專利名稱：使用azd2171和鉑抗腫瘤劑的組合治療的制作方法
使用AZD2171和鉑抗腫瘤刑的組合治療本發(fā)明涉及在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性 降低作用的方法，其任選地正在接受電離輻射治療，特別是治療癌癥， 特別是涉及實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括組合給予AZD2171和鈿抗 腫瘸刑；本發(fā)明還涉及包含AZD2171和鉑抗肺痛刑的藥物組合物； 本發(fā)明還涉及用于治療人體或動(dòng)物體的治療方法中的包含AZD2171 和鉑抗肺瘤刑的組合產(chǎn)品；涉及包含AZD2171和鈾抗腫瘤劑的試劑 盒；涉及AZD2171和鉑抗腫瘤刑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn) 生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途，其中所迷的 溫血?jiǎng)游锶缛梭w任選在正在接受電離輻射治療。正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和雌性生殖功能的一 些組分的多種過程中起重要作用.不良或病理性的血管生成與包括糖 尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、卡波西肉 瘤和血管瘤在內(nèi)的疾病有關(guān)(Fan等，1995， Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman， 1995， Nature Medicine 1:27-31),據(jù)認(rèn)為，血管通 透性的改變?cè)谡：筒±硇陨韺W(xué)過程中均起作用(Cullinan-Bove 等，1993， Endocrinology 133: 829-837; Senger等，1993， Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).已經(jīng)鑒定出若干種具有體外內(nèi)皮 細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)活性的多肽，包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF 和bFGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)。由于其受體的受限的表 達(dá)，與FGF相比，VEGF的生長(zhǎng)因子活性對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有相對(duì)特異 性。最新證據(jù)表明，VEGF不僅是正常和病理性血管生成的重要刺激 物(Jakeman等，1993， Endocrinology, 133:848-859; Kolch等，1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)， 而且還是血管 通透性的重要刺激物(Connolly等，1989， J. Biol. Chem， 264: 20017-20024).通過VEGF與抗體的螯合作用，VEGF動(dòng)作的拮抗作用可以 抑制腫瘤生長(zhǎng)(Kim等，1993， Nature 362: 841-844),受體路氨酸激醃(RTKs)在跨越細(xì)胞質(zhì)膜的生化信號(hào)傳遞中是重要 的.這些跨膜分子特征性地由通過質(zhì)膜中的片段與胞內(nèi)酪氨酸激酶域 連接的胞外配體-結(jié)合域組成.配體與受體的結(jié)合導(dǎo)致刺激與受體有關(guān)的酪氨酸激酶活性，從而導(dǎo)致受體以及其它胞內(nèi)分子上酪氨酸殘基的 磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些改變引發(fā)導(dǎo)致各種細(xì)胞應(yīng)答的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大。到目前為止，已經(jīng)鑒定出至少19種通過氨基酸序列同源性定 義的不同RTK亞家族。這些亞家族之一目前由fms樣酪氨酸激酶受 體Flt-l(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入域的受體、KDR(也稱為 VEGFR-2或Flk-l)和另一種fms樣酪氨酸激酶受體Flt-4構(gòu)成。已經(jīng) 顯示這些相關(guān)RTKs中的兩種，F(xiàn)lt-l和KDR，以高親和性結(jié)合 VEGF(De Vries等，1992， Science 255: 989-991; Te函n等，1992， Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992， 187 : 1579-1586)。 VEGF與異 源細(xì)胞中表達(dá)的這些受體的結(jié)合與細(xì)胞蛋白的酪氨酸磷酸化程度和鈣 流量的變化有關(guān)。VEGF是血管發(fā)生和血管生成的一個(gè)關(guān)鍵刺激物。通過誘導(dǎo)內(nèi)皮 細(xì)胞增殖、蛋白酶表達(dá)和遷移以及隨后的細(xì)胞的組織化以形成毛細(xì)血 管，這種細(xì)胞因子誘導(dǎo)血管發(fā)芽表型(Keck， P. J.， Hauser， S. D" Krivi，G. ， Sanzo， K.， Warren, T" Feder， J.， and Connolly, D. T.， Science(Washington DC)， 246 : 1309-1312,1989; Lamoreaux, W. J" Fitzgerald, M. E.， Reiner, A.， Hasty, K. A.， and Charles, S. T" Microvasc. Res" 55 : 29-42，1998; Pepper, M. S.， Montesano， R.， Mandroita， S. J.， Orci， L. and Vassalli， J. D.， Enzyme Protein, 49: 138-162,1996.)。此外，VEGF誘導(dǎo)顯著的血管通透性(Dvorak, H. R, Detmar， M.， Claffey, K. P" Nagy， J. A.， van de Water, L， and Senger， D.R"(Int. Arch. Allergy Immunol.， 107:233-235,1995; Bates, D. O.， Heald， R. I.， Curry， F. E. and Williams, B. J. Physiol.(Lond.)， 533: 263-272， 2001)，促進(jìn)特征為病理性血管生成的超高通透性的不成熟 的血管網(wǎng)狀物的形成?，F(xiàn)已表明，單獨(dú)激活KDR足以促進(jìn)對(duì)VEGF的全部主要表型應(yīng) 答，包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活以及誘導(dǎo)血管通透性(Meyer， M.， Clauss， M.， Lepple-Wienhues ， A.， Waltenberger， J" Augustin，H. G.， Ziche， M.， L纖，C.， Biittner， M.， Rziha， H-J" andDehio， C.， EMBO J., 18 : 363-374,1999; Zeng， H. ， Sanyal ， S. and Mukhopadhyay， D.， J. Biol. Chem爭(zhēng)，276:32714-32719， 2001; Gille， H.， Kowalski， J.， Li， B.， LeCouter， J.， Moffat, B， Zioncheck，T. F" Pelletier， N. and Ferrara， N.， J. Biol. Chem. ， 276:3222-3230， 2001)。喹唑啉衍生物，其是VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑，被描述在 國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 00/47212中。AZD2171被描述在WO 00/47212中并且是該專利申請(qǐng)的實(shí)施例240。 AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉AZD2171在體外(a)酶和(b)HUVEC分析中表現(xiàn)出優(yōu)良的活性，其被 描述在WO 00/47212(第80-83頁(yè))中。在酶測(cè)定中用于抑制分離的 KDR(VEGFR-2)和Flt-l(VEGFR-l)酪氨酸激酶活性的AZD2171的 1<:5()值分別是<2 nM和52 nM。 AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的 內(nèi)皮細(xì)胞增殖(在HUVEC試驗(yàn)中IC幼值為0.40.2 nM),但是在濃度大 約>1250倍(1(:5()值> 500 nM)下沒有可感覺到地抑制基本的內(nèi)皮細(xì)胞 增殖。在WO 00/47212(第83頁(yè))中所述的體內(nèi)實(shí)體瘤模型中，分別用 1.5、 3和6 mg/kg/天AZD2171每日 一次口服治療28天后，Calu-6腫 瘤異種移植物的生長(zhǎng)分別被抑制49%** 、 69%***和 91%***(P**<0.01, P***<0.0001;單尾t檢驗(yàn))。在每日一次口服給藥 后，AZD2171已經(jīng)表明在一系列模型中將引起廣譜的抗腫瘤活性。國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2004/005359描述了 AZD2171馬來酸 鹽，并且聲明AZD2171馬來酸鹽可以作為單獨(dú)療法或可以與一種或 多種其它物質(zhì)和/或療法一起^f吏用。該專利文獻(xiàn)列舉了其它物質(zhì)，包括 賴衍生物，如順鉑和卡鉑。在WO 00/47212中描述到，本發(fā)明的化合物"可以以單獨(dú)治療AZD2171的形式使用或除本發(fā)明的化合物外，還可以包括一種或多種其它物質(zhì) 和/或療法。這些組合治療可以通過同時(shí)、依次或單獨(dú)給予治療的各個(gè) 組分來完成。"WO 00/47212接著描述了這些組合治療的例子，包括手術(shù)、放療 和各種類型的化療劑。在WO00/47212中沒有給出AZD2171和鉑抗腫瘤劑的特定組合。WO 00/47212沒有聲明與其它治療一起的本發(fā)明任何化合物將產(chǎn) 生令人吃驚地有益的效果。我們現(xiàn)已出乎意料地和令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，特定的化合物AZD2171 與從WO 00/47212中所列的組合治療的寬泛說明中的具體選擇(即與 鉑抗腫瘤劑)一起將顯著地產(chǎn)生比單獨(dú)使用AZD2171和鉑抗腫瘤劑任 何一種都要好的效果。特別地，與單獨(dú)使用AZD2171和鉑抗腫瘤劑 中任何一種相比，AZD2171與鉑抗胂瘤劑組合使用對(duì)實(shí)體瘤產(chǎn)生顯著 更好的效果。鉑抗肺瘤劑是含鉑的任何抗腫瘤劑。鉑抗胂瘤劑包括順鉑、卡鉑、 奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、沙鉑和AMD473。 特別地，鉤抗腫瘤劑是順鉑。 特別地，箱抗腫瘤劑是卡粕。 特別地，錯(cuò)抗腫瘤劑是奧沙利鍋。本發(fā)明治療方法的抗癌作用包括，但不局限于，抗肺瘤作用、應(yīng) 答速度、疾病進(jìn)展時(shí)間和存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤作用包括 但不局限于，抑制腫瘤生長(zhǎng)、延遲腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤退化、腫瘤收縮、 在中斷治療時(shí)增加腫瘤再生長(zhǎng)的時(shí)間、減慢疾病進(jìn)展?？梢灶A(yù)期，當(dāng) 本發(fā)明的治療方法給予需要治療癌癥(有或者沒有實(shí)體瘤)的溫血?jiǎng)游?如人時(shí)，所述治療方法將產(chǎn)生一種作用，例如，通過測(cè)定抗腫瘤作用 的程度、應(yīng)答速度、疾病進(jìn)展的時(shí)間和存活率的一種或多種?？拱┳?用包括預(yù)防性治療以及對(duì)現(xiàn)存疾病的治療。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生 成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的 AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在 給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之 前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給 予有效量的鉑抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的 鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗肺瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予 AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn) 生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物 有效量的AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗肺瘤劑；其 中AZD2171和鉑抗腫瘤劑各自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑 或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn) 生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物 有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的 鹽，并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑；其中AZD2171 和鉑抗腫瘤劑各自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給 予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑；其中AZD2171和鉑抗腫瘤劑各 自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給 予有效量的鉑抗腫瘤劑；其中AZD2171和鉑抗肺瘤劑各自可以任選 地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的 鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的插抗腫瘤劑；其中AZD2171和賴 抗肺瘤劑各自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予 AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑；其中AZD2171和鉑抗肺瘤劑各 自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含 AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽以及鉑抗肺瘤劑，以及藥學(xué)上可接受 的賦形劑或載體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含 AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽以及鉑抗 腫瘤劑，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種組合產(chǎn)品，其包含AZD2ni或其藥學(xué)上可接受的鹽以及鉑抗胂瘤劑，用于在人或動(dòng)物體的治療方法中使用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種組合產(chǎn)品，其包含AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽以及鉤抗肺瘤劑，用于在人或動(dòng)物體的治療方法中使用。根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽以及鉑抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含AZD2171 或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽以及鉑抗腫瘤劑。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含a) AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽，以第一單位劑型存在；b) 鉑抗腫瘤劑，以第二單位劑型存在；以及c) 用來包含所述第 一和第二劑型的容器。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含a) AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，以第 一單位劑型存在；b) 鉑抗腫瘤劑，以第二單位劑型存在；以及c) 用來包含所述第一和笫二劑型的容器。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含a) AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體 一起，以第一單位劑型存在；b) 鉑抗肺瘤劑，與藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體一起，以笫二單位劑 型存在；以及c) 用來包含所述笫 一和第二劑型的容器。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含a) AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起，以第一單位劑型存在；b) 鉑抗腫瘤劑，與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起，以第二單位劑 型存在；以及c) 用來包含所述第 一和第二劑型的容器。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其藥學(xué)上可接 受的鹽和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171 馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其藥學(xué)上可接 受的鹽和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗癌作用的 藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171 馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗肺瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其藥學(xué)上可接 受的鹽和箱抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗肺瘤作用 的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171 馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗肺瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種治療性的組合治療，包 括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康腁ZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽，任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起，以及同時(shí)、 依次或單獨(dú)給予有效量的鉑抗腫瘤劑，其中鉑抗腫瘤劑可以任選與藥 學(xué)上可接受的賦形劑或栽體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種治療性的組合治療，包 括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康腁ZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，任選與藥學(xué)上可接受的賦 形劑或栽體一起，以及同時(shí)、依次或單獨(dú)給予有效量的鉑抗腫瘤劑， 其中鉑抗腫瘤劑可以任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。這種治療包括抗血管生成和/或血管通透性作用、抗癌作用和抗腫 瘤作用。在此所定義的本發(fā)明的組合治療可以通過同時(shí)、依次或單獨(dú)給予 所述治療的各個(gè)組分來完成。在此所定義的組合治療可以作為單獨(dú)的 治療使用，或者除本發(fā)明的組合治療外，還包括手術(shù)或放療或其它化 療劑。手術(shù)可以包括在給予使用在此所述的AZD2171進(jìn)行的組合治療 之前、期間或之后部分或全部切除腫瘤的步驟。任選地與本發(fā)明的組合治療一起使用的其它化療劑包括在WO 00/47212中所述的那些，其在此引入作為參考。這種化療可以覆蓋五 種主要類型的藥物(i) 其它抗血管生成試劑，包括血管靶向試劑；(ii) 細(xì)胞抑制劑；(iii) 生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；(iv) 抗體(例如依決洛單抗)；和(v) 抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的；以及其它種 類的試劑是(vi) 反義治療；(vii) 基因治療方法；和 (ix)免疫治療方法。在本發(fā)明的組合治療中使用的化療劑的具體實(shí)例是雷替曲塞、依 托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、紫杉萜、吉西他濱、伊立替康(CPT-ll) 和5-氟尿嘧啶(5-FU，(包括卡培他濱))；這種聯(lián)用預(yù)期特別可用于治 療肺、頭頸、結(jié)腸、直腸、腦、甲狀腺、食管、胃、子宮頸、卵巢、 皮膚、乳房、膀胱和胰臟的癌癥。給予AZD2171、鉑抗胂瘤劑和電離輻射的三重組合可以產(chǎn)生作 用，例如抗胖瘤作用，大于由單獨(dú)使用AZD2171、鉑抗肺瘤劑和電離 輻射的任何一種獲得的那些作用，大于AZD2171和鉑抗腫瘤劑組合 所獲得的作用，大于AZD2171和電離輻射組合所獲得的作用，大于 鉑抗腫瘤劑和電離輻射組合所獲得的作用。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/ 或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的 AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予 AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離 輻射。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生 成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在 給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之 前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給 予有效量的電離輻射。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予AZD2171或其藥學(xué) 上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離輻射。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給 予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來 酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離輻 射。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的 鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗肺瘤劑以及在給予AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離輻射。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予 AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑以及在給予AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效 量的電離輻射。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn) 生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物 有效量的AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑以及在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效 量的電離輻射，其中AZD2171和鉑抗腫瘤劑各自可以任選地與藥學(xué) 上可接受的賦形劑或栽體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn) 生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物 有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的 鹽，并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接 受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗胂瘤劑，以及在給予 AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的電離輻射，其中AZD2171和鉑抗腫瘤劑各自 可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予AZD2171或其藥學(xué) 上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離輻射，其中AZD2171 和錯(cuò)抗腫瘤劑各自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體一起給 予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給 予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來 酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、，之后或同時(shí)給予有效量的電離輻 射，其中AZD2171和鉑抗胂瘤劑各自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明^供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或其藥學(xué)上可接受的 鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉤抗腫瘤劑以及在給予AZD2171 或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離輻射，其中AZD2171和鉑抗肺瘤劑各自可以任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑 或載體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治 療包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171 或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予 AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之 后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑以及在給予AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效 量的電離輻射，其中AZD2171和鉑抗腫瘤劑各自可以任選地與藥學(xué) 上可接受的賦形劑或栽體一起給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其藥學(xué)上可接 受的鹽和賴抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成 和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛?正在接受電離輻射治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171 馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗胂瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途， 其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其藥學(xué)上可接 受的鹽和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗癌作用的 藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171 馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏?在接受電離輻射治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其藥學(xué)上可接 受的鹽和鉑抗肺瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗腫瘤作用 的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171 馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接橐的鹽和鉑抗肺瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種治療性的組合治療，包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康腁ZD2171或其藥學(xué)上 可接受的鹽，任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予，以及給 予有效量的鉑抗腫瘤劑，任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體一起給 予，以及給予有效量的電離輻射，其中所述的AZD2171、鉑抗腫瘤劑 和電離輻射可以同時(shí)、依次或單獨(dú)以任何順序給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種治療性的組合治療，包 括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康腁ZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，任選與藥學(xué)上可接受的賦 形劑或栽體一起給予，以及給予有效量的鉑抗腫瘤劑，任選與藥學(xué)上 可接受的賦形劑或栽體一起給予，以及給予有效量的電離輻射，其中 所述的AZD2171、鉑抗腫瘤劑和電離輻射可以同時(shí)、依次或單獨(dú)以任4可順序給予。用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛耸侵冈诮o予包含AZD2171和賴 抗肺瘤劑的藥物或組合治療之前、之后或同時(shí)用電離輻射治療的溫血 動(dòng)物如人。例如，在給予包含AZD2171和鉑抗腫瘤劑的藥物或組合 治療之前、之后或期間的一周內(nèi)，可以將所述的電離輻射給予所述的 溫血?jiǎng)游锶缛?。這表明AZD2171、鉑抗腫瘤劑和電離輻射可以同時(shí)、 依次或單獨(dú)以任何順序給予。所述的溫血?jiǎng)游锟梢酝瑫r(shí)經(jīng)受 AZD2171、鉤抗腫瘤劑和輻射中的每一項(xiàng)作用。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述的電離輻射在給予AZD2171和鉑 抗腫瘤劑之前或在給予AZD2171和鉑抗腫瘤劑之一的之后給予。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述的電離輻射在給予AZD2171和鉑 抗腫瘤劑之前或在給予AZD2171和鉑抗腫瘤劑之后給予。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述的溫血?jiǎng)游镉秒婋x輻射治療之后， 給予所述動(dòng)物AZD2171。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期本發(fā)明治療方法的作用至少相當(dāng)于 單獨(dú)^(吏用所述治療的每一組分作用相加，即，單獨(dú)^f吏用AZD2171和 鉑抗腫瘤劑中的每一種或單獨(dú)使用AZD2H1、鉑抗腫瘤劑和電離輻射 中的每一種的作用相加。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期本發(fā)明治療方法的作用大于單獨(dú)使 用所述治療的每一組分作用相加，即，大于單獨(dú)使用AZD2171和鉑抗肺瘤劑中的每一種或單獨(dú)使用AZD2171、鉑抗肺瘤劑和電離輻射中 的每一種的作用相加。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期本發(fā)明治療方法的作用是一種協(xié)同 作用。根據(jù)本發(fā)明，組合治療被定義為獲得一種協(xié)同作用，如果所述的 作用在治療上好于組合治療的一種或其它組分以其常規(guī)劑量給予所獲 得的作用，正如例如通過測(cè)定應(yīng)答程度、應(yīng)答速度、疾病進(jìn)展時(shí)間或 存活時(shí)間所獲得的作用。例如，如果所述的作用在治療上好于單獨(dú)由 AZD2171或鉑抗腫瘤劑或電離輻射獲得的作用，那么所述的組合治療 作用是協(xié)同的。此外，如果在單獨(dú)對(duì)AZD2171或鉑抗腫瘤劑或電離 輻射沒有應(yīng)答(或應(yīng)答很差)的患者組中獲得了有益的作用，那么所述 的組合治療作用是協(xié)同的。此外，如果組分之一以其常規(guī)劑量給予并 且其它組分以降低劑量給予并且獲得了相當(dāng)于組合治療的組分以常規(guī) 劑量給予所獲得的治療效果，例如通過測(cè)定應(yīng)答程度、應(yīng)答速度、疾 病進(jìn)展的時(shí)間或存活時(shí)間，那么所述的組合治療作用也被認(rèn)為獲得了 一種協(xié)同作用。特別地，在不損害應(yīng)答程度、應(yīng)答速度、疾病進(jìn)展時(shí) 間和存活數(shù)據(jù)中的一種或多種的情況下，特別是不損害應(yīng)答時(shí)間，但 是比所使用的每一組分的常規(guī)劑量下出現(xiàn)的副作用更小和/或討厭的副 作用更小的情況下，如果AZD2171或鉑抗腫瘤劑或電離輻射的常規(guī) 劑量可以降低，那么可以認(rèn)為存在協(xié)同作用。如上所述，如在此所定義的本發(fā)明的組合治療對(duì)它們的抗血管生 成和/或血管通透性作用是令人感興趣的。血管生成和/或血管通透性 增加存在于各種疾病中，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴 瘤)、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性 和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥、淋巴水 肺、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼 睛疾病，包括與年齡有關(guān)的黃斑變性。本發(fā)明的組合治療預(yù)期特別是 用于預(yù)防和治療疾病如癌癥和卡波西肉瘤。本發(fā)明的組合治療可以用來治療癌癥，特別是包括實(shí)體瘤的癌 癥。特別地，本發(fā)明的這種組合治療預(yù)期有利地減緩原發(fā)性和復(fù)發(fā)性 實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，例如結(jié)腸、腦、甲狀腺、胰臟、膀胱、乳房、前列腺、 肺和皮膚的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。更尤其是，本發(fā)明的組合治療預(yù)期有利地在結(jié)腸直腸癌和肺癌例如間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中 減緩肺瘤的生長(zhǎng)。更特別地，本發(fā)明的這種組合治療預(yù)期抑制任何形 式的與VEGF有關(guān)的癌癥，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤以及， 例如，抑制那些與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，尤其 是那些它們的生長(zhǎng)和擴(kuò)散顯著地取決于VEGF的腫瘤，例如包括，結(jié) 腸(包括直腸)、腦、甲狀腺、胰臟、膀胱、乳房、前列腺、肺、外陰、 皮膚和特別是NSCLC的某些腫瘤。在本發(fā)明的另一方面中，預(yù)期AZD2171和鉑抗腫瘤劑，任選地 與電離輻射一起，抑制那些與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的 生長(zhǎng)，尤其是抑制那些它們的生長(zhǎng)和擴(kuò)散顯著地取決于VEGF的腫瘤 的生長(zhǎng)。在此所述的組合物可以以適于口服給藥的形式，例如片劑或膠嚢 的形式，適于鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，例如以粉劑或溶液的形式， 適于腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸液)，例如以 無菌溶液、懸浮液或乳液的形式，適于局部給藥例如以膏劑或乳劑的 形式，適于直腸給藥例如以栓劑的形式，或者所述的給藥途徑可以通 過直接注射到胂瘤中或通過局部給藥。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中， 組合治療的AZD2171可以以內(nèi)窺鏡、氣管內(nèi)、內(nèi)傷、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、 皮下、腹膜內(nèi)或瘤內(nèi)給予。優(yōu)選地，AZD2171是口服給予的。 一般說 來，在此所述的組合物可以以常規(guī)方式使用常規(guī)賦形劑來制備。本發(fā) 明的組合物有利地以單位劑型的形式存在。AZD2171通常是以單位劑量，以l-50mg每平方米動(dòng)物身體面積 的范圍給予溫血?jiǎng)游锏?，例如人的劑量為約0.03-1.5 mg/kg。單位劑 量例如在0.01-1.5mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.03-0.5mg/kg的范圍內(nèi)， 并且此劑量范圍通常是治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠嚢通常將 包含例如l-50mg的活性組分。優(yōu)選地，所使用的日劑量在0.03-0.5mg/kg的范圍內(nèi)?？梢愿鶕?jù)已知給藥途徑和劑量給予鉑抗腫瘤劑。例如，順鉑可以在6-8小時(shí)內(nèi)以每3-4周40-120mg/m2的劑量以 單一靜脈內(nèi)輸液的形式給予?；蛘?，例如，順鉑可以在6-8小時(shí)內(nèi)以 每曰15-20mg/m2的劑量以單一靜脈內(nèi)輸液的形式每3-4周給予至多5 天。例如，卡鉑可以在15-60分鐘內(nèi)以每周2S0-400mg/m2的劑量以單 一的短期靜脈內(nèi)輸液的形式給予。例如，奧沙利鉑可以在2-8小時(shí)內(nèi)以每2周約85mg/n^的劑量通 過靜脈內(nèi)輸液的形式給予。需要治療或預(yù)防特定疾病的各自治療的劑量大小必將隨所治療的 宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此，最佳劑量可 由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。例如，有必要或希望降低組合治療 組分的上述劑量以便減少毒性?？梢愿鶕?jù)已知作法在臨床放療中使用放療。電離輻射的劑量在臨 床放療中是已知的。所使用的放射治療例如將包括使用，射線、X-射 線和/或由放射性同位素定向地輸送射線。其它形式的DNA損傷因子 也包括在本發(fā)明中，例如微波和紫外線照射。例如，X-射線可以以 1.8-2.0Gy的日劑量給予，每周5天，連續(xù)給予5-6周。通常，總的分 次劑量將在45-60Gy的范圍內(nèi)。單次更大的劑量，例如5-10Gy可以 作為一個(gè)療程的放療的一部分給予。單一劑量可以在手術(shù)期間給予。 可以使用超分割放療，其中在一段時(shí)間內(nèi)有規(guī)律地給予小劑量的X-射 線，例如在幾天內(nèi)每小時(shí)給予0.1 Gy。放射性同位素的劑量范圍可在 大范圍內(nèi)改變，并且取決于同位素的半衰期、所發(fā)射輻射的強(qiáng)度和類 型以及細(xì)胞攝取。如上所述，各自需要治療或預(yù)防具體疾病的劑量大小必將隨所治 療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此，最佳劑 量可由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。例如，有必要或希望降低組合 治療組分的上述劑量以便減少毒性。本發(fā)明涉及鉑抗腫瘤劑與AZD2171或AZD2171鹽的組合。具體 的鹽是AZD2171馬來酸鹽。特別地，本發(fā)明涉及鉑抗腫瘤劑與AZD2171的一種游離堿形式 的組合。在藥物組合物中使用的AZD2171的鹽將是藥學(xué)上可接受的鹽， 但是其它鹽也可以在制備AZD2171及其藥學(xué)上可接受的鹽中使用。 藥學(xué)上可接受的鹽可以，例如，包括酸加成鹽。這些酸加成鹽包括例 如與提供藥學(xué)上可接受的陰離子的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，例如與鹽 酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形式的鹽。此外，藥學(xué)上可接受的鹽可以用提供藥學(xué)上可接受的陽離子的無機(jī)或有機(jī)堿形 成。這些用無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽 以及堿土金屬鹽例如鉀或鎂鹽。AZD2171可以根據(jù)WO 00/47212中所述的方法合成，特別是根 據(jù)WO 00/47212的實(shí)施例240中所述的方法合成。AZD2171馬來酸鹽可以根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2004/005359 中所述的方法合成。鉑抗肺瘤劑是市場(chǎng)上可買到的。下列測(cè)試可以用來證明AZD2171與鉑抗肺瘤劑組合的活性。 人肺癌(NSCLC)異種移植物模型(Calu-6)給無胸腺棵小鼠皮下注射(s.c.)Calu 6人腫瘤細(xì)胞。10天后當(dāng)腫瘤 確立時(shí)(肺瘤體積=350-400 mm"開始治療。在隨機(jī)化的第1天，將動(dòng) 物組(n-9-10每組)隨機(jī)用順鉑進(jìn)行單一治療(4 mgZkg腹膜內(nèi)(i.p.))，或 在整個(gè)試驗(yàn)期間用AZD2171(0.5mg/kg或1.5mg/kg， 口服(p.o.)每日) 治療，或僅用藥物運(yùn)載體治療。讓其它組的動(dòng)物(n-9-10)接受順鉑和 AZD2171的組合，使用與單一藥劑治療所使用的相同劑量和時(shí)間表， 讓動(dòng)物在同一天接受AZD2171和順鉑，并且在口服給予AZD2171后 2小時(shí)再給予順鉑。當(dāng)肺瘤達(dá)到約2.0 cm"時(shí)，處死所有組的動(dòng)物。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程 中通過使用卡尺測(cè)量來評(píng)價(jià)腫瘤大小。通過比較藥物治療組中的腫瘤 生長(zhǎng)與運(yùn)載體治療組中的腫瘤生長(zhǎng)，來確定抗肺瘤作用。此外，通過 接受了順鉑加AZD2171治療的動(dòng)物組中的肺瘤生長(zhǎng)與僅接受單一藥 劑治療的動(dòng)物組中的胖瘤生長(zhǎng)，來評(píng)價(jià)組合治療的作用。使用單尾雙樣品t檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)顯著性。結(jié)果表示在圖l和2中。兩種藥劑AZD2171(1.5或0.5mg/kg)和順鉑(4mg/kg在隨機(jī)化的 當(dāng)天)的組合比單獨(dú)任何一種在相同的劑量下要更顯著地抑制腫瘤的生 長(zhǎng)。
權(quán)利要求
1. AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
2. AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽 和鉑抗肺瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中 的用途。
3. AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽 和鉑抗肺瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物 中的用途。
4. AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽 和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血 管通透性降低作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮?受電離輻射治療。
5. AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽 和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中 的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。
6. AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽 和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物 中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。
7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的用途，其中AZD2171以游離堿的形式存在。
8. 權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的用途，其中所述的鉑抗腫瘤劑是順鉑。
9. 權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的用途，其中所述的鉑抗腫瘤劑是卡鉑。
10. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的用途，其中所述的鉑抗腫瘤劑是奧沙 利鉑。
11. AZD2171馬來酸鹽和奧沙利鉑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w 中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
12. AZD2171馬來酸鹽和奧沙利翁在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w 中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途。
13. AZD2171馬來酸鹽和奧沙利鉑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w 中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途。
14. AZD2171馬來酸鹽和奧沙利鉑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w 中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途，其中所 述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮茈婋x輻射治療。
15. AZD2171馬來酸鹽和奧沙利鉑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w 中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮邮?電離輻射治療。
16. AZD2171馬來酸鹽和奧沙利鉑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w 中產(chǎn)生抗胂瘤作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛苏诮?受電離輻射治療。
17. 藥物組合物，其包含AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外 的藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗腫瘤劑，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽 體。
18. 試劑盒，包含AZD2171或其藥學(xué)上可接受的鹽和鉑抗腫瘤劑。
19. 一種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降 低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的鉑抗腫瘤劑。
20. —種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171或其除 AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在給予AZD2171或 其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給 予有效量的鉑抗腫瘤劑，以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來 酸鹽外的藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的電離輻 射。
21. 權(quán)利要求19或權(quán)利要求20的方法，其中AZD2171以游離堿 的形式存在。
22. 權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的方法，其中所述的鉑抗腫瘤劑是奧 沙利鉑。
23. 權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的方法，其中所述的鉑抗肺瘤劑是順鉑。
24. 權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的方法，其中所述的鉑抗腫瘤劑是卡鉑。
25. —種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降 低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171馬來酸鹽， 并且在給予AZD2171馬來酸鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的奧沙 利鉑。
26. —種在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降 低作用的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的AZD2171馬來酸鹽， 并且在給予AZD2171馬來酸鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量的奧沙 利鉑，以及在給予AZD2171馬來酸鹽之前、之后或同時(shí)給予有效量 的電離輻射。
全文摘要
本發(fā)明涉及在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其任選地接受電離輻射治療，特別是治療癌癥，特別是涉及實(shí)體瘤的癌癥的方法，其包括組合給予AZD2171和鉑抗腫瘤劑；本發(fā)明還涉及包含AZD2171和鉑抗腫瘤劑的藥物組合物；本發(fā)明還涉及用于治療人體或動(dòng)物體的治療方法中的包含AZD2171和鉑抗腫瘤劑的組合產(chǎn)品；涉及包含AZD2171和鉑抗腫瘤劑的試劑盒；涉及AZD2171和鉑抗腫瘤劑在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途，其中所述的溫血?jiǎng)游锶缛梭w任選地正在接受電離輻射治療。
文檔編號(hào)A61K45/00GK101242826SQ200580009217
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2005年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者S·R·韋格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司