專(zhuān)利名稱(chēng)：：替加環(huán)素凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是一種替加環(huán)素凍干粉針劑，可以作為復(fù)雜的成人腹內(nèi)感染(cIAI)和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染(cSSSI)，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染的治療藥物。技術(shù)背景耐藥性細(xì)菌尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcusaureus簡(jiǎn)稱(chēng)MRSA)感染正在全球七大醫(yī)藥市場(chǎng)區(qū)域內(nèi)肆虐蔓延。據(jù)英國(guó)國(guó)家審計(jì)報(bào)告顯示，MRSA感染在歐洲的發(fā)病率正節(jié)節(jié)攀升，其中英國(guó)、愛(ài)爾蘭、希臘和意大利的發(fā)病率最高，且在重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)高發(fā)。在美國(guó)，社區(qū)獲得性MRSA感染呈上升趨勢(shì)，而在英國(guó)的醫(yī)院，MRSA感染也極其常見(jiàn)。根據(jù)最近的研究數(shù)據(jù)表明，英國(guó)國(guó)民健康服務(wù)體系(NHS)醫(yī)院的感染性疾病患者中有9°/。是通過(guò)外科手術(shù)或門(mén)診的途徑而獲得的。每年約有10萬(wàn)人遭受該感染的侵襲，其中死亡約5000人，且會(huì)造成l0億英鎊以上的花費(fèi)。據(jù)此，英國(guó)政府及衛(wèi)生部門(mén)官員于2005年4月在倫敦專(zhuān)門(mén)召開(kāi)了一項(xiàng)"清潔醫(yī)院高級(jí)會(huì)議"，旨在研究對(duì)付院內(nèi)獲得性感染的最好方法。從而可以看出，MRSA感染嚴(yán)重性及世界各國(guó)對(duì)其的重視。替加環(huán)素是已知甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素的一個(gè)新類(lèi)。甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素制劑是美滿霉素的衍生物。四環(huán)素類(lèi)的作用機(jī)制是，與30S核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA進(jìn)入核糖體，從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環(huán)素類(lèi)與四環(huán)素類(lèi)作用機(jī)制相似，但其親和力比后者強(qiáng)。甘氨酰環(huán)素類(lèi)與核糖體A位的另一個(gè)區(qū)域直接相互作用。替加環(huán)素抑制肽鏈形成，影響細(xì)菌結(jié)構(gòu)形成及一些功能實(shí)現(xiàn)，從而殺滅細(xì)菌或抑制細(xì)菌繁殖。臨床研究表明，替加環(huán)素可用于大腸埃希氏桿菌，糞腸球菌(僅萬(wàn)古霉素敏感株)，金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥株)，無(wú)乳鏈球菌，咽峽鏈球菌屬(包括咽峽鏈球菌，咽峽鏈球菌中間型和星群鏈球菌)，膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌，費(fèi)氏檸檬酸桿菌，陰溝腸桿菌，大腸埃希氏桿菌，產(chǎn)酸克雷伯菌，肺炎克雷白菌,糞腸球菌(僅萬(wàn)古霉素敏感株)，金黃色葡萄球菌(僅甲氧西林敏感株)，咽峽鏈球菌屬(包括咽峽鏈球菌，鏈球菌中間型和星群鏈球菌)，脆弱擬桿菌，多形擬桿菌,單形擬桿菌，普通擬桿菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌，微小消化鏈球菌等引起的成人腹內(nèi)感染(cIAI)和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染(cSSSI)。具有抗菌譜廣的特點(diǎn)。另外，研究還表明，替加環(huán)素能克服限制很多抗生素使用的兩種主要耐藥機(jī)制外排泵和核糖體保護(hù)。因此，替加環(huán)素不易產(chǎn)生耐藥性，適用范圍將會(huì)更廣。替加環(huán)素半衰期長(zhǎng)，單次用藥半衰期約27小時(shí)，多次用藥半衰期約42小時(shí)。因此，每12小時(shí)用藥一次，使用比較方便?；谏鲜鲈颍婕迎h(huán)素毫無(wú)疑問(wèn)地將成為超級(jí)抗生素。替加環(huán)素穩(wěn)定性較差，其溶液易氧化降解并發(fā)生差向異構(gòu)而破壞，加熱會(huì)加速破壞，普通解決方案是將替加環(huán)素制備成凍千粉針劑，但我們發(fā)現(xiàn)，即便是制備成凍干制劑也不能保證其制備、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性，其制劑的有關(guān)物質(zhì)還是有明顯增加的，且臨床使用時(shí)對(duì)配制和輸注時(shí)間有苛刻要求，極不方便且對(duì)患者用藥安全帶來(lái)隱患?，F(xiàn)有公知技術(shù)也沒(méi)有改善以上缺陷的建議。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)以上不足之處提供一種替加環(huán)素凍干粉針劑及其制備方法，通過(guò)該方法可以大大提高替加環(huán)素溶液的穩(wěn)定性，制備時(shí)無(wú)論是配制、分裝還是凍干過(guò)程中替加環(huán)素溶液的有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯增加，制備的替加環(huán)素凍干粉針劑在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性良好，臨床使用時(shí)配伍溶液可以較長(zhǎng)時(shí)間放置，使臨床使用變得方便，同時(shí)也大大減小了因雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))增加給患者用藥安全帶來(lái)的隱患。替加環(huán)素的化學(xué)名稱(chēng)為(4S，4aS,5aR，12aS)-4，7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10,12，12a-四羥基-l,ll-二氧代-l，4,4a,5,5a,6，ll,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>分子式C29H39N508分子量585.65一種替加環(huán)素凍干粉針劑，由替加環(huán)素、右旋糖酐、無(wú)水亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉按下列重量配比組成，其中，替加環(huán)素10份，右旋糖酐10-90份，無(wú)水亞硫酸鈉0.1-3份，枸櫞酸鈉0.1-3份。一種替加環(huán)素凍干粉針劑，其pH值為7.09.0。一種替加環(huán)素凍干粉針劑，其pH值優(yōu)選為7.58.5。一種替加環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，具體的制備過(guò)程為-稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至28'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勾，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.09.0之間，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢查合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22pm的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一4(TC時(shí)繼續(xù)冷凍24小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45'C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25t:，保持該溫度24小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)猓瑝喝⒊鱿?，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。本發(fā)明一種替加環(huán)素凍千粉針劑及其制備方法，通過(guò)該方法可以大大提高替加環(huán)素溶液的穩(wěn)定性，制備時(shí)無(wú)論是配制、分裝還是凍干過(guò)程中替加環(huán)素溶液的有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯增加，制備的替加環(huán)素凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量更低，質(zhì)量均一穩(wěn)定，水分干燥徹底，在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性良好，臨床使用時(shí)配伍溶液可以較長(zhǎng)時(shí)間放置，使臨床使用變得方便，同時(shí)也大大減小了因雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))增加給患者用藥安全帶來(lái)的隱患。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，方便可行，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本較低，很容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。在以下的實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過(guò)程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1:處方替加環(huán)素50g右旋糖酐50g無(wú)水亞硫酸鈉4g枸櫞酸鈉5g注射用水加至2000ml共制成1000瓶稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至4'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.8，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22)Lim的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一40'C時(shí)繼續(xù)冷凍3小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45'C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25°C，保持該溫度3小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)?，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例2:處方替加環(huán)素50g右旋糖酐450g無(wú)水亞硫酸鈉4g枸櫞酸鈉5g注射用水加至5000ml共制成1000瓶稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至2'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8.0，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22|_1111的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一4(TC時(shí)繼續(xù)冷凍4小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45'C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25°C，保持該溫度4小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)?，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例3:處方替加環(huán)素50g右旋糖酐200g無(wú)水亞硫酸鈉10g枸櫞酸鈉10g注射用水加至3000ml共制成1000瓶稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至6'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22^111的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一40'C時(shí)繼續(xù)冷凍3小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45"C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25°C，保持該溫度4小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)?，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例4:處方替加環(huán)素50g右旋糖酐100g無(wú)水亞硫酸鈉2g枸櫞酸鈉3g注射用水加至2500ml共制成1000瓶稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至8'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8.5，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22nm的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一40'C時(shí)繼續(xù)冷凍2小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45"C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25°C，保持該溫度2小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)?，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例5:處方替加環(huán)素50g右旋糖酐450g無(wú)水亞硫酸鈉0.5g枸櫞酸鈉0.5g注射用水加至5000ml共制成1000瓶稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸橡酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至2'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.5，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22nm的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一4(TC時(shí)繼續(xù)冷凍3小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45'C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25°C,保持該溫度3小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)?，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例6:處方替加環(huán)素50g右旋糖酐100g無(wú)水亞硫酸鈉15g枸櫞酸鈉15g注射用水加至2500ml共制成1000瓶稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至4'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9.0，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22)irn的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一4(TC時(shí)繼續(xù)冷凍4小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45'C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25'C，保持該溫度4小時(shí)后，關(guān)閉中隔闊，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)?，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例7:替加環(huán)素凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.2mol/L醋酸銨溶液(含0.01mol/L乙二胺四乙酸二鈉)-N,N-二甲基甲酰胺-四氫呋喃(67:29:4)(用三乙胺調(diào)pH值為7.90±0.05)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。稱(chēng)取替加環(huán)素約25mg置于50ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，在水浴中加熱1小時(shí)，冷卻，搖勻，取20pl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按替加環(huán)素峰計(jì)算不低于1500，替加環(huán)素峰與差向替加環(huán)素峰(相對(duì)保留時(shí)間為0.70.9)的分離度應(yīng)符合規(guī)定。精密量取替加環(huán)素凍干粉針劑內(nèi)容物適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋成每lml中約含替加環(huán)素0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液20pl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%25%;精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各2(^1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取除輔料峰外各雜質(zhì)峰面積之和，計(jì)算即得替加環(huán)素凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)百分含量。實(shí)施例8:替加環(huán)素凍干粉針劑含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用辛垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.2mol/L醋酸銨溶液(含0.01mol/L乙二胺四乙酸二鈉)-N，N-二甲基甲酰胺-四氫呋喃(67:29:4)(用三乙胺調(diào)pH值為7.90±0.05)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。稱(chēng)取替加環(huán)素約25mg置于50ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，在水浴中加熱1小時(shí)，冷卻，搖勻，取20^1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按替加環(huán)素峰計(jì)算不低于1500，替加環(huán)素峰與差向替加環(huán)素峰(相對(duì)保留時(shí)間為0.70.9)的分離度應(yīng)符合規(guī)定。精密稱(chēng)取本品適量，加稀釋液[水-N，N-二甲基甲酰胺(67:33)]溶解并稀釋成每lml中約含O.lmg的溶液，精密量取注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取替加環(huán)素對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加稀釋液溶解并稀釋制成每lml中約含替加環(huán)素0.1mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得替加環(huán)素凍干粉針劑的含量。實(shí)施例9:替加環(huán)素凍干粉針劑水分測(cè)定取替加環(huán)素凍干粉針劑內(nèi)容物，照水分測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部)實(shí)施例10:取實(shí)施例16分別制備的替加環(huán)素凍干粉針劑，再分別檢査其外觀、含量(測(cè)定方法如實(shí)施例8)、有關(guān)物質(zhì)(測(cè)定方法如實(shí)施例7)和水分(測(cè)定方法如實(shí)施例9)，統(tǒng)計(jì)上述檢驗(yàn)結(jié)果，其結(jié)果見(jiàn)表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種替加環(huán)素凍干粉針劑，其特征在由替加環(huán)素、右旋糖酐、無(wú)水亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉按下述重量配比組成，其中，替加環(huán)素10份，右旋糖酐10-90份，無(wú)水亞硫酸鈉0.1-3份，枸櫞酸鈉0.1-3份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素凍干粉針劑，其特征在于所述的替加環(huán)素凍干粉針劑的pH值為7.09.0。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的替加環(huán)素凍干粉針劑，其特征在于所述的替加環(huán)素凍干粉針劑的pH值為7.58.5。4、一種替加環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，其特征在于制備過(guò)程為稱(chēng)取處方量的替加環(huán)素、右旋糖酐、枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無(wú)菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至28'C后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入替加環(huán)素，攪拌使之全部溶解并混合均勾，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.09.0之間，再加入0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢查合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)兩道0.22|um的微孔濾膜過(guò)濾后送至無(wú)菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)，置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)一40'C時(shí)繼續(xù)冷凍24小時(shí)，停導(dǎo)熱油，開(kāi)啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一45'C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25'C，保持該溫度24小時(shí)后，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無(wú)明顯下降后，停真空泵，通入氮?dú)猓瑝喝?、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種替加環(huán)素凍干粉針劑，由替加環(huán)素、右旋糖酐、亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉按下述重量配比組成，其中，替加環(huán)素10份，右旋糖酐10-90份，無(wú)水亞硫酸鈉0.1-3份，枸櫞酸鈉0.1-3份。該替加環(huán)素凍干粉針劑的pH值為7.0～9.0。其制備過(guò)程為先將右旋糖酐用加80％量注射用水溶解，冷卻后加入枸櫞酸鈉及無(wú)水亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻后加入替加環(huán)素，混勻，調(diào)pH至7.0～9.0之間，加入針用活性炭攪拌吸附并脫炭，定容。溶液經(jīng)兩道微孔濾膜過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，半加塞，裝盤(pán)，凍干，通入氮?dú)?，壓塞，出箱，軋口，?jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。文檔編號(hào)A61K31/65GK101401812SQ200810234680公開(kāi)日2009年4月8日申請(qǐng)日期2008年11月14日優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日發(fā)明者東葉,盛瓊波,俊趙,陳衛(wèi)東申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司