聯(lián)芳基-丙酸衍生物及其作為藥物的用圖
【專利說明】聯(lián)芳基-丙酸衍生物及其作為藥物的用途
[0001 ] 本發(fā)明涉及式I化合物，
[0002]
[0003] 其中X、R、Rl、R2、D、EpE2、E3、E4、GpG2、63和G4具有如下指明的含義，所述化合物 是有價值的藥用活性化合物。所述化合物是蛋白酶組織蛋白酶A的抑制劑，并用于如下疾 病的治療：如動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎臟病、肝病或炎性疾病。本發(fā)明還涉及式I化合物 的制備方法，它們的用途和包含它們的藥物組合物。
【背景技術】
[0004] 組織蛋白酶A(EC= 3. 4. 16. 5 ;基因符號CTSA)是一種蛋白酶，也稱作溶酶體羧 肽酶A或保護蛋白。它屬于絲氨酸羧肽酶家族，該家族只包括兩種其它哺乳動物的代表， 即維甲酸可誘導的絲氨酸羧肽酶和卵黃羧肽酶樣蛋白。在細胞內，組織蛋白酶A存在于 溶酶體中，在其中所述組織蛋白酶A與0-半乳糖苷酶和神經(jīng)氨酸酶形成高分子量復合 物。組織蛋白酶A與這些糖苷酶的相互作用對于它們到達溶酶體的正確路徑選擇是必要 的并保護它們使其免受溶酶體內的蛋白水解作用。由CTSA基因的各種突變引起的組織 蛋白酶A的缺乏導致0 -半乳糖苷酶和神經(jīng)氨酸酶的繼發(fā)性缺乏，其表現(xiàn)為常染色體隱 性遺傳的溶酶體1C存紊亂半乳糖唾液酸沉積癥（cf.A.d'Azzoetal.，in〃TheMetabolic andMolecularBasesofInheritedDisease",vol. 2 (1995) ,2835-2837)。CTSA中多 數(shù)已識別的突變是影響蛋白折疊或穩(wěn)定性的錯義突變。已經(jīng)顯示，這些突變均不出現(xiàn)在 酶的活性部位（G.Rudenkoetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95 (1998) ,621-625)。相 應地，溶酶體貯存紊亂能被催化無活性的組織蛋白酶A突變體所校正（N.J.Galjartet al.，J.Biol.Chem. 266 (1991)，14754-14762)。因此組織蛋白酶A的結構功能可與其催 化活性分離。經(jīng)觀察還強調，與CTSA基因缺乏的小鼠相反，帶有CTSA基因催化失活突 變的小鼠不顯現(xiàn)人類疾病半乳糖唾液酸沉積癥的體征（R.J.Rottieretal.，Hum.Mol. Genet. 7 (1998) ,1787-1794 ;V.Seyrant印eetal.，Circulation117 (2008) ,1973-1981)。
[0005] 針對各種天然存在的生物活性肽，組織蛋白酶A在酸性pH發(fā)揮羧肽酶活性并在 中性pH發(fā)揮脫酰胺酶和酯酶活性。體外研究表明，組織蛋白酶A將血管緊張素I轉化 成血管緊張素1-9并將緩激肽轉化成緩激肽1-8,其中緩激肽1-8是緩激肽B1受體的配 體。它水解內皮縮血管肽-1、神經(jīng)激肽和催產(chǎn)素及脫酰胺基物質P(cf.M.Hiraiwa，Cell. Mol.LifeSci. 56 (1999) ,894-907)。已經(jīng)在尿中檢出高組織蛋白酶A活性，這表明其應 對腎小管緩激肽降解負責（M.Saitoetal.，Int.J.Tiss.Reac. 17(1995)，181-190)。然 而，該酶還能從血小板和淋巴細胞中釋放并在抗原呈遞細胞中表達，其中該酶可能與抗原 加工有關（W.L.Hannaetal.，J.Immunol. 153 (1994), 4663-4672 ；H.Ostrowska,Thromb. Res. 86 (1997), 393-404 ;M.Reichetal. ,Immunol.Lett,(onlineNov. 30, 2009))。人類器 官的免疫組織化學顯示在腎小管細胞、支氣管上皮細胞、睪丸的Leydig細胞和腦的大神經(jīng) 元中顯著表達（〇?Sohmaetal. ,Pediatr.Neurol. 20 (1999), 210-214)。在單核細胞向巨口策 細胞分化期間它是上調的（N.M.Stamatosetal. ,FEBSJ. 272(2005), 2545-2556)。除了結 構和酶功能外，已顯示組織蛋白酶A與神經(jīng)氨酸酶和可選的剪接0-半乳糖苷酶締合來形 成細胞表面層粘連蛋白和彈性蛋白受體復合物，該復合物在成纖維細胞、平滑肌細胞、成軟 骨細胞、白細胞和某些癌癥細胞型上表達（A.Hinek，Biol.Chem. 377 (1996)，471-480)。
[0006] 組織蛋白酶A對于局部緩激肽水平調節(jié)的重要性已經(jīng)在高血壓動物模型中被證 明。組織蛋白酶A活性的藥理學抑制作用增加腎臟緩激肽水平并防止鹽誘導的高血壓的發(fā) 展（H.Itoetal.，Br.J.Pharmac〇1.126(1999)，613-620)。這也可以通過抑制組織蛋白酶 A表達的反義寡核苷酸來實現(xiàn)（I.Hajashietal.，Br.J.Pharmacol. 131 (2000)，820-826)。 除高血壓之外，已經(jīng)在各種更多的心血管疾病和其它疾病中證明了緩激肽的有益作用（cf. J.Chaoetal. ,Biol.Chem. 387 (2006), 665-75 ；P.Madedduetal. ,Nat.Clin.Pract. Nephrol. 3 (2007)，208-221)。組織蛋白酶A抑制劑的主要適應癥由此包括動脈粥樣硬化、 心力衰竭、心臟梗塞、心臟肥大、血管過度生長；左心室功能障礙，具體來說是心肌梗塞后左 心室功能障礙；腎臟病，如腎纖維化、腎衰竭和腎機能不全；肝病，如肝纖維化和肝硬化；糖 尿病并發(fā)癥，如腎??；以及如下器官的器官保護：如心臟和腎。
[0007] 如上所示，組織蛋白酶A抑制劑能防止緩激肽B1受體配體緩激肽1-8的產(chǎn)生 (M. Saito et al.，Int. J. Tiss. Reac. 17(1995)，181-190)。這為使用組織蛋白酶A抑制劑以 治療疼痛（具體來說是神經(jīng)性疼痛）和炎癥提供了機會，這已經(jīng)被緩激肽B1受體拮抗劑所 證實（cf.F.Marceau et al.，Nat.Rev.Drug Discov.3(2004)，845_852)。組織蛋白酶A抑制 劑還能用作抗血小板劑，這已經(jīng)被組織蛋白酶A抑制劑抑脂酶免疫酮B(ebelactoneB)(- 種丙內酯衍生物）所證明，其抑制高血壓動物中的血小板聚集（H.Ostrowska et al.，J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353)〇
[0008] 此外，像其它絲氨酸蛋白酶如前列腺蛋白（prostasin)、彈性蛋白酶或蛋白 裂解酶（matriptase)那樣，組織蛋白酶A能刺激阿米洛利敏感的上皮鈉通道（ENaC) 并由此與穿過上皮膜的流體體積的調節(jié)有關（^(：.?1311686七31.，(：111'1\1'(^.〇6￥. Biol. 78 (2007)，23-46)。因此，通過組織蛋白酶A抑制劑的使用可改善呼吸系統(tǒng)疾病，如囊 性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染和肺癌。腎的組織蛋白酶A調 節(jié)可用來促進利尿并由此誘發(fā)降壓作用。組織蛋白酶A抑制劑對于心房顫動的有益作用還 在J.Med.Chem. 2012, 55,no. 17, 7636-7649 中被報道。
[0009] 除上述化合物抑脂酶免疫酮B之外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)JP2005/145839中所描述的某些 二肽苯丙氨酸衍生物對組織蛋白酶A的抑制作用。在W02011/092187、W02012/101197、 TO2012/101199、TO2013/014204、TO2013/014205、TO2013/072327、W02013/072328 中公開了 對于組織蛋白酶A具有抑制活性的化合物。需要抑制組織蛋白酶A并為所述疾病和其中組 織蛋白酶A發(fā)揮作用的更多疾病的治療提供機會的其它化合物。本發(fā)明通過提供以下所定 義的式I的氧取代的3-雜芳?；被?丙酸衍生物來滿足該需要。
[0010] 已經(jīng)描述過3-雜芳?；被?丙酸部分可存在于其中的某些化合物。例如，在 W0 2006/076202中，描述了調節(jié)類固醇核受體活性的胺衍生物，所述衍生物在胺官能團的 氮原子上帶有雜芳?；投x非常廣泛的更多基團。在US2004/0072802中，描述了廣泛 定義的氨基酸衍生物，所述衍生物在氨基上帶有?；⑹腔|金屬蛋白酶和/或 腫瘤壞死因子的抑制劑。在涉及血小板ADP受體P2Y12的拮抗劑和抑制血小板聚集的TO 2009/080226和W0 2009/080227中，描述了吡唑酰基氨基取代的羧酸衍生物，然而，所述衍 生物在帶有吡唑?；被奶荚由狭硗鈳в恤人嵫苌锘鶊F。其它吡唑?；被〈?化合物在W0 2004/056815中有描述，其中氨基的氮原子與環(huán)系相連，且所述化合物是血液 凝固酶因子Xa和/或因子Vila的抑制劑。
[0011] 本發(fā)明的一個主題是呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物 的式I化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，
[0012]
[0013] 其中，
[0014] X為S或 0;
[0015]D為N或-C(R3)=;
[0016]R為H、（C「C6)-烷基、（C3_C8)-環(huán)烷基；
[0017] 1?1為11、卩、(：1、〇卩3、^0)-11、0)-((：1-(： 6)-烷基、0)-冊201?21;其中1?20和1?21彼此 獨立地為H或（Q-Q-烷基；
[0018]R3為H、甲基或乙基；
[0019]R2 為氛或（C「C6-)-烷基；
[0020] N或-C(R4)=;
[0021] E#N或 _C(R5)=;
[0022] E3為N或-C(R6)=;
[0023] ￡4為~或-(：〇?7)=;其中￡1、￡2、￡ 3或￡4均不是~或￡1、￡2、￡3或￡ 4中的一個為 N；
[0024]R4 為H或 0- (CfC6)-烷基；
[0025]R5 為H、F、Cl、CF3、（C「C6)-烷基、（C「C6)-環(huán)烷基；
[0026]R6為H;
[0027]R7為H;
[0028] 6丨為N或-C(R8)=;
[0029] 62為N或-C(R9)=;
[0030]G3為N或-C(R10)=;
[0031] 64為~或-(：〇?11)=;其中61、62、6 3或64均不是~或61、62、63或6 4中的一個為 N；
[0032] 或63和64為-C(R10)=和-C(R11)=，其中RIO和Rll形成4至7元飽和碳環(huán) 或具有一或兩個氧原子的雜環(huán)；其任選被（CfC3)-烷基單或雙取代；
[0033] R8 為H、F、Cl、（CfC6)-烷基、0- (CfC6)-烷基、CF3、-CH2C0-NH2或 0CF3;
[0034]R9 為H、F、Cl、0H、0-(CfC6)-烷基、CH20H、C0-NH2、（CfC6)-烷基、0-(CfC6)-烷 基、cf3S〇cf3;
[0035] R10為H、F、Cl、0H、（CfQ)-烷基、CH20H、CO-O-^-Q-烷基、烷基、 CN、o-(CfC6)-烷基、CF3S 0CF3;
[0036]Rll為H、F、Cl、OH、0-(C「C6)_ 烷基、CH20H、C0-(C「C6)_ 甲基、C0-N(R20R21)、 co-o- (CfC6)-烷基、CN、（CfC6)-烷基、o- (CfC6)-烷基或 0CF3;其中R20 和R21 彼此獨立 地為H或（Q-Q)-烷基或與它們所連接的氮一起形成5或6元飽和環(huán)。
[0037] 通過并入D、X、EpE2、E#PE4或GpG2、63和G的含義，關于從式I得到的分子式， 在本發(fā)明的一個實施方式中，式I化合物是呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形 式的混合物的式1-1至1-20中的任意一種或多種的化合物，例如式1-1化合物、或式1-2 化合物、或式1-3化合物、或1-4化合物、或式1-5化合物、或式1-6化合物、或式1-7化合 物、或式1-8化合物、或式1-9或式1-10化合物、或式1-11或式1-12化合物、或式1-13或 式1-14或式1-15、或式1-16、或式1-17、或式1-18、或式1-19、或式1-20化合物，或其生理 學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中在式1-1~1-20化合 物中，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll、EpE2、E3、E4、G"G2、63和G4如通常 或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義的。
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，
[0042] 其中
[0043] -C(R8)=;
[0044]G2為-C(R9)=;
[0045]G3為 _C(R10)=;
[0046] 64為-C(R11)=。
[0047]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0048] 6丨為N;
[0049] 〇2為-C(R9)=;
[0050]G3為 _C(R10)=;
[0051]G4為-C(R11)=。
[0052]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0053] 〇丨為-C(R8)=;
[0054] 62為N;
[0055]G3為 _C(R10)=;
[0056]G4為-C(R11)=。
[0057]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0058] 〇丨為-C(R8)=;
[0059] 〇2為-C(R9)=;
[0060]G3為N;
[0061] 〇4為-C(R11)=。
[0062]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0063] 〇丨為-C(R8)=;
[0064] 〇2為-C(R9)=;
[0065]G3為 _C(R10)=;
[0066]G4為N。
[0067]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0068] -C(R4)=;
[0069] 已2為-C(R5)=;
[0070]E3為-C(R6)=;
[0071] ￡4為 _C(R7)=。
[0072]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0073]N;
[0074] E#-C(R5)=;
[0075]E3為-C(R6)=;
[0076] ￡4為 _C(R7)=。
[0077]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0078]-C(R4)=;
[0079]E2為N;
[0080] ￡3為-C(R6)=;
[0081] ￡4為 _C(R7)=。
[0082]本發(fā)明另外的實施方式為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0083] -C(R4)=;
[0084] ￡2為-C(R5)=;
[0085] E3為N;
[0086] ￡4為 _C(R7)=。
[0087] 本發(fā)明另外的實施方式為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0088] -C(R4)=;
[0089] 已2為-C(R5)=;
[0090] E3為-C(R6)=;
[0091] E4為N。
[0092] 本發(fā)明另外的實施方式為式1-1或1-11化合物
[0094] 其中基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11如通式I化合物或在任何 以上或以下具體描述的實施方式中的式I化合物中所定義，其中
[0095] 6丨為-C(R8)=;
[0096] 〇2為-C(R9)=;
[0097] G3為 _C(R10)=;
[0098] G4為-C(R11)=。
[0099] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0100] R為氫、甲基或乙基。
[0101] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0102] R1 為H'F'CUCFpCNXO-HXO-^-Q-烷基、CO-NHpCO-NHI^UCO-NGCfQ-烷 基）2，其中R21為H或（Q-Q-烷基。
[0103] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0104] R1 為H、F、Cl、CF3、CN、C0-H、C0-甲基、C0-NH2、C0-N(CH3)2。
[0105] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0106] R2 為氛或（CfQ-) _ 烷基。
[0107] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0108] R2 為氫。
[0109] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0110] R4為H或0-甲基。
[0111] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0112] R5 為H、F、C1、CF3、（CfQ)-烷基、環(huán)丙基。
[0113] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0114] R8 為H、F、C1、（CfQ)-烷基、(HCfQ-烷基、CF3或 0CF3.
[0115] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0116] R8 為H、F、C1、甲基、0-甲基、CF3 或 0CF3。
[0117] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0118] R8為H、F、C1、甲基或0-甲基。
[0119] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0120] R9 為H、F、Cl、0H、0-丙基、CH20H、C0-NH2、甲基、0-甲基、CF3或 0CF3;
[0121] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0122] 1?9為11、卩、(：1、011、0-丙基、〇12011、〇)-順2、甲基、0-甲基。
[0123] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0124] 1?10為1^、(：1、011、異丙基、叔丁基、〇12011、〇)-0-甲基、30 2-甲基、〇1甲基、0-甲 基、cf3Socf3。
[0125] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0126] 1?10為11、？、(：1、011、甲基、異丙基、叔丁基、〇12011、〇)-0-甲基、0-甲基。
[0127] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0128] R11 為H、F、C1、0H、0-甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、C0-N(甲基）2、C0_ 吡咯 烷基、C0-0-甲基、CN、甲基或0CF3;
[0129] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0130] R11 為H、F、C1、0H、甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、C0-N(甲基）2、C0-0-甲基、 〇-甲基。
[0131] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0132] 63和64為-C(R10)=和-C(R11)=，其中R10和R11形成5或6元飽和碳環(huán)或 具有一或兩個氧原子的雜環(huán)；其任選被鹵素和/或（CfC3)-烷基單或二取代。
[0133] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0134] G$_C(R8)=;
[0135] G2S-C(R9)=;
[0136] G3為 _C(R10)=;
[0137] G4S-C(R11)=;
[0138] 其中RIO和Rll形成5或6元飽和碳環(huán)或具有一個或兩個氧原子的雜環(huán)；其任選 被（Q-Q)-烷基單或二取代，形成選自以下的雙環(huán)結構：
[0139]
[0140] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0141] G$_C(R8)=;
[0142] G#-C(R9)=;
[0143] G3為 _C(R10)=;
[0144] 〇4^J-C(R11)=；
[0145] 其中RIO和Rll形成5元飽和碳環(huán)或具有一個或兩個氧原子的雜環(huán)，其任選被 (Ci-Cj-烷基單或二取代，形成選自以下的雙環(huán)結構：
[0146]
[0147] 本發(fā)明的一實施方式為式I化合物，其中
[0148] G$_C(R8)=;
[0149] G#-C(R9)=;
[0150] G3為 _C(R10)=;
[0151] G々-C(R11)=;
[0152] 其中RIO和Rll形成6元飽和碳環(huán)或具有一個或兩個氧原子的雜環(huán)，其任選被 (Ci-Cj-烷基單或二取代，形成選自以下的雙環(huán)結構：
[0154] 本發(fā)明另外的實施方式為式I化合物，其中
[0155] G$_C(R8)=;
[0156] G2為 _C(R9)=;
[0157] G3和G4為 _C((甲基）2) -CH2-〇-;
[0158] R8 為H;
[0159] R9 為H。
[0160] 本發(fā)明另外的實施方式為式I化合物，其中
[0161] X為S;
[0162] D為_C(R3)=;
[0163] R為氫或甲基或乙基；
[0164] R3為H、甲基或乙基。
[0165] 本發(fā)明另外的實施方式為式I化合物，其中
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