專利名稱：三萜衍生物的新晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三萜衍生物的新晶體、制備所述晶體的方法和通過使用所述晶體得到的藥物制劑。
背景技術(shù)：
下式的化合物是已知的[化學(xué)式1] (下文中該化合物將被稱作“化合物A”)，為內(nèi)皮素受體拮抗劑，用于治療各種循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓、局部缺血病癥、腦循環(huán)病癥、腎病癥、各種器官的循環(huán)不足、哮喘、中風、腦梗塞、腦水腫等(參見專利文獻1和2)。
而且，式(I)化合物A的游離化合物[化學(xué)式2]
(下文中該化合物將被稱作“化合物(I)”)，通過使用乙酸乙酯作重結(jié)晶溶劑(參見非專利文獻1)已經(jīng)被分離，為淡黃色針狀晶體。
專利文獻3公開了通過冷凍干燥由向化合物A或化合物(I)添加堿性物質(zhì)而制備的溶液或懸浮液而得到的藥物制劑。
專利文獻4公開了從溶液中分離化合物(I)晶體的方法，所述溶液通過向含有化合物(I)的反應(yīng)混合物中添加有機溶劑和水制備。但是，在專利文獻4中，只有乙酸乙酯被提及作為有機溶劑的具體例子，且沒有提及本發(fā)明的化合物(I)的II型晶體。
Organic Process Research&Development，1999，第3卷，第347-351頁[專利文獻1] 日本專利公開 H7-53484[專利文獻2] 日本專利公開 H7-316188[專利文獻3] WO 03/007967[專利文獻4] WO 03/08064
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決的問題 通常，用在藥物制劑中的藥物物質(zhì)要求具有非常高的質(zhì)量，因此，有必要盡可能多地防止這樣的藥物物質(zhì)隨著時間的流逝質(zhì)量變壞。因此本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異儲存穩(wěn)定性的化合物(I)的新晶體。
解決問題的方法 本發(fā)明提供如下(1)下式(I)化合物的晶體[化學(xué)式3]
其粉末X-射線衍射圖顯示具有在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)的主要峰(下文中被稱作“II型晶體”)；(2)制備上述(1)中描述的晶體的方法，包括將下式(I)化合物的晶體[化學(xué)式4] 其粉末X-射線衍射圖顯示具有在衍射角(2θ)4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)的主要峰，懸浮或溶解在乙腈中以改變其晶形；和(3)制備藥物制劑的方法，包括將如上(1)描述的晶體與溶劑和氫氧化鈉混合并干燥該混合物。
而且，本發(fā)明提供如下(4)制備如上(1)中描述的晶體的方法，包括(步驟1)向含有下式(I)化合物的溶液中添加乙酸乙酯的步驟[化學(xué)式5] 以獲得晶體，和(步驟2)將得到的晶體懸浮或溶解在乙腈中以改變其晶形的步驟；(5)制備如上(1)所述晶體的方法，其中根據(jù)如上(4)的式(I)化合物是通過用酸處理如下的式(II)的化合物得到的 (6)制備如上(1)所述晶體的方法，其中根據(jù)上述(5)的式(I)化合物是將下式(III)的化合物[化學(xué)式7] 其中R1表示低級烷基，與下式(IV)的化合物[化學(xué)式8] 其中R2表示氫或低級烷基，在堿、有機溶劑和水的存在下反應(yīng)而得到；和(7)如上(1)所述晶體用于制備針對急性腦血管疾病的治療性和/或預(yù)防性藥物制劑的用途。
本發(fā)明的效果
本發(fā)明化合物(I)的II型晶體在儲存穩(wěn)定性上優(yōu)于其它晶體類型，因此抑制了儲存期間在藥物物質(zhì)中含有的化合物(I)的量的減少。這使藥物的質(zhì)量的保持成為可能。
完成本發(fā)明的最佳方式 制備上述II型晶體的方法不是特別局限的，但是這樣的II型晶體優(yōu)選按照下列方法制備。
(步驟1方法A)將公開在例如非專利文獻1中的上述化合物(II)溶解或懸浮在合適的有機溶劑中，然后用酸處理得到化合物(I)。
有機溶劑的例子包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚。
酸不是特別局限的，只要它能夠脫去化合物(II)的次乙二氧基。這樣酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸和草酸。優(yōu)選使用鹽酸。酸的用量范圍為每摩爾當量化合物(II)約0.1至15.0摩爾當量，優(yōu)選范圍為每摩爾當量化合物(II)約1.0至3.0摩爾當量。
酸處理的溫度通常范圍為約0至80℃，優(yōu)選范圍為約40-50℃。
酸處理的時間通常范圍為0.1至20小時，優(yōu)選范圍為約30分鐘至2小時。
不必分離這樣得到的化合物(I)，含有化合物(I)的溶液可以被直接用于步驟2。
(步驟1，方法B)或者，化合物(I)的制備可以通過將化合物(III)與化合物(IV)反應(yīng)。
具體地，化合物(I)按照專利文獻4公開的方法制備。
其中R1表示低級烷基，R2表示氫或低級烷基。
在堿、有機溶劑和水的存在下將化合物(III)與化合物(IV)反應(yīng)得到含化合物(II)的溶液。不必從溶液中分離化合物(II)，將酸加入到含化合物(II)的溶液中得到化合物(I)。
堿的例子包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。優(yōu)選使用氫氧化鋰。堿的用量范圍相對于化合物(I)為約3.0至10.0摩爾當量，優(yōu)選范圍為約2.0至5.0摩爾當量。
有機溶劑的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚等。優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺。
加入的水的量不是特別限定的。例如堿可以以0.1％(w/w)至30％(w/w)，優(yōu)選1％(w/w)至10％(w/w)水溶液用于反應(yīng)。
反應(yīng)溫度通常范圍為約-40至60℃，優(yōu)選范圍為約-10至0℃。反應(yīng)時間通常范圍為約15分鐘至10小時，優(yōu)選范圍為約30分鐘至4小時。
加入的酸的例子、酸的用量、溫度和時間與在方法A步驟1中描述的一樣。
不必從溶液中分離化合物(I)，含有化合物(I)的溶液可直接用于下一步驟2。
由R1或R2表示的低級烷基的例子包括具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基和異辛基。R1優(yōu)選為甲基或乙基，特別優(yōu)選乙基，且R2優(yōu)選甲基。
在上述(4)的步驟1中措詞“含有式(I)化合物的溶液”包括在步驟1中通過方法A或在步驟1中通過方法B得到的反應(yīng)混合物，更具體地涉及“含有式(I)化合物的N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或乙二醇二甲醚的溶液”，優(yōu)選含有式(I)化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
(步驟2)將含有化合物(I)的溶液冷卻至約室溫，然后向該溶液中加入適當量的乙酸乙酯。如果需要，還向該溶液中加入適當量的水。此時，可以用堿將溶液pH調(diào)節(jié)為約5至6。
乙酸乙酯的量和水的量沒有特別的限定，但是每種優(yōu)選為每克化合物(I)5至20mL。
所用的堿不是特別地限定的，只要其是通常所用的。這樣堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰。
然后，通過例如真空濃縮從有機層除去水份，在約40至80℃，優(yōu)選約65至75℃實施結(jié)晶。
如果需要，可以進一步向其中加入乙腈。在這種情況下，將得到的混合物冷卻至約-10至0℃，然后攪拌約30分鐘至2小時，至析出晶體。通過這樣操作，可能得到在下一步中易于處理的晶體。
如果在這步中得到的晶體足夠干燥，這樣得到的干燥的晶體就是與非專利文獻1中化合物7(I型干燥晶體)是一樣的淺黃色針狀晶體。這樣干燥的晶體可以用于下一步驟，但是包含溶劑的晶體(I型濕晶體)，如同其在下一步一樣可以使用。因此，措詞“含有溶劑的晶體”包括溶劑合物的晶體和吸附溶劑的晶體。

(步驟3)將在步驟2中得到的I型晶體懸浮或溶解在適當量的乙腈中，然后在室溫至約80℃，優(yōu)選約40至50℃處理約15分鐘至10小時，優(yōu)選處理約30分鐘至2小時以改變它們的晶形。
使用的乙腈的量不是特別限定的，但是優(yōu)選范圍為每摩爾當量I型干燥晶體或I型濕晶體用10至50摩爾當量。
然后，將該懸浮液或溶液冷卻至約-10℃至接近室溫，攪拌約15分鐘至5小時，優(yōu)選約15分鐘至1小時以獲得晶體。通過用適當量的乙腈洗滌得到的晶體可能改善晶體的純度。由此得到的晶體足以干燥到除去溶劑。以這種方式得到II型晶體。
根據(jù)本發(fā)明的方法，進行結(jié)晶得到化合物(I)的I型晶體，進一步進行結(jié)晶得到化合物(I)的II型晶體。因此，由此得到的晶體為高純度的晶體。
當將II型晶體通過粉末X-射線衍射分析時，其衍射圖在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)具有主要的峰。
這些粉末X-射線衍射值顯示了該晶體X-射線衍射峰中選擇的代表性的峰，因此晶體的結(jié)構(gòu)不僅僅被這些峰所限定。即本發(fā)明晶體的粉末X-射線衍射圖可以具有除了這些峰之外的另外的峰。通常，當通過X-射線衍射分析晶體時，在某些程度上可能發(fā)生峰的測定誤差，取決于測定儀器、測定條件或晶體上是否有吸附溶劑的存在。因此，具有與上述X-射線衍射圖基本上類似的X-射線衍射特征的任何晶體全部包括在本發(fā)明中。
從后面描述的實驗結(jié)果可以明白II型晶體在儲存穩(wěn)定性上比I型晶體優(yōu)越，因此防止了在儲存期間質(zhì)量被破壞。當要儲存長時間時，I型晶體需要保持冷藏，然而本發(fā)明的II型晶體長時間儲存時不需要保持冷藏，在方便儲存和運輸上這是有利的。
另外，II型晶體對抗光具有改善的穩(wěn)定性。例如，當I型晶體在光照下儲存時，化合物(I)的相關(guān)物質(zhì)的總量增加。然而在II型晶體的情況下，化合物(I)的相關(guān)物質(zhì)的總量幾乎沒有變化。

本發(fā)明還提供使用II型晶體制備的藥物制劑，以及II型晶體用于制備藥物制劑的用途。在這里，藥物制劑可以包含化合物(I)為活性成分，優(yōu)選是一種含有化合物A，即化合物(I)的鈉鹽作為藥物活性成分的藥物制劑。
藥物制劑劑型的例子包括片劑、顆粒劑、膠囊劑和注射劑。優(yōu)選使用注射劑。
含有化合物A即化合物(I)的鈉鹽作為活性成分的可注射藥物制劑可以通過在專利文獻3中公開的方法制備。在這種情況下，將化合物(I)轉(zhuǎn)化為它的鈉鹽，同時使用本發(fā)明的II型晶體進行藥物制劑的制備。
具體地，將溶劑和氫氧化鈉與本發(fā)明的II型晶體混合。然后進一步加入氫氧化鈉以調(diào)節(jié)混合物的pH為8.5或更高，優(yōu)選約9.5以制備溶液。加入的氫氧化鈉的用量范圍為每100mg II型晶體5至20mg，優(yōu)選范圍為10至20mg，更優(yōu)選為12至18mg。
溶劑的例子包括水、浸漬劑(infusion)、緩沖液、注射溶劑等。優(yōu)選使用注射溶劑或浸漬劑。
溶液可以進一步地包含糖(例如葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇，優(yōu)選甘露糖醇)或氨基酸(優(yōu)選中性氨基酸，更優(yōu)選甘氨酸或丙氨酸，最優(yōu)選丙氨酸)。加入糖或氨基酸的量優(yōu)選范圍為化合物A的25％(w/w)或更高，更優(yōu)選范圍為40至60％(w/w)，最優(yōu)選50％(w/w)。
如果需要，進一步向溶液中加入溶劑以調(diào)節(jié)溶液濃度到適當?shù)闹怠Ｈ缓髮⑷芤和ㄟ^例如無菌過濾滅菌得到滅菌的溶液。通過冷凍干燥、噴霧干燥或真空干燥將如此得到的滅菌溶液干燥獲得含有化合物A的制劑，可將其在使用前溶解用作注射液。
當滅菌溶液是被噴霧干燥時，使用滅菌的干燥設(shè)備(例如噴霧干燥器、流化床顆?；?，將如此得到的干燥粉末在無菌瓶中包裝。在使用前將該干燥粉末溶解用作注射液。
當滅菌溶液是噴霧干燥時，存在一種情況其中得到的干燥粉末是帶有電荷的，因此吸附到設(shè)備和容器上，從而顯著影響了可操作性。為了克服干燥粉末的帶電性以改善可操作性，可以提前在溶液中加入聚乙二醇。
這樣的聚乙二醇的例子包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000和選自它們的兩種或多種的混合物。優(yōu)選使用PEG4000。加入聚乙二醇用量的下限為每毫克II型晶體0.01mg，優(yōu)選0.03mg，加入聚乙二醇用量的上限為每毫克II型晶體0.5mg，優(yōu)選0.4mg，更優(yōu)選0.2mg。
在下文中，將要描述實施例和實驗實施例，它們無意用于限制本發(fā)明。
X-射線衍射分析條件如下CuKα射線λ＝1.54管電壓40kV管電流40mA掃描速度2.000°/分鐘樣品寬度0.020°[實施例1] [化學(xué)式10] 其中Et表示乙基，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
將化合物(III-1)(9.3g)和化合物(IV-1)(4.0g)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中，將得到的懸浮液冷卻值-5℃或更低。向該懸浮液中，滴加5.6％氫氧化鋰(28.8g)水溶液，將得到的混合物反應(yīng)3.5小時得到含有化合物(II)的N，N-二甲基甲酰胺的溶液。然后，將溶液加熱至5℃，向其中加入35％的鹽酸(9.1g)，將得到的混合物在45℃攪拌1.5小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(105mL)和水(93g)。用10％氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至約5.5，分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取，在用水洗滌之后將所有的有機層合并。將合并的溶液在減壓下濃縮除去水份，在70℃完成結(jié)晶。在向其中加入乙腈(51mL)后，將得到的混合物逐漸冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，攪拌1小時。通過過濾收集沉淀的黃色固體，然后用乙腈洗滌得到15.8g化合物(I)的I型晶體(濕晶體)。然后，將如此得到的15.5g I型晶體(濕晶體)用于下一步改變晶形中。通過充分干燥這樣得到的濕晶體可能得到I型干燥的晶體。
將I型晶體(濕晶體)(7.8g)懸浮在216mL乙腈中，將得到的懸浮液加熱至45℃。在約1小時后懸浮液從黃色漿液變?yōu)榘咨珴{液。將白色漿液進一步攪拌30分鐘，然后向其中加入粗產(chǎn)物(I)(7.7g)。在完成轉(zhuǎn)化晶形的步驟后，將懸浮液冷卻至室溫，然后在-5℃攪拌30分鐘。通過過濾收集白色固體，然后用乙腈洗滌得到6.9g化合物(I)的II型晶體(產(chǎn)率73％)。
粉末X-射線衍射結(jié)果顯示如下。
I型晶體(干燥晶體)衍射角(2θ)＝4.7、8.0、12.0、12.7和15.9(度)。
I型晶體(濕晶體)衍射角(2θ)＝4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)。
II型晶體衍射角(2θ)＝6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)。
實驗實施例1儲存穩(wěn)定性化合物(I)的I型干燥晶體和II型晶體被用作樣品。將每個樣品約3g放在雙層聚乙烯袋中，將含有樣品的袋儲存在置于40℃和75％RH的鋁罐中。在儲存6個月之后，化合物(I)的量和化合物(I)相關(guān)物質(zhì)的總量通過HPLC測定。如表1所示，化合物(I)相關(guān)物質(zhì)的總量在I型干燥晶體的情況下是增加的。在另一方面，在II型晶體的情況下化合物(I)相關(guān)物質(zhì)的總量幾乎沒有改變，II型晶體是穩(wěn)定的。特別地，在I型晶體的情況下，下式的類似物B的量顯著增加。



實驗實施例2對光的穩(wěn)定性化合物(I)的I型干燥晶體和II型晶體被用作樣品。將每個樣品約3g放在各自的培特利氏培養(yǎng)皿(petri dish)中，然后儲存在平均溫度30±2℃在1,200,000lux.hr或3,600,000lux.hr的光照下。存儲結(jié)束后，化合物(I)的量和化合物(I)相關(guān)物質(zhì)的總量通過HPLC測定。如表2所示，化合物(I)相關(guān)物質(zhì)的總量在I型干燥晶體的情況下是增加的。在另一方面，在II型晶體的情況下化合物(I)相關(guān)物質(zhì)的總量幾乎沒有改變，II型晶體對光是穩(wěn)定的。

參考實施例1[化學(xué)式12]

將化合物1(6.0g)和10％Pd-C(1.2g)懸浮在乙腈(120mL)中，將得到的懸浮液冷卻到0℃或更低。將懸浮液攪拌1小時或更長時間，同時保持其溫度在5℃或更低，向該懸浮液中提供氫氣。然后，通過過濾除去Pd-C，將殘留的懸浮液用乙腈洗滌得到含有化合物2的乙腈溶液。將三分之一的該溶液用于下步反應(yīng)。向該溶液中，加入N，N-二甲基苯胺(1.3g)，將得到的混合物滴加到含有化合物3(2.1g)的被冷卻至-5℃的乙腈溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后加入水(20mL)。將混合物加熱到室溫得到含有化合物4的乙腈溶液。將如此得到的溶液在減壓下濃縮并冷卻到0℃。然后，向該濃縮的溶液中滴加8.8％氫氧化鈉(27.3g)水溶液，將得到的混合物攪拌30分鐘。之后，向混合物中滴加35％的鹽酸(6.1g)，在冰冷卻下攪拌1小時沉淀黃色晶體。通過過濾收集黃色沉淀，用3.5％鹽酸和水洗滌得到粗品化合物(IV)。將如此得到的粗產(chǎn)品溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在45℃向該二甲基甲酰胺溶液中滴加30mL的水以沉淀黃色化合物(IV)。將溶液攪拌30分鐘，并在冰冷卻下再攪拌1小時。然后，通過過濾收集沉淀，并用水洗滌得到2.0g化合物(IV)(產(chǎn)率70％)。
元素分析(％)對于C11H9NO5·4H2O理論值C 54.51；H 4.08；N 5.77分析值C 54.31；H 3.94；N 5.79水份含量(KF)(％)對于C11H9NO5·4H2O理論值H2O 2.97分析值H2O 3.15NMR(d3-DMSO)δ6.66(d，1H，J＝15.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝3.0Hz，9.0 Hz)，7.13(d，1H，J＝15.3Hz)，7.19(d，1H，J＝3.0Hz)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz)IR(cm-1)3420(br)，1713，1678，1666，1621，1541，1541，1302，1160 制備實施例1向3.81g化合物(I)的II型晶體中，加入2.00g d-甘露糖醇和64g0.16mol/L的氫氧化鈉水溶液以制備溶液。向該溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至9.5(氫氧化鈉水溶液的量為4.79g)。將注射溶液加入該溶液中以使總量為80.0g，以調(diào)整溶液濃度為50.0mg/g。將如此制備的溶液進行無菌過濾，分離為2.00g每份，并冷凍干燥。如此得到的冷凍干燥制劑中含有100mg化合物A(以2Na鹽計算)。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物(I)的II型晶體是高度穩(wěn)定的，使其可能提供高質(zhì)量的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的晶體[化學(xué)式1] 其粉末X-射線衍射圖顯示出在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)具有主要的峰。
2.制備權(quán)利要求1所述的晶體的方法，包括將式(I)化合物[化學(xué)式2] 的晶體懸浮或溶解在乙腈中以改變其晶形，所述晶體的粉末X-射線衍射圖顯示出在衍射角(2θ)4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)具有主要的峰。
3.制備藥物制劑的方法，包括將權(quán)利要求1所述的晶體與溶劑和氫氧化鈉混合，并干燥該混合物。
全文摘要
本文公開的為新三萜衍生物的新晶體、制備該晶體的方法和通過使用該晶體得到的藥物制劑。所述新晶體為式(I)的化合物(I)的晶體。
文檔編號A61P9/10GK1934073SQ20058000923
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
發(fā)明者麓昌高 申請人:鹽野義制藥株式會社