一種抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤 活性，對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有細(xì)胞毒性。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與 5_氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。奧沙利鉑不良反應(yīng)少，未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性， 也沒(méi)有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過(guò)與DNA形成結(jié)合物，阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn) 錄，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對(duì)結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵 巢癌，對(duì)多種細(xì)胞腫瘤，尤其是對(duì)耐卡鉑、順鉑的腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用，用于治療經(jīng) 氟脲嘧啶治療失敗后的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可以單獨(dú)或聯(lián)合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奧沙利鉑已作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物應(yīng)用于臨床。在用作治療 時(shí)，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過(guò)人體胃腸道吸收，直接將藥物 注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來(lái)自原料或生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)， 這些雜質(zhì)就會(huì)不經(jīng)過(guò)胃腸道屏障而直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，而這些雜質(zhì)，即使是數(shù)量極其 微小也可能會(huì)對(duì)人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過(guò)程中會(huì)發(fā)生化學(xué)變化如氧化， 分解等，雜質(zhì)就會(huì)隨著藥物貯存時(shí)間的延長(zhǎng)而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過(guò)程中雜質(zhì)總量的增長(zhǎng)。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩(wěn)定性均較差，其水溶液會(huì)降解產(chǎn)生草酸、二水DACH鉑、二水 DACH鉑二聚物和鉑類雜質(zhì)。其中草酸因其本身具有毒性，是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標(biāo)準(zhǔn) 中明確控制的雜質(zhì)之一，在中國(guó)藥典2010年第一增補(bǔ)本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中對(duì)草酸也有控制：不得 過(guò)奧沙利鉑標(biāo)示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差別也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生顯 著的影響，成品中的殘余水分為化學(xué)變化的發(fā)生提供了反應(yīng)介質(zhì)。
[0005] 現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，雜質(zhì)總量是一個(gè)重要的指標(biāo)，因此，在藥品質(zhì)量中對(duì)雜質(zhì) 總量有嚴(yán)格的要求，比如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS1- (X-090) -2003Z) 中將有關(guān)物質(zhì)限定在"各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對(duì)照品溶液主成分峰的峰面積的 1. 0%"。在進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：JX20020117)規(guī)定"雜質(zhì)的總量不得過(guò)奧沙利鉑標(biāo) 示量的1. 0%"。
[0006] 同時(shí)，奧沙利鉑吸濕能力較強(qiáng)，尤其在制備粉針劑后，吸濕能力變強(qiáng)，流動(dòng)性變差， 容易吸潮變質(zhì)并且出現(xiàn)裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質(zhì)、水分的量，將有效地提 高產(chǎn)品的品質(zhì)，降低副作用的發(fā)生，使用藥更安全；同時(shí)也將提高藥品的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)產(chǎn)品 的有效期，從而降低銷售成本。
[0007] 本發(fā)明人從奧沙利鉑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，制 得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合物，通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純 度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合 物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床 應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物。
[0009]為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物，所述的組合物的組成為：奧沙利鉑1重 量份，精氨酸〇. 〇1_〇. 03重量份；所述的奧沙利鉬為晶體，使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：奧沙利鉑1重量份，精氨 酸0.02重量份。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取奧沙利鉑晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為本發(fā)明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括 以下步驟： 將奧沙利鉑溶于45°C的體積為奧沙利鉑重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:2,溶解完成之后，加入體積為奧沙利鉑重量的6倍的乙醚溶劑，在 1-2小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至0- - 5°C，然后，在 0- - 5°C放置2-3小時(shí)，析出晶體，即得到奧沙利鉑晶體。
[0013]固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0014]現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)奧沙利鉑的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性及晶 型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來(lái)了困難。
[0015]本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合 物，通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸 濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定 性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:奧沙利鉑晶體的制備 將奧沙利鉑溶于45°C的體積為奧沙利鉑重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲 醇和乙腈的體積比為3:2,溶解完成之后，加入體積為奧沙利鉑重量的6倍的乙醚溶劑，在 1-2小時(shí)內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持3小時(shí)，然后，再進(jìn)一步降溫至0- - 5°C，然后，在 0- - 5°C放置2-3小時(shí)，析出晶體，即得到奧沙利鉑晶體。
[0019]制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖