCR^,其中1^體1~81預(yù)鎢取f^WfitlS取織七^(guò)]W過(guò)線懶嚇化激Ia、Ic分別由化溯3—甲^fflS"齊;WK—28—酸—11,13(18)—^^、3—甲S^m基—齊^—28—纖兩旨—11，13(18)—Z^fMI里作fflT脫去甲S^f穀U。Ie由化^4勿Ica^M化W^翻?；|3—甲S^W^—齊itm-28-酸—12」烯(3—甲翻^W^—界I^K—28一纖兩旨—12」烯)與N—激"WimiEteS^穀i此^勿IIa(ne)RM去甲S^f薛Ulh(lm)，再7辦翻Ig(n)。化測(cè)、h由化^MI^—28—HU、齊Jt^—28—繊頓旨—2，12—r^與，化鉻H^幫繊翻。Ik、Jp分別她^Wim-28—H12—，齊it^一28—繊兩旨—2，12—z^與zm化fflSM穀i」，彌^KM驟Jf七創(chuàng)勿rj、io?；瘎Ｎ餹ip用氫化錢(qián)ias^穀湘iS&^IqIu。Ib由化^MI^—H2，12—rj^ft化観脂幫蘊(yùn)化ISga^翻，鍵氮甲^a^J以娜七溯Id。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>MsO.'COORN-溴代琥珀酰亞胺-二氧六環(huán)，水，光照MsO''COORR=HEaR=CH3lie碳酸鋰N，N'-二甲基乙酰胺回流半小時(shí)COOR-:氧六環(huán)，水碳酸鈣'COORR=HIgR=CH3H合鵬線3'COOR三氧化鉻乙酸，乙酸酐'COORR=HR=CH3合鵬線4R=HIVbR=CH3IVg'COOR'COOR氫氧化，乙醇一水，回流COORR=CH3合鵬線5R=HIkR=CH3IpR=HIjR=CH3IoCGGCH3氫化鋰鋁四氫呋喃，回流CH2OHA1U3Wfc^U鵬feA柳12IdA柳12If樹(shù)七^(guò)tJ3—甲^^S—齊:IW^—28—H2—稀aOmmol)力口5，DMAC(N,N'—二甲B釅)離，再力nA^^(2,o畫(huà)i)。鵬^tH)鵬蹄荒,j、時(shí)。y輛賠，^EtiM^^a濾働隊(duì)10新水中，以Z^S^有棚瞇輕中性。^WftB喿。賺職斤(淵嫩石油醚乙酸ZI旨8/1)，翻白棚條it^—H2，12—zm辣82%。在20^tfl^(含5%6,)中，力PA化"^Bll^—28—^"2，12—Z^f(0.82mmo1)和^化鉻(492扁i)，暫顯下iPNm將鵬化娜i]X2o新水中，用氯ttm有豐;^[滌，再7鵬中性。*JIM。賺職斤石油醚Za，4/1)，翻白feS^IVb，辣47%。榭七^(guò)t!IVb(0.38mmo1)溶于10新鴨中，(TC下力nAJIH化鈉(1.52mmo1)，^^下67小時(shí)。反iS^B，力nAlM^Mf七，脫去大船鴨，力DAZMZl旨10^t"和水10新，分蔬，7鵬以戰(zhàn)ZI翻。合將棚，7M魅中tfc^7_KSftm賺職斤石油醚Za，3/1)，得到白fe0體E，紳78%。鵬讓l,魏搭以下臓酵m讓22化激帝i微iJ2:齊:WK—28—^~2，11，13(18)—3)t0a)糊恪，CaoH^Qz,MS:ESIm/e436(M^;Rf(5M氯仿/稱(chēng):4/4/0.6):0.63HNMR(400MHz^CDCl3)S:251(taUH^142H^H-19X531-5.43(叫3HH國(guó)；H-3,H-12X6.35"1H月0.4取H-l1)。帶，ij3:齊if^一28—酸一2，9(11)，12—H)t0b)離i恪，C3(ft4Q2，MS:ESIm/e436(M^);Rf(5蒲氯仿/￥0:4/4/0.6):0.63,!HNMR(400MH^GDCb)S:5.31-5.40(nUIiH陽(yáng)；H-3,H國(guó)12)，5.46((UH用順H-ll)。帶飾'J4:齊:^—28—繊頓旨一2，11，13(18)—，(Ic)頓恪，Ck脇，MS:ESIm/e450(NO;Rf(^油醚氯仿1/1):0.65jHNMR(400MH^CDCb)5:3.66(s^3HOCH3)i5.40"5.4S(n^2BiH-23-3X5.63"l!i^H0.4Hz;H國(guó)12X6.44"1H^10.4取H-11)。第i飾U5:齊i^—28—繊頓旨一2，9(11)，12—3i(H)鵬i搭，C31H^02，MS:ESIm/e450(M^Rf(^"鵬氯仿1/1):0.65，iHNMR(400MH^CDCb)S:3.65(s^HOCBi),5.33-5.43(nUHH-2^H-3,H-12)，5.50"1H^6取H隱11)。帝i鵬U6:28—p逮一齊Jt^一2，11，13(18)—(Ie)離i搭，C30H^C)，MS:ESIm/e422(M^);Rf(石油敝Z^ZI旨3/1):0.57;'HNMR(400MH^CDCb)S:3.62(r^2HH-28,H-28),5.42(m^2HH-2^H-3)，5.63(i^lHH-12),6.45(hKUH^72Hz;H-ll)。帝,'J7:28—P謹(jǐn)一齊it^—2，9(11)，12—3$Of)S^iJ^AoH^AMS:ESIm/e422(M^);Rf(石,^ZI旨3/1):057;^NMR(400MH^CDCb)S:3.62(m^2IiH-28,H-28，),5.33(cUH^10.0Hz;H-12),5.42(m2HH-25H-3),5.55(hKUH^=10.0Hz5H-ll)。葡細(xì)8:11—趟—齊Jt^—H2，12-rM(Ig),藍(lán)，C3oH4A，MS:ESIm/e454(M^Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.55，!HNMR(400MH^CDC13)S:4.01(htMHH-ll、5365.44扭2^嗎H-3),5,66(h^niH-12)。帶細(xì)9:11—溴—齊^—28—H12_rJ#(Ih)繊搭，C3oHt5BtQ2，MS:ESIm/e516(NO;Rf所鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.60,!HNMR(400MH^CDC13)S:3.56(h^l!iH-llX5366.44(iiUHH國(guó)；H-3,H國(guó)12)。諾鋼10:1，11—二雜—齊it^—28—H12—Kli)繊搭，CsoH^,MS:ESIm/e470(M^);Rf(5"油醚氯仿/稱(chēng):4/4/0.6):0.50，iHNMR(400MH^CDQ3)5:3鄰(bt^l!iH陽(yáng)l1)，5.66(htsJtiH-12),5.53(41H^10.0取H-3),5.731HH陽(yáng)2)。帝麵ll:1—雜—齊Jt^—H2，12—J(p糊烙，Cs(ftA，MS:ESIm/e454(M^;Rf(^",氯仿/鴨4/4/0.6):0.55,iHNMR(400MHz;CDC13)S:2.88(hKUH^102取H-18),3.55(dUH月.6H2;H-lX5.32(ht^lfiH-12),5,53私1Ji^lO.O歐H-3),5.73(m^l!iH-2)。先,12:1—Z^S^"齊;i[1^—28—H12—H膽搭，C32験，MS:ESIm/e496(V0;Rf(^繊氯仿/鴨:4/4/0.6):0.65,1HNMR(400MHz)CDa3)S:2.86(d(UHM.0,13.6Hz5H-18)4.74(dlH5月.6H2;H-l),527(h^1賜12),5,60"Hi月.6取H-3),5.66扭1,2)。帝細(xì)13:11—趨—齊Jt^K一28—繊兩旨—2，12—rit(H),搭，Q!H^，MS:ESIm/e468(M4);Rf(石,Z^ZJ旨8/1):035;'HNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(諷OCH3),4.01(hrsJIiH-lU5.36"5.44(m2HH-2H-3)，5.66(hB;1HH-12)。帶鵬iJ14:11—溴一齊JtS^—28—繊甲酉旨一2，12—Ktoi)離i恪，C31Ht7BiQ2，MS:ESIm/e530一；Rf(石鰣Z^I旨8/1):0.40;!HNMR(400MHz^CDa3)S:3.67&3&0013),3.98(bsj研l(wèi)IX5.66(ht^1HH-12),5.53"1H^10.0取H-3),5.73(r^H-2)。葡翻15:1，11—二縫—齊il^一28—繊頓旨一2，12—J(ln),恪，C31H^4，MS:ESIm/e484(M^);Rf(石油醚Z^ZI旨8/1):0.31;!HNMR(400MHz^CDa3)S:3.67(s3HOCH3)，3.98(hn^1HH-l)，5.66(hrUHH陽(yáng)12、533(41H^10.0H^H-3),5.73(叫1HH-2)。擊讓16:1—鍵一齊Jtm—28—纖兩旨—2，U(Io賜恪，C3!H4sQ3，織ESIm/e468Rf(石油醚Z^ZI旨8/1):035;iHNMR(4O0MHz^CDCl3)S:2.88(hKUnJ一02取H隱18),3.55"帶細(xì)17:1-Z^^ffi^-齊:l1^-28-,兩旨-2，12-Z^(Ip)離烙，C33H5(A，MS:ESIm/e510—;Rf(石鰣ZMZI旨8/1):0.55;!HNMR(400MH^CDCl3)5:2.86(dcUH^.0,13.6取H-18、帝髓U8:11，28—二l蘊(yùn)一齊it^^一2,12—(Iq)鵬烙，CatftA,MS:ESIm/e440(M>，Rf(石繊ZM乙酯5/1):0.35;iHNMR(400MH^CDa3)S:323(dJH^10.8取H-28)，3.57((UH^10.8取H-28，),4.01(hr^l!iH-ll),5365.44(n^;aiH-2^H隱3),5.66(b^1HH-12)。帶細(xì)19:11_溴—28—^"齊Jt^—2，12—rM0r)鵬恪，。諷鋒MS:ESIm/e5Q2(M^Rf(石Z^ZI^:5/1):0.42;^NMR(400MH^aX:i3)S:325(41^^10.4取11-28),3.57"11^^10.4取H-28，)，3鄰(b^H-l1),5.66(ht^lgH-12),5.53"IH戶IO.O取H-3),5.73(叫l(wèi)liH-2)。偉讓20:1，11，28—，蓬一齊it!^—2，12—二烯(Is)離恪，Rf(石油醚，乙酯5/1):0.31;iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.66(bs^H隱28，H-28)，421(hr^lfiH-ll),5.66(h^1,12),5.53"lliJ=10.0取H-3、5.73H-2)。第讓21:1，28—H齊Ji^一2，U(It)鵬恪，C3oH4gOz，MS:ESIm/e440一；Rf(石繊Z^ZI旨5/1):0.35;!HNMR(400MH^GDCb)S:2.88(hKUfi^M02取H-18、3.55(m2HH-l,H陽(yáng)28),3.60(41&^10.4取&28，)，532(^l!iH陽(yáng)12),5.53(41li盧10.0Hz^H陽(yáng)3),5.73(叫1HH-2)。希i鵬ij22:1—ZS^—28—，蘊(yùn)一齊Jt^—2，12—Klu)鵬恪，QzHsA,MS:ESIm/e482(M^);Rf(石鵬疆21旨5/1):0.55;iHNMR(400MH^CDa3)S:286(dcUIi^4.0,13.6取H-18),3.30月.6H2;H國(guó)3),5.66扭諷H-2)。本發(fā)明賦(1)化^t/43，當(dāng)12，134幼司為雙鎮(zhèn)R4為^l^子，R3、R5和R6^1^子，Rs為甲勘寸，H^fWH^(n)化她式(n)其中RuR和R域(1)化^1^_相同。雌&，&可講目^同，分另l跑自氫，含1~811^^含1H^^T6WW^卣素，石、藤f蓬m赫Ri和R2力、舸^J^^mR7選自"CH3，"^OOH"CH20H，^COORft~CONH2，"CONHRft~00順)2，其中R9體Hl^m麒取ft^WK]^取本發(fā)販^iM(n)化溯^]I5用S^M^:2P，3p—二,^~11—溴—齊^^一28—H2」烯(lib);2，3—環(huán)氧—11—溴一齊^—Hl2」烯(nc);鄧一Z^M"11—溴—齊:WK—28—酸—12」席加)；鄧一甲Si^^—11—溴—齊^—28—纖幗—12」烯(He);2P，鄧—rHll一溴一齊Jt^一28—纖兩旨—12」席(Hf);2，3—環(huán)氧—11—溴—齊itm—28—繊彌—12」烯dig);3卩一ZJWS—11—溴一齊Jtm—28—繊兩旨一12」浠(Eh)。ndnenf微七^(guò)鵬騏做嚇化溯Da(He)由化激3—甲^^^一齊Ji^—28—H2」烯(3—甲^^~齊:1|^—28—M兩旨一12」席)與NBSCN—?jiǎng)?Wem3EK)在l，4一zm^P7W,'J中^t穀!)。脫去甲M酸后得到化合物Ih(Im)，由間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)環(huán)謝招穀i此溯IIc(Hg)，再被濃鹽酸開(kāi)環(huán)得到化合物IIb(Df)?；衔飊d、Hh分別由化合物以3-乙酰氧基-齊墩果烷-28-酸-12-烯、3-乙酰氧基-齊墩果烷-28-酸-12-烯與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)得到。合成路線如下合成路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>合成路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>制備例23:化合物IIa的制備化溯3—甲S^WS—齊Jt^—28—酸一12」烯(1.0mmol)力隊(duì)10新1，4一r^Ef，Jlf下加^M(2.00腦1)，光懇隊(duì)N—溴fW6,安(2.50,1)。^gl^小時(shí)，纖，繊口10^f6^和10新ZaZl旨，分蔬，7翻ZMZI,有!W翻7鵬中fe^7j^Mff燥。5^交tt)^斤(洗臓石鰣戰(zhàn)凍12/1)，翻白fell!^IIa，產(chǎn)率30%。鵬麵23附湖恪以下臓,241,J31化鋤諱,ij24:3|3—甲^^^—11—溴一齊;lt^—28—H2」烯(Da)糊恪，QiH^iOsS,MS:ESIm/e612(NO;Rf樂(lè)油醇氯仿/鴨4/4/0.6):0.52^HNMR(400MH^CDCl3)S:3.04(s^SCHs),3.57(hts^l朋-lIXSCH3),4.13諷1H^7二14.0取蹄5.30(h^1HH-12)。諱^^J25:鄰，3卩一二P趨一11—溴一齊Jti^—28—H2」烯(lib)糊恪，C3<tt7Bi04，MS:ESIm/e55O0Vf);Rf(5油醚氯仿/稱(chēng)4/4/0.6):0.41,iHNMR(400MH^GDCb)S:356(htsJHH-11),3.77"1H^112取H-3),4.09((H1H^llA20.4取H-2),523&lfiH-12)。葡細(xì)26:2，3—環(huán)氧—11—溴—齊Jt^一Hl2」烯(He),搭，C30H4鵬，MS:ESIm/e532(1VO;Rf(^油酸氯仿/鴨4/4/0.6):0.60,'HNMR(400MHz^CDa3)5:3.60(h^lIiH陽(yáng)11),3.03(叫2fiH-3),3.56(hrs^H-l1、523&諷H-12)。帝,IJ27:3(3—Z;^S"ll—溴一齊Ji^一28—H2」烯aid)糊條，C32H49Bi04，MS:ESIm/e576(N^);Rf(^"油離氯仿/鴨4/4/0.6):(X55HNMR(400MH^CDa3)S:4.52(nUIiH國(guó)3p57(htsaiiH-11),526(諷H-12)。審J^ij28:鄧一甲^^WS"11—溴—齊:W^—28—鎩頓旨一12」烯0fe)糨i搭，C32H51Bi05S，MS:ESIm/e626(Nf);Rf(石鵬Z^ZI旨6/1):0.55，iHNMR(400MH^CDCl3)5:3.04(諷SCH3)，3.57(bts^l!iH-llX3.04(s^HSCH3)，3.69(s3HOCH3),4.13(dal!i^7A14.0取H-3),530(hr^1HH-12)。翁鵬ij29:2p，3|3—溴—齊Jt^一28—繊頓旨—12」席0lf),恪，C31HBi04，MS:ESIm/e564(M^;Rf(石繊Z^ZI旨61):0.35,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.56(htsaHH-ll),3.69&3HOCH3),3.77(41H^112H^H-3),409((H1H^U二20.4H^H-2),523(s^1HH-12)。偉ij^^30:2，3—環(huán)氧_11_溴_齊:^_28_繊兩旨_12—烯(Dg)鵬恪，C31H47BiQ3，MS:ESIm/e546(KO;Rf(石油敝戰(zhàn)ZI旨6/1):0.65，！HNMR(400MHz;CDa3)S:3.60(htsJHH-11)，3.03(mH-3),3.56(brs^1HH曙l1),3.67&3!iOCH3),529(s^1HH-12)。帶嫌U31:鄧一ZSWS"ll—溴一齊Jt^—28—繊兩旨一12」烯(IIh)糊i搭，CbH51Bi04，MS:ESIm/e590(M^;Rf(石鰣戰(zhàn)ZI旨6/1):0.55，！HNMR(400MH^CDCl3)S:3.67(431^00^4.52扭lfiH陽(yáng)3),3.57(ht^lliH-l1)，526&諷H-12)。本發(fā)明賦a)化^/t，當(dāng)R3和R4^^子，Rs為甲基彌中無(wú)伍sM嫌寸，^^fi^an)化她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri，R2，R5，R6，R湖(1)化^H]敘相同。雌Ri，R2，R5，R6可說(shuō)目雨環(huán)同，分另i跑自氫含l84^1^fWffl基含l8個(gè)^J^M^m基囪素，織石魅離，遂赫Ri和&力、,^^g^織R7選自"CH3，"COOIi—CH2OH，"COORft^CONH2,"CQNHR^"CONO^z,其中R9體H^i^預(yù)織本發(fā)日J(rèn)MiiiMan)化溯^]^用a^M搬3P，12，13—，運(yùn)—齊:^—28—酸(IIIa);2p，3卩，12，13_,蓬—齊Jtm—28—酸咖)；2a，3(3，12，13—2^速—齊:ti^一28—酸(He);3卩，12，13—3^逮—齊^—28—繊兩旨and);2卩，3卩，12，13—E^謹(jǐn)一齊it^一28—繊兩旨加e);2a，3(3，12，13—,M"齊JI^—28—繊頓旨咖)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>mdmeinf織七^(guò)|鵬騏做嚇化溯niainc分別她溯原4擠WWI^Wi^—28—H12-rj^割鵬不職牛下溯驟J。化激ffldIDf分別由化溯IDaIIIc^m甲;)^^翻。齊麟烷—28—酸一2，12—二烯IIIb合鄉(xiāng)各線9齊i!TO—28—酸一2，12—二烯mc帝i鵬iJ10:化溯IHb糨i搭靴^^RW^-H2，12—J(0.42誦1)、^l&5^tfcm甲腳，力隊(duì)mCPBA(間敏辯頓)(0.84廳1)，繊下。imSM彌口2繊鵬。^SS^3小時(shí)。待^g^后力隊(duì)5^bK分層后，7願(yuàn):iM甲烷5^"輒有糊g7鵬中性。^7j^^PP燥。？S^iH斤(S石油醇疆zm3/1)，翻白棚體mb，輝28%。鵬麵32航鄉(xiāng)格以下臓讓331讓38化她帝i鵬ij33:3p，12，13—Hp速一齊^—28—酸(ma)糨恪，C30H5A，MS:ESIm/e490(N^);Rf(^tff氯仿/稱(chēng):4/4/0.6):03VHNMR(400MH^CDa3)5:323(dUHJ4,10.4H^H-3),3.89(hre,lIiH-12)。帝,ij34:鄰，3p，12，13—2^謹(jǐn)一齊Jt^—28—酸咖)鵬恪，CaoHjoOe,MS:ESIm/e506(M^Rf(^繊氯仿/鴨4/4/0.6):(X20,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.80(cUH^11.6Hz;H陽(yáng)3),3.89(bsJHH-12)，4.16諷l!i月.6，11.6Hz^H-2)。帝讓35:2a，3卩，12，13—,逮—齊Jt^—28—酸血c),恪，C30H5(A，MS:ESIm/e506(N^);Rf(^"鵬氯仿/鴨4/4/0.6):023,HNMR(400MH^CDa3)5:3.68(叫2tiH-2，H-3),3.91(hsJIiH-12)。帶鵬ij36:3p，12，13—^^"齊it^—28—繊甲酯加d)鵬i恪，C31H205，MS:ESIm/e504(M^);Rf(石鵬ZMZI旨3/1):0.56，iHNMR(400MH^CDa3)S:323(dd4H^，10.4取H-3、3.69(s>OCH3)，3.89(hts,lliH-12)。帝歸ij37:鄰，3p，12，13—,蓬一齊JI^一28—繊兩旨血e)離恪，C31H5206，MS:ESIm/e520(M^);Rf(石油醚Z^ZI旨3/1):0.42，iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(s^3HOCH3)，3.80(cUH^11.6取蹄3.89(1^1UH-I2),4.16(d4lfiJ=9.6,11.6取H隱2)。希,38:2a，3卩，12，13—,逮—齊Jt^—28—繊頓旨咖)鵬恪，C^HjA,MS週m/e520(M");Rf(石油醚Z^ZI旨3/1):0.45，iHNMR(400MH^CDa3)S:3.68扭5HH-;H-3，00^3.9112)。本發(fā)明賦(1)化^K當(dāng)2，3^tl司、12，D4幼司同時(shí)為雙鎮(zhèn)R4為li^RpR2和Rs趨原子，Rs為甲勘寸，(IV)化激式(IV)其中R3和R7域(1)化^ttt^C相同。雌R3分另l跑自氫、含1~8^6<、含18^^子6^W^卣素、石敏^S、羥117選自~013、"COOH、~CH2OH、一coor9、~CONH2、一CONHRp或一CON(R9)2;其中R9體H^^預(yù)雜、刺^TOI^^刺MM鵬麒本發(fā)日腰TOi^;av)化^K^m用a^ijf^:11—難—齊Jti^—28—H12—J(IVa);1，11—二難—齊Jtm—28—酸—2，12—rjt(IVb);1—溴—11—^"齊JI^—28—H12—J0Vc);~齊^—28—H12_^)#細(xì)；I—難—齊JI^—H2，12—J(IVe);II—難—齊Ji^—28—,頓旨—2，12—J(IVf);1，11—二難—齊it^—28—繊兩旨—2，12—J(IVg);1—溴_11—難—齊i^—28—纖兩旨一2，U,;1—Z^SW^—11H^"齊JI^—28—纖鴨—2，12—J(IVi);1—難一齊:WK—28—纖頓旨一2，12—J卿。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>該類(lèi)化合物的制備過(guò)程具體如下化^f勿IVa、IVf分別由化^t/鄧一甲SiSWS—11H^—齊Jtm—28—H2—烯、鄧一甲11—難一齊JI^—28—繊幗—12」烯脫去甲S^翻，確MEm化l&6m化翻Jf七溯rVb、IVg，化激IVc、IVh分別由化^t/IVa、IVf與N—?jiǎng)?^e,銥l，4—r^7^禾詠佶懶鵬翻?；軮Vd、M分別由化溯IVa、IVfiffiiZftttSm化翻，彌〖feK^另,此溯IVe、IVj。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>合鵬線llR=HIVaR=HIVcR=CH3IVfR=CH3Mi4射七溯IVf(1.00mmol)力隊(duì)10^tfl^^，再力tlArftf棚(1.00mmol)，力鵬蹄ISS^雜后，、/餚卩。鵬，濾液使JA10^b夂中，^m^W。裕很^1:頓1]*1^液淑條^7_1^&再7j^S中性。賺職斤^tW:石鵬ZMZI^10/1)，翻白鲴體M，，20%。0.80mmoiaa化ltfWiS0.5^bK中，再力隊(duì)10新遞榭七溯M力nAilh^^中，力鵬回流。^i脂，脫去大敝鴨加io^bKSno新zazi旨，分藤，tKM以ZMZI,。合^flt目，im^^條激&tK涯中性。^WftT凰鵬擬斤石W戰(zhàn)凍鵬)，39織恪以下jfr^iJ^M40至希i，ij49化，帝,ij40:11H^"齊il^一28—酸_2，12—^)t(IVa)離恪，C3oH44Q3,MS:ESIm/e452(M^;Rf(石鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.43,iHNMR(400順CDCb)S:5.31-5.43扭取H-23-3)，5.76(s^H-12)。偉,ij41:1,11—二^^"齊JITO—28—酸一2，12—^MOVb)離i搭，C3(ft2QfeMS:ESIm/e466一；Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.38,iHNMR(400MH^CDCl3)S:5.74(s^1,12),5.82((Uti月0.4H^H-3、624(私1HoHa4H^H隱2)。諾麵42:1—溴—11-鶴—齊Jti^—28—M~2，12—KlVc)卿搭，C3oHbBA，證ESIm/e530(^;Rf氯仿/稱(chēng)4/4/0.6):0.46，^NMR(400MH^CDC^S:3.88(htsJIiH-l),5.60(叫2HH墨2^H-3),5.76(s^1研12)。第ij^^J43:1—Z^^WS—11—難一齊Jt^一28—酸一2，12—KlVd)鵬恪，Cs2H^5，MS:ESIm/e510(M^;Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.50HNMR(400MHz^CDCl3)S:4.74(cUIi月.6Hz;H-l),5.60"lH^.6取H-3),5.66(叫l(wèi)!iH-2),5.78fe1HH-12)。帝鵬ij44:1—，蓬一11—f^"齊Jt^—28—^~2，12—KlVe),恪，C3tfl404，MS:ESIm/e468(t<);Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.42，iHNMR(400MH^CDC,355((UH月.6Hz;H-l)，5.53"1H^10.0取H-3),5.731HH國(guó)2),5.79^1HH-12)。帶飾U45:11—難一齊JI^—28—繊頓旨一2，12—J(IVf)糊恪，QiH^A,MS:ESIm/e466一;Rf(^鵬ZJiZI旨5/1):0.61,1HNMR(400MHz)CDa3)S:3.66(s53HOCH3),5.31-5.43(m52H5H-2,H-3),5.76(sJHH曙12)。,鵬ij46:1，11_二難一齊Jti^—28—纖兩旨一2，12—KlVg)離恪，C31H4404，MS:ESIm/e480(M^;Rf(5MZMZI旨:3/1):0.60,!HNMR(400MH^CDa3)5:3.69(s^IiOCHs),5.715.85械IH廬IO.OHz^H-3),623(艱1H^10.0H-2)。帝,ij47:1—溴一11一織一齊i!TO—28—繊頓旨一2，12—rMOVh)糨恪，QftsBiQ,MS:ESIm/e544—;Rf(^油醚，ZI旨5/1):0.67,iHNMR(400MH^CDa3)S:3.66(s^IiOCH3),3.89麵1HH隱l),5.65(m2FiH國(guó)l,H-2),5.86&lliH-12)。翁鵬廿48:hZJ^~ll—難—齊Jtm—28—纖兩旨—2，12—JOVi)鵬恪，C^H^A,MS:ESIm/e524(M^;Rf所油醚，ZI旨:0.60,'HNMR(400MH^CDC13)S:3.68(s^31^00^474(41H月.6取H-l)，5.60"1H月.6取H隱3)，5.69(叫1HH-2),5.76(sH-12)。擊^M49:l,逮一11—,一齊JI^一28—繊兩旨一2，12—KlVj)糊恪，C31H4A，MS:ESIm/e482(M^Rf(^油醚Z^ZI旨6/1):0.43,iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.55(cUIi月.6取H-l),3.66(s^3HOCH3),532(b^1HH-12)，5.53(41HhlO.O取H-3)，5.73(r^11^H-2)。本發(fā)明賦(1)化^t)43，當(dāng)R5為li^13，18^tl司^^銀&，R3和R4^i^子，R8為甲勘寸,mttM^(V)化激<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R!和R7域(1)化^t)W^C相同。雌Ri分另i選自氫含1~81^6^，含1~8個(gè)^1^^&卣素，織石'藤離驢鷗117選自~013，~COOIi~CH2OH，"COORft~€0跳"CONHRft~00順)2，其中Rp體Him子的織刺"M^f^m刺^M職織鄧一，蓬_12—^~齊^_28—113(18)」烯(Va);鄧一2^12_~齊:1|^一28—113(18)」席(Vb);3卩_甲^^^一12——齊:^^—28—H3(18)」烯(Vc);3卩一|蓬_12—^~齊:^^—28—,兩旨_13(18)」烯(Vd);鄧一Z^SWS—12—^"齊it^—28—纖兩旨—13(18)」烯(Ve);3卩_甲8^^—12——齊;^—28—M頓旨一13(18)—烯(Vf)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>該類(lèi)化合物的制備過(guò)程具體如下化溯Vd、Ve、Vf分別她溯3—雜—齊;W^—28—纖彌—11，13(18)—逸3—Z^ffi基—齊Jtm-28—纖頓旨—11，13(18)—rM、3—甲S^WS—齊Jtm—28—纖兩旨-11，13(18)—^^,牛下糖俗翻?；軻aVb分別眺^勿VdVf7綱翻。合成路線13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R尸OHR尸OHVdR尸OHVaR尸OAcR尸OAcVeR尸OAcVbR尸OMsR尸OMsVfR尸OMsVc隹^M50:化溯Va離恪榭七^(guò)tl3—p蓬—齊Ji^—28—繊兩旨—11，13(18)—JG.00mmol)用10^M甲微解，力nAl、SM^S彌(2.00mmol),^#三小時(shí)，滴力Pm繊10瓶Uag/S^J對(duì)。力隊(duì)10^bK，分藤，7鵬氯仿10新魏。合將棚，頓口醒CQ3^W條彌fe7j^S中性。力J^MT傲賺職斤(MS石油醚ZM凍應(yīng))，翻白feH^Vd，，11%。在5^f二鴨彌安中，力DA化激Vd(022mmol)WW七鋰(l.lOmmol),MlMi^她n^mg^■。^EiS便JAl0^bK中，ZMZI旨10^f,。有豐M師7j^中性。力M^FP凰^S柱謝(S石油醚乙酸Zm5/1)，翻白felSI^Va，灘5%?？嵶?0織鵬下臓麵51織讓56化創(chuàng)勿第i鵬ij51:鄧一f逮一12—難一齊it^—28—H3(18)」烯(Va)鵬恪，C30Hy34MS:ESIm/e470(NO;Rf(^油醚氯你鴨4/4/0.6):a33HNMR(400MH2;CDa3)5:291(hixUHH-ll),325(nUIiH隱3)。希i微iJ52:3P—12—難一齊Jt^—28—酸一13(18)」烯(Vb)糊恪，C^H^A,MS:ESIm/e512(Nf);Rf(^H鵬氯仿/灘4/4/0.6):0.45，^NMR(400MHz;CDa3)S:2.90(hrcUHH-ll),4.52(nUHH-3)。偉,ij53:3卩一甲^^WS—12—f藤一齊Jt^—28—H3(18)」烯(Vc)離烙，C^IW^S,MS:ESIm/e548一；Rf兩油離氯仿/鴨4/4/0.6):0.36,丄HNMR(400MH^CDC13)S:253(hixUHH-11),3.03(s^3HCH風(fēng)438諷1H^4.0，11.6取H-3)。諱,ij54:鄧"Hl2H^齊Jlffi^—28—繊頓旨一13(18)」烯(Vd)離i搭，CaH4804，MS:ESIm/e484(M^;Rf(5蒲，ZI^3/1):0.80,'HNMR(400MH^CDa3)5:2.91(hrcUHH-ll),325(nUfiH-3),3.65fe3HOCH3)。帶J^^55:3(3—2^~12_難_齊:^^—28—纖頓旨一13(18)」烯(Ve)離恪，CsHsdOs,MS:ESIm/e526(M^;Rf(^WZ^ZJ旨6/1):0.67HNMR(400MH^CDCb)S:2.90(brcUUH-ll),3.663HOCH3),4.52扭1,3)。56:3|3—甲^—12—難—齊Jt^—28—繊兩旨一13(18)—烯(Vf)讎i恪，C32H郝，MS:ESIm/e562(!V0;Rf樂(lè)油醚Z^Z^:6/1):0.52^HNMR(400MH^CDCl3)S:2.93(hrcUHH-l1),3.03(8>CH3S),3.70&3IiOCH3)，438扭諷H-3)。本發(fā)明W^(1)化^W，當(dāng)R4為S^R3^L^子，Rs為甲M，^^^tWj^(VI)化，:其中RhRa，R5,R6和R7與式(1)化^)W^C相同。雌Ri，R2，R5，R6可講目I^F同，分另i跑自氪含1~8^6含l8^1^Wfi卣素，石敏■l藍(lán)^tR!和R2力、B，以形j^j^F,R7選自^CH3，^COOti"CH20H，~COORft~€0風(fēng)~CONHRft"CON(Rq)2，其中R9體H^JI預(yù)驢刺"m^本發(fā)日服ttM^(VI)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>鄧，13—二趨一11—難—齊Jtm—28—酸(Vk);3卩一Z^iW^11—難一13—趨—齊:i^—28—酸(VIb);3P—甲ffi^W^—11—難一13—，l齊Jt^—28—酸(VIc);3|3，13_二趨—11—難—齊Jt^一28—纖頓旨畫(huà)；鄧—Z^SfflS—11—難—13—趨—齊W^—28—繊兩旨(Vie);鄧一甲S^S—11-難—13—趨—齊:W^-28—纖頓旨(VIf);3卩，12—二雜一ll一^"齊:W^-28—酸(VIg);鄧_2^~11—難—12—趨—齊土|^—28—酸(VIh);3P—11—難—12—H齊il^—28—酸(Vli);3卩，12—二趨_11—難—齊Jtm—28—纖頓旨(Vp;鄧—Z^S—12—越—11—難—齊JI^一28—繊兩旨(VIk);鄧—甲^—12—雜—11—~齊^|—28—繊頓旨(vn);11—難—12—H齊Jtm—H2」席(VIm);2，3—環(huán)氧一11—難—12—H齊i4^—28—酸(Vln);2(3，3|3，12—^~齊^—28—酸(Vfo);11—難—12—趨—齊:^—28—纖兩旨—2」烯(，；2，3—環(huán)氧—11—鶴—12—雜—齊itm—28—纖兩旨(VIq);2卩，3卩，12—，謹(jǐn)一11—難一齊^—28—纖頓旨(VIr)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R尸OH齊Jt^R尸OH，RfHR^OHVIaR尸OH，Rf=HR6=OHVIdR尸OH，RfOHR^HVIgR尸OH，RfOIiR^HVIjR尸OAcR尸OAc，RfliR^OHVIbR尸OH，RfHR^OHVieR尸OH，RfOHR^HVIhR尸OH，RfOHRe=HVDcR尸OMsR尸OH，RfHR^OHVIcR尸OH，R^HR^OHWR尸OH，RfOHR^=HVBR尸OH，RfOIiR^HW合鵬線15R=HVIiR=HVimR=CH3VIIR=CH3VIpR=HVInR=HVIoR=CH3VIqR=CH3VIr帶腳U57:化溯Vla，VIg糊恪將原^4^IW(1.00mmol)力隊(duì)20新a青、1甲^7jC(15/1/0.1)的混合凝U，光^f力隊(duì)N—溴fWSMKQ.00mmol)。力隊(duì)(X20^t"三m，光照W0小EI^，力隊(duì)10新5%^%N^A溶瓶2MZI旨10^^魏。合^W柳目，依次以iM^a^C、懶曦化ll^M^條。干凰賺職斤(WE.石鵬，ZI旨8/1),翻此溯Vla(白fe^Rf,石鵬Za乙酯8/1)，VIg(白頓體Rf:02石油醚Z^ZI旨8/1)，J"^鵬19X，34%。鵬麵57織恪以下臓麵58至帝,75化激帶細(xì)58:3卩，13—二趨—11—^"齊;WK—28—酸(Vk),搭，QoH^A,MS:ESIm/e488(M^);Rf拓麵戰(zhàn)ZI旨0.30,^NMR(400MH^CDC13)5:322諷lH^6.4,10地H-3)。帶J^^J59:3P—11—難一13—P謹(jǐn)一齊Jt^—28—酸(VIb)糊恪，QpA,MS:ESIm/e530(T<);Rf卿敝疆ZI旨8/1):0.4VhNMR(400MH^CDC13)S:4.52扭1,3)。帝I鵬IJ60:鄧一甲^^—11—難一13—|逮一齊:W^—28—酸(VIc)離i搭，C^HsAS,MS:ESIm/e566(T<);Rf樂(lè)油醚級(jí)21旨8/1):035^HNMR(400MH^CDa3)5:3.03(s^H^S),4.40諷1HM1.8,5.6Hz;H-3)。帶飾ij61:3j3，13—二第逮—11—^"齊Jf^一28—繊頓旨(VId)鵬恪，C31H5o05，MS:ESIm/e502(IVT);Rf^^tffZ^ZI旨8/1):0.51,iHNMR(400MH^CDa3)S:332(dUH^6.0,10.8H^H-3),3.65(s^HOCH3)。帝,ij62:鄧一Z^S—11—難一13—l逮一齊it^K—28—繊兩旨(VIe)鵬i恪，C3jH5206，MS:ESIm/e544(I<);Rf兩油離Z^ZI旨8/1):0.62/HNMR(400MH^CDCl3)S:3.,3^00^,4.52(11^H-3)。帝i鵬ij63:鄧一甲^^_11—難一13—P逮一齊ii^烷一28—繊甲酯(W)的制備，C32H52O7S，MS:ESIm/e580(NO;Rf(5繊Z^ZI旨8/1):0.55,^NMR(400MHz;CDa3)S:3.03(s^HCH3S、3.68&0CH3)，433(私1H^11.4,5.6取H-3)。帝鵬U64:3p，12—二p速一11—難一齊:WK—28—酸(VIg)離i搭，C^H^A,MS:ESIm/e488(M^);Rf閑鰣，ZI旨:8/1):020/HNMR(400MH^aXl3)5:323諷諷月.6,10.8取H國(guó)3)，3.68&1HH-12)。帶鵬IJ65:鄧一Z^fflfflS"11—宇耀一12—，逮一齊it^^—28—酸(VIh)糨條，C^HsA,MS:ESIm/e530(KO;Rf(6"油離戰(zhàn)ZI旨:8/1):035,iHNMR(400MH^CDC13)5:3.66(s^lliH-12),4.52H-3)。帝鵬ij66:鄧一甲a^^S—llH^^12—H齊Jt^一28—酸(Vli)糊恪，QjHjcAS,ms:ESIm/e566(M^;Rf(5"油醚，ZI旨8/1):025,!HNMR(400MH^CDa3)5:3.03(s^HCHsS),3.68(sJHH-12),433諷1H^11.4,5他H-3)。帝WU67:3卩，12—H11—^"齊itm—28—纖兩旨(V|)黼恪，QiHsA,MS:ESIm/e502(Ivf);Rf兩油醚，ZI旨8/1):(X20^HNMR(400MH^CDa3)5:323諷諷月.6，10.8取蹄3.68扭4HH-HOCH3)。帶飾ij68:3(3-Z^Sffl^—12—!逮一11—難一齊Ji^—28—繊頓旨(VIk),恪，CbH206，MS:ESIm/e544(M+);Rf兩鰣MZI旨:8/1):0.67,!HNMR(400MH^CDa3)S:3.68(h^4HOCH3,H-12),4.52(itUHH-3)。制絲ij69:鄧一甲§^—12—!遂一11—齊Jtm烷一28—,甲酯(Vn)的偉恪，C32HsAS，MS:ESIm/e580(^;Rf閑油醚，Zl旨肌)(X25,iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.03(諷CH3S)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:0.45,iHNMR(400MH^CDa3)S:355(dUH^6順H國(guó)l),3順3HOCH3),532(te^H-12),5.53"l!i盧10.0取H-3),5.73lliH-2)。帶J^M90:1，11—二，^"齊Jt^—30—繊兩旨一2，12—KWp離i搭，。311)4，MS:ESIm/e484(NO;Rf(S^BfZMZI旨6/1):039,HNMR(400MH^CDCl3)5:3.6700^3.98(hrsJHH-ll),5,66(h^l!iH-12),5.53(4lghl0.0取H-3)A73(rn^1HH-2)。式a)化^^^生&體外)t^i^細(xì)flras^跡iiis繊(PG3)，(CNE)，(口月^(KB)，Al^fflfla(A549)，A^fflE(BEL"7404)，人子敦^HSfi(Hela),fl^性i嫩日J(rèn)ltt^多氧艦働OT3i^勝物鵬中l(wèi)、聯(lián)蘇i此溯(具體_!^翊1^fflK長(zhǎng)敲綱乍用，銅倉(cāng)^^鵬方治月1^。線麟多氧艦棚OT3^勝物(具體^ffiW標(biāo)出明:^仁甲^[小^中1^&^^^^瞎#^。本發(fā)明賦(1)化^^^用as^ijfwx以^i^上常用,斗纖^^，鵬穀鵬月1^fflMl"^蛞l4WST鵬邗方淛檷^^且^/。J^^fMB^xy^aif劑、片劑、膠翻、，IJ、艦隱滴細(xì)、夕卜用翻、軟膏繊^t/。本發(fā)明賦a)化^^]m用M^yf鵬以^^上常用,繊^^，第衞驟鵬綱仁甲^c小ra中KmW"鵬于^^Wl^l且^;?！繫^ta^wyOTai^、片齊U、！^fU、，廿、MU、滴MU、夕卜用，iJ、軟膏齊y^FMtJ。本發(fā)明賦(1)化^t^]^用aS^MWT以與現(xiàn)ai:il5mi^她虎^t!l鵬白(DDP)、謝^W立替^Wmtecan、CPT—11)、^SI^tl^W[\Whine，函滯鉢、臓醣^tl^西他幾Gemcitahine，Goiizar，,、足葉乙武(Etopodde)、(Paclitaxel)^i^f頓，諾,驟臓嫩^lS賠l^ffl麟離激可用于游月1^。i^^且激可lMttm劑、片劑、鵬U、輸U(kuò)、糊、翻、滴細(xì)、夕卜鵬U、軟膏繊Mt/。本發(fā)明賦(l)化^^H用aSMMW以與現(xiàn)eJi綱瞎^tl^t甾^^t)鵬PM^Ondometadn)、布麟Obuprofen)、！^厶、(Phmjibutazme)、尹激;^厶、(MdamizdeSodium)、(Naproxen)、織隨(dotoiicacid)^^f頓，鵬穀懼有微消炎活,且溯?？捎糜谟蝘fe^i。i^tffi^TtMW謝劑、片劑、臓!J、，U、翻、翻、滴艦外鵬U、軟膏繊[@1。為了娜"iSII本發(fā)明^m頂分鵬化像碰鵬細(xì)M^mw乍用的艦^^果販躺仁甲職小翻中BEW^果，說(shuō)明鄉(xiāng)蹄贓中賺職。娜蛤出了慷眺^Mh活性繊。必領(lǐng)說(shuō)明，本發(fā)明離i鵬御Mf列翻刊鄰M:發(fā)BJt^愚^^^的P趟iJ。tB^明的^m^發(fā)日鵬，荀屬于本發(fā)鵬求微的繊。g^Wl:化激rVa對(duì)KBaM^WS^性KB(口月^h^S)lfflWRPM調(diào)鶴超薪，歸基嶺10%的齢鵬，腸/mL青霉薪口l隨mL^^t。鵬以敏L5XltfS^J^nA^96孑版中，在37。C含5XCQ2激^t6^g^l中i薪24小時(shí)。細(xì)lSm活Mi調(diào)改avnT法。^^24,柳^"后，分別糖^Wf七^(guò)IVlaW二甲W^液以^Sta^l船L中，4趕L中化^^^^^別為l(X)Mg/niL333^mUl.l^mL和3.7Mg/mL。72小時(shí)后，力nAl0MLMTT(5mg/mL)^^fe^^應(yīng)H^節(jié)7。Ci輸小時(shí)后，離ll、5^!1^i^f^Mrr,敏L判n/200ijL二甲鵬以,鵬^MTT雕甲臜(foimazan)，鵬鵬otmazanfflBlf赦怒7Qnm^:下比色細(xì)lfi^活率鵬敲樹(shù)于)(M品的比值體。其fW^m^jKBiHM糊i鵬(IQo)由劑影娘麟翻。^^i侖KBa^鵬化^w鴨^^ffl^w^o:娜f(wàn)ffr擬示。稱(chēng)驗(yàn)卿1^^多氧艦棚研3^勝物^w司體薪ijf纖，鵬^K^swasm輛倉(cāng)^BtMffim有挪鴨作用的鰳。t^SWWJi附法，謝〖賦了鵬,七，恤^|^性，具^(guò)。表一<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PC-3(頓i鵬)細(xì)鵬F-12蹄掛緣線S4^鵬的齢鵬，100U/mL青霉薪口訓(xùn)/mLW^^。鵬以敏L5Xltffi^mtaAiU96孑版中，在37。C含5XC02漸^n附^l中i:歸24/J對(duì)。細(xì)K^^i細(xì)改良MTT法具^(guò)^激tgWiJ1。化剖抓飾C50為7.6X1(T^M^m侖:^^日J(rèn)lt^W多氧艦棚OT3^f勝物及其中,系艦，敗陽(yáng)3aimi^鵬細(xì)麟&舸會(huì)^6^拋幗作用的,。1^1^^26<1^法，劍l、Wi式了戶;^^^^^寸PC-3^WMSfe具#|^=:-表二化娜戈號(hào)IVbIValQo9.74xlO_5M艇^W!l3:化激IVa對(duì)CNE^HJ^SttCNE(劓鵬)aaWRPM1640J^^^t薪，ig^基贈(zèng)10%的月^^鵬青，100U/mL青霉薪口100U/mL^^t。以敏L5Xltf^l^ginAlij96孑版中，在37。C含5XCQ2鄉(xiāng)^n附^l中:t薪24小時(shí)。^jgg^活^i駒改良Mrr法具^(guò)^劫n^ffi^i?；痎IVa的IQo為1.99X1011^^i侖:^^,1^t多氧艦棚OT3^行生物鵬中,劍七，WMfei^鵬舸倉(cāng)^)tWi^棚鴨作用的繊。臓艦鄉(xiāng)例3,法，劍l、，脫了鵬餘^]"CNE細(xì)胞的艦活性，具M(jìn)M^H。表三化馎戈號(hào)IVbvnif9.8x10、艦^^'J4:化溯Ik對(duì)扁§性扁OJ輸)ifflWRPM調(diào)歸掛薪，線*^10%的月許鵬，麗/mL青霉穀口蘭/mL^gl素。M以敏L5Xltf^WmAPj96孑版中，在37。C含5^CQ2激^H^^^腫i薪24小時(shí)。aaifi^活,ij調(diào)改良Mrr法具^(guò)^激口，iji?；痎Ik的IQo為3.1x10,^^i侖^1^^明jtl^t多氧艦棚五環(huán)H^勝物鵬中嚇劍七飾寸扁^^M舸倉(cāng)^^fM^t拋鴨作用的鄉(xiāng)|』4附法，劍l，賦扁,七恤飾9^WMS1i具^(guò)1以幾個(gè)彌偽例(JM)。表四化湖戈號(hào)IVaIc6.4x10—^翻^ffiM5:化激IVa對(duì)BEL"7404BEL7404(Aff癌)ifflWRPMI腳歸掛謠歸S4^腦的齢鵬，麗/mL青霉薪口100U/mLfi<]^*。細(xì)胞以敏L5Xltf^gtoAS96孑版中，在37。C含5XCQ2激^H^^I中:t薪24小時(shí)。#^11飾改良目法具#^激0^1。化^IVa的I(^為3.7x10、^^i侖::^S明lt^W多氧艦糊S^3^勝物鵬中l(wèi)、聯(lián)蘇iJf七，扭EL/7404^tti^弓MWS^私舸育^H)^i鵬具有拋鴨作用的,。1^^娜ij5航法，劍l、雄扁,七^(guò)tBEL/7404具^(guò)TO^E。表五化娜戈號(hào)vnc3.6x10,2,4xlO_5M艦^feM6:化，IVf對(duì)Hda^aWS^性Hela(人子宮鵬)gRPM16W歸超薪，蹄S^腦的月姓鵬，l隨mL青霉薪口100U/mLfi<j|^S。鵬以敏L5Xltf^mpAllj96孑版中，在37。C含5^CQ2激^n^gf^i中:t薪24樣^活^改良,法具^(guò)t封i^3iMi?；痎飾00為1.7x10、實(shí)鄉(xiāng)侖-^^明jH^^敲多氧艦棚OT3^勝物鵬中雕劍七恤扭ela^鵬撤弓^1^&舸宮^^賄拋螗作用的繊。豐^g繊^ffi例6fi^"法，劍W賦了戶満iJ^f七^(guò)WHek細(xì)胞的I5S活性，具#]0^六。表六化訓(xùn)戈號(hào)IVbIVd1.8x10、2.5x10—^艦?zāi)?J7:化，Vf對(duì)二甲^t小,中M^,娥做&一、目的在相賺糧下平行賺化^/ivf6m^活,辱。二、輕二甲微小ms腫鵬難1、繊ICR小鼠，21i2g，^jl隹。2、致翻二甲苯3、陽(yáng)f^:隨^厶、(DEX)片齊!M^7條液。{1^品，批號(hào)2隱2206。三、併且(64只小鼠，8PV組。)1、^a&Ma:ns2、DMSO組DMSO，3、陽(yáng)Wiffi:DEX^5mglig,勉4、化溯Wf対lJl^且H-H，80mgfe，(ig)5、化溯IVf中齊,n-M,40mg^g，(ig)6、化溯IV南,n-L3mg^，(ig)四、方法與彌齢及稱(chēng)量。各組小i^木,ffl^瞿胃給藥3無(wú)l欲天。末游合藥后45^中，用30Ml二甲^^小i^^l^帶J^P紘左耳很頓。致麵30併中，小歐W臼艦ITf站聰，用直徑9mm附H,下站耳片，糖。用^H小i^耳片^ffl^^"腫臓"，腿,鵬且稱(chēng)機(jī)且與^Mfe7爐小Mi腫M^觀題顯著。表七NSDMSODEXIVf-HIVf-MIVf-L均數(shù)16.6316.666.347.329.6510鄰標(biāo)艘3.774234.424.756.335.89t微承氺氺*承*承氺承承綱摔62%56%42%34%*新薪顯1^<0.05);林標(biāo)調(diào)瞎顯著(pO.Ol);,新舗腿著(pO扁)。^果表明ICR小鼠灌胃化鋤IVf敲糧、中齊i躕Pf輸a^二甲^:^r胡中l(wèi)0l^庫(kù)喻別為56X，42%和34%，與空白組l:鵬顯著l^^。說(shuō)鵬七激IVf媳性繊離顯著鵬,。為了BaW本發(fā)明的^，TS分另傭i^f七^(guò))^"種,!l^夢(mèng)咖片劑、,U、ait劑、氣熟u、樹(shù)u、臌u、滴鰂、外鵬訴嗽膏劑糨恪方法，說(shuō)日ms帶蹄鵬賺頓。先蹄^^iJl:片劑用含有權(quán)禾腰求1禾,展求2靴溯(以化溯If娜200Qmg,按,岸~^法駒后加繊8000mg，蹄誠(chéng)100片，每片重10Qmg。船有權(quán)禾腰求l禾敗禾腰求2靴溯(以化溯If觸200Qmg，MI^^,求將800QmgWg勻后，駄空心麟^t^SlOQmg。先擠0^IJ3:激劑雕有權(quán)鞭求1禾鵬腰求2靴溯(以化溯If娜200Qmg，鄉(xiāng)徵鵬微法，逝亍活性辯湖寸，經(jīng)0.65p銜lii^t后，ilA氮，iJ)^Kft^則。每只針齊i鵬2ml，^^1000瓶。先臍麵列4'.場(chǎng)U用含有權(quán)禾傻求l禾敗禾腰求2中化^ftl(以化^4勿If姊iJ)200Qmg，mS丙ZJMf后，力PA蒸餾水及鋭tl^N"后，帝喊200mlW^g^^瞎。先跡J^'J5:樹(shù)IJ用含有權(quán)禾麟1禾敗禾鵬2中化溯(以化溯If細(xì))2000mg，將之鵬隊(duì)甘^m鵬后力OAQ^f^jfr油曰鵬石m^3，liAei^f王照劑附難中，偉i腺七溯If栓20顆。鰌0^'J6:翻用含有權(quán)鞭求1禾,展求2靴^勿(以化鑭If滿2000mg，將聚乙jm藥用甘油、水纖^WS力ta^80目綱3dSi，翔^^t/if力nASi膽液4W^^脂贖200片。ffl^有權(quán)禾腰求1禾敝禾腰求2啊七溯(以化溯If姊IJ)200Qmg，與BJI^M700mg力na^W昆勻后，滴Afffit^am3，雜W壤商丸100丸。先擠l翩列8:外鵬lj用含有權(quán)禾腰求l鵬腰求2中化溯(以化溯If為例)2g，按照徵鵬微法，與乳做,料0.58、^賺，再力瞎t^K至50ml帶誠(chéng)。帶擠ife^ij9:軟膏劑用含有權(quán)禾腰求1禾鵬腰求2中化溯(以化激lf細(xì))200Qmg，石il^與肚I^Mtl98g石購(gòu)艮瞎。權(quán)利要求1.一類(lèi)雙烯齊墩果酸五環(huán)三萜類(lèi)衍生物，具有式(VIII)所示的結(jié)構(gòu)通式，其特征是所述化合物含其可藥用鹽或溶劑化物，其中R7是甲基；R1、R2、R5和R6是氫原子；2，3位之間和12，13位之間雙鍵；R3、R4分別選用氫、含1～8個(gè)碳原子的酰氧基、含1～8個(gè)碳原子的磺酰氧基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基或羰基；R8選用-CH3、-COOH、-CH2OH、-COOR9、-CONH2、-CONHR9或-CON(R9)2中一種；R9選用含1～8個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯烷基中的一種；當(dāng)R3為羧基或羧酸甲酯時(shí)，R1和R2不能同時(shí)為氫。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C環(huán)含共軛雙鍵的齊墩果烷三萜化合物，其特征是所述化合物是VIIIb.11—羥基一齊墩果垸—30—酸一2，12—二烯；VIIIc.l—乙酰氧基—齊墩果烷—30—酸—2，12—二烯；VIIId.l—羥基一齊墩果垸一30—酸一2，12—二烯；VIIIe.1，11一二羥基一齊墩果烷一30—酸一2，12—二烯；VIIIg.11—羥基一齊墩果垸一30—羧酸甲酯一2，12—二烯；VIIIh.l—乙酰氧基一齊墩果烷一30—羧酸甲酯一2，12—二烯；Villi,l—羥基一齊墩果垸一30—羧酸甲酯一2，12—二烯；VIIIj.1，ll一二羥基一齊墩果烷一30—羧酸甲酯一2，12—二烯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的C環(huán)含共軛雙鍵的齊墩果烷三萜化合物及其可藥用鹽或溶劑化物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的C環(huán)含共軛雙鍵的齊墩果烷三萜化合物及其可藥用鹽或溶劑化物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征是所述藥物的制劑形式為片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑或軟膏劑。全文摘要本發(fā)明提供一類(lèi)雙烯齊墩果酸五環(huán)三萜類(lèi)衍生物及其可藥用鹽或溶劑化物，具有式(1)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，可在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，可在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明式(1)所示的結(jié)構(gòu)通式如上。文檔編號(hào)A61K31/56GK101235071SQ200710194190公開(kāi)日2008年8月6日申請(qǐng)日期2004年12月29日優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日發(fā)明者馮菊紅,周長(zhǎng)新,巫秀美,驊白,昱趙申請(qǐng)人:浙江大學(xué)