一種治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物奧沙利鉑組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物奧沙利鉑組合物 凍干粉針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤 活性，對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有細(xì)胞毒性。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與 5_氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。奧沙利鉑不良反應(yīng)少，未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性， 也沒(méi)有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過(guò)與DNA形成結(jié)合物，阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn) 錄，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對(duì)結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵 巢癌，對(duì)多種細(xì)胞腫瘤，尤其是對(duì)耐卡鉑、順鉑的腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用，用于治療經(jīng) 氟脲嘧啶治療失敗后的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可以單獨(dú)或聯(lián)合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奧沙利鉑已作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物應(yīng)用于臨床。在用作治療 時(shí)，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過(guò)人體胃腸道吸收，直接將藥物 注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來(lái)自原料或生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)， 這些雜質(zhì)就會(huì)不經(jīng)過(guò)胃腸道屏障而直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，而這些雜質(zhì)，即使是數(shù)量極其 微小也可能會(huì)對(duì)人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過(guò)程中會(huì)發(fā)生化學(xué)變化如氧化， 分解等，雜質(zhì)就會(huì)隨著藥物貯存時(shí)間的延長(zhǎng)而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過(guò)程中雜質(zhì)總量的增長(zhǎng)。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩(wěn)定性均較差，其水溶液會(huì)降解產(chǎn)生草酸、二水DACH鉑、二水 DACH鉑二聚物和鉑類雜質(zhì)。其中草酸因其本身具有毒性，是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標(biāo)準(zhǔn) 中明確控制的雜質(zhì)之一，在中國(guó)藥典2010年第一增補(bǔ)本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中對(duì)草酸也有控制：不得 過(guò)奧沙利鉑標(biāo)示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差別也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生顯 著的影響，成品中的殘余水分為化學(xué)變化的發(fā)生提供了反應(yīng)介質(zhì)。
[0005] 現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，雜質(zhì)總量是一個(gè)重要的指標(biāo)，因此，在藥品質(zhì)量中對(duì)雜質(zhì) 總量有嚴(yán)格的要求，比如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS1- (X-090) -2003Z) 中將有關(guān)物質(zhì)限定在"各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對(duì)照品溶液主成分峰的峰面積的 1. 0%"。在進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：JX20020117)規(guī)定"雜質(zhì)的總量不得過(guò)奧沙利鉑標(biāo) 示量的1. 0%"。
[0006] 同時(shí)，奧沙利鉑吸濕能力較強(qiáng)，尤其在制備凍干粉針劑后，吸濕能力變強(qiáng)，流動(dòng)性 變差，容易吸潮變質(zhì)并且出現(xiàn)裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質(zhì)、水分的量，將有 效地提高產(chǎn)品的品質(zhì)，降低副作用的發(fā)生，使用藥更安全；同時(shí)也將提高藥品的穩(wěn)定性，延 長(zhǎng)產(chǎn)品的有效期，從而降低銷售成本。
[0007] 本發(fā)明人從奧沙利鉑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，制 得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合物，該奧沙利鉑化合物具有明顯改善的吸 濕性和較高的穩(wěn)定性，該奧沙利鉑新晶型化合物制備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比組分簡(jiǎn) 單，穩(wěn)定性好，水分、雜質(zhì)含量低，復(fù)溶性好，不溶性微粒數(shù)少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物奧沙利鉑組合物凍 干粉針劑。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物奧沙利鉑組合物凍干粉針劑，包括奧沙利鉑和 賦形劑，所述的奧沙利鉑為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不。
[0010] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由0. 8重量份的奧沙利鉑、0. 4-0. 8重量份的 賦形劑組成。
[0011] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由〇. 8重量份的奧沙利鉑、0. 6重量份的的賦 形劑組成。
[0012] 作為優(yōu)選，所述的組合物凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明奧沙利鉑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康馁x形劑，調(diào)節(jié)pH值，然 后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為奧沙利鉑重量的150倍，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH及含量合 格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-35°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0013] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為低分子右旋糖苷。
[0014] 作為優(yōu)選，所述的冷凍干燥為：先在_35°C預(yù)凍4小時(shí)，然后在_30°C條件下減壓真 空干燥15小時(shí)，最后在30°C高溫干燥6小時(shí)。
[0015] 作為優(yōu)選，所述調(diào)節(jié)pH為6. 0-8. 0。
[0016] 本發(fā)明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將奧沙利鉑粗品加入到體積為奧沙利鉑重量的6倍的N，N-二甲基甲酰胺溶液中， 升溫至35°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為奧沙利鉑重量8 倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的體積比為3:1:3,攪拌速度為180轉(zhuǎn)/分鐘， 加入速度為90毫升/分鐘； (3) 水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，以 10°C/小時(shí)降溫至_5°C，養(yǎng)晶2小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到奧沙利鉑化合物。
[0017] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的奧沙利鉑新晶 型，該奧沙利鉑晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該奧沙利鉑化合物具有明顯改善的吸濕性和較高的穩(wěn)定性，該奧沙利鉑新晶 型化合物制備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比組分簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，水分、雜質(zhì)含量低，復(fù)溶 性好，不溶性微粒數(shù)少。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實(shí)施例1:奧沙利鉑晶體的制備 (1) 將奧沙利鉑粗品加入到體積為奧沙利鉑重量的6倍的N，N-二甲基甲酰胺溶液中， 升溫至35°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為奧沙利鉑重量8 倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的體積比為3:1:3,攪拌速度為180轉(zhuǎn)/分鐘， 加入速度為90毫升/分鐘； (3) 水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，以 10°C/小時(shí)降溫至_5°C，養(yǎng)晶2小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到奧沙利鉑化合物。
[0021] 制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0022] 實(shí)施例2:奧沙利鉑凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的奧沙利鉑晶型化合物〇. 8重量份，低分子右旋糖苷 0. 4重量份。
[0023] 取本發(fā)明奧沙利鉑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的低分子右旋糖苷?調(diào)節(jié)pH值為6. 0-8. 0,然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為奧沙利鉑重量的 150倍，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 0ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú) 菌室，測(cè)定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-35°C的凍干箱中，低溫冷凍干 燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0024] 所述的冷凍干燥為： 先在-35°C預(yù)凍4小時(shí)，然后在-30°C條件下減壓真空干燥15小時(shí)，最后在30°C高溫干 燥6小時(shí)。
[0025] 實(shí)施例3:奧沙利鉑凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的奧沙利鉑晶型化合物〇. 8重量份，低分子右旋糖苷 0. 6重量份。
[0026] 取本發(fā)明奧沙利鉑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康牡头肿佑倚?