吖啶衍生物及其制備方法和作為抗腫瘤藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及一種吖啶衍生物及其制備方法和 作為抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，因其結(jié)構(gòu)為大環(huán)共輒體系，具 剛性平面結(jié)構(gòu)，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗菌、生物熒光 探針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活性人們已從天然產(chǎn)物中提取或采用化學(xué) 合成的方法獲得了大量的吖啶類化合物，研究了它們的藥理活性和作用機(jī)理。為了改進(jìn)它 對DNA的未和性能、多種酶的抑制性能和細(xì)胞毒性等，對其結(jié)構(gòu)改造進(jìn)彳丁了不斷的探索與 改進(jìn)，本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于通過在苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán) 酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，該衍生物目前尚未有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題，并提供至少后面將說明的優(yōu)點。
[0004] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種吖啶衍生物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對氯苯 甲酰胺基硫脲，該化合物具有抗腫瘤活性的作用，具有發(fā)展成為治療腫瘤的良好應(yīng)用前景。
[0005] 為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，提供了一種吖啶衍生物，其特征在 于，
[0006] 1)該化合物的化學(xué)名稱為7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲； [0007] 2)結(jié)構(gòu)式為：
[0009] -種吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲的制備方法， 包括：
[0010] 步驟一、以鄰溴苯甲酸和8-氨基喹啉為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊 醇作為溶劑，在140°C回流條件下，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸；
[0011] 步驟二、N-喹啉基鄰氨基苯甲酸以三氯氧磷關(guān)環(huán)，制得化合物7-氯苯并 [b]_[l，10]鄰菲咯啉；
[0012] 步驟三、7-氯苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨作用下，與 NaSCN發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯；
[0013] 步驟四、將7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯溶于乙腈后加入對氯苯甲酰 肼，回流反應(yīng)，抽濾洗滌后，得7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲。
[0014] 優(yōu)選地，所述的吖啶衍生物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲具 體制備方法包括以下步驟：
[0015] 步驟A、將5. 2重量份的鄰溴苯甲酸、4. 9重量份的8-氨基喹啉、7. 5重量份的碳酸 鉀和〇. 3重量份的銅粉混合，再加入24. 3重量份的正戊醇作為溶劑，在140°C下回流攪拌 2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600重量份水，在80°C下反應(yīng)20min，趁熱過 濾，洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH等于2,此時析出大量黑色粉末，抽濾，所 得固體用丙酮重結(jié)晶，得到化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸；
[0016] 步驟B、將1. 971重量份的N-喹啉基鄰氨基苯甲酸與11. 84重量份的三氯氧磷混 合，于15min內(nèi)油浴上加熱至85~90°C，當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時，立即撤去熱浴，若反應(yīng)過于猛 烈，用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，剩 余物在冷卻后緩慢傾入充分?jǐn)嚢璧臐獍彼⑺楸吐确碌幕旌衔镏?，用氯仿和氨水混合?洗滌燒瓶，30min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿 層，無水氯化鈣干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉；
[0017] 步驟C、將0. 3重量份的7-氯苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉及23. 64重量份的丙酮混 合，回流溶解后加入0. 275重量份的NaSCN和0. 075重量份的四丁基溴化銨，回流反應(yīng)3h 后，有黃色固體粉末析出，抽濾，水洗滌后得到7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯；
[0018] 步驟D、將0. 24重量份的7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯及27. 65重量 份的乙腈混合，后加入0. 17重量份的對氯苯甲酰肼，回流反應(yīng)2h，反應(yīng)過程中有大量固體 析出，冷卻抽濾得金黃色固體即為7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲。
[0019] 本發(fā)明同時公開和保護(hù)了該吖啶衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
[0020] 本發(fā)明至少包括以下有益效果：實驗證明，本發(fā)明所公開的新型吖啶衍生物對 MGC-803、BEL-7404、NCI-H460細(xì)胞株具有很強(qiáng)的抑制作用，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，可用 于制備具有選擇性抗腫瘤藥物。
[0021] 本發(fā)明的其它優(yōu)點、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本 發(fā)明的研究和實踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【具體實施方式】
[0022] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實施。
[0023] 需要說明的是，下述實施方案中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法，所 述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0024] 本發(fā)明提供一種吖啶衍生物，其特征在于，
[0025] 1)該化合物的化學(xué)名稱為7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲；
[0026] 2)結(jié)構(gòu)式為：
[0027]
[0028] 分子式：C24Hl6ClN6〇S
[0029] 相對分子量：457. 93 ;
[0030] 3)理化性質(zhì)：黃色粉末，m. ρ· 188-195 °C ;1H NMR(DMS0-d6, 400M Hz), δ : 11. 79 (br, s, 1H, -NH) ,11.22 (br, s, 1H, -NH) ,10.77 (br, s, 1H, -NH), 9. 78 (s, 1H, ArH) ,9. 54 (d, 1H, J = 9. 0, ArH), 8. 99 (d, 1H, J = 8. 5, ArH), 8. 67 (s, 1H, ArH), 8. 42 (d, 2H ,J = 7. 2,ArH),8. 21(d, 1H, J = 7. 2, ArH), 8. 11-8. 28 (m, 2H, ArH), 7. 74-7. 88 (m, 2H, A rH), 7. 69(d, 1H, J = 7. 2, ArH), 7. 45 (d, 1H, J = 7. 2, ArH), 7. 38-7. 42 (m, 2H, ArH) ；13C NMR(DMS0-d6, 100MHz), δ 182. 69, 169. 77, 150. 21, 148. 49, 144. 67, 132. 19, 131. 72, 131. 84, 1 30. 51, 130. 17, 129. 95, 129. 78, 129. 56, 129. 11, 128. 33, 127. 41, 126. 28, 124. 22, 123. 55〇
[0031] 該化合物的合成路線如下：
[0033] 該吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲的制備方法，包 括：
[0034] 步驟一、以鄰溴苯甲酸和8-氨基喹啉為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊 醇作為溶劑，在140°C回流條件下，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸；
[0035] 步驟二、N-喹啉基鄰氨基苯甲酸以三氯氧磷關(guān)環(huán)，制得化合物7-氯苯并 [b]_[l，10]鄰菲咯啉；
[0036] 步驟三、7-氯苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨作用下，與 NaSCN發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯；
[0037] 步驟四、將7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯溶于乙腈后加入對氯苯甲酰 肼，回流反應(yīng)，抽濾洗滌后，得7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲。
[0038] 實施例1
[0039] 所述的吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對氯苯甲酰胺基硫脲具體制備方 法包括以下步驟：
[0040] 步驟A、將5. 2重量份的鄰溴苯甲酸、4. 9重量份的8-氨基喹啉、7. 5重量份的碳酸 鉀和〇. 3重量份的銅粉混合，再加入24. 3重量份的正戊醇作為溶劑，在140°C下回流攪拌 2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600重量份水，在80°C下反應(yīng)20min，趁熱過 濾，洗滌