6] X為0;
[0167] D為_C(R3)=;
[0168] R為氫或甲基或乙基；
[0169] R3為H、甲基或乙基。
[0170] 本發(fā)明另外的實施方式為式I化合物，其中
[0171] X為0;
[0172] D為N;
[0173] R為氫或甲基或乙基；
[0174] R3為H、甲基或乙基。
[0175] 烷基，即飽和的烴殘基，可以是直鏈的（直鏈）或支鏈的。如果這些基團是取代的 或是另一基團的部分，這也適用，例如烷基-0-基團（烷基氧基、烷氧基）或H0-取代的烷基 (羥基烷基）。取決于各自的定義，烷基中碳原子的數(shù)目可以是例如1個、2個、3個、4個、5 個、6個、7個、8個、9個或10個，或者1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個，或者1個、2 個、3個、4個、5個或6個，或者1個、2個、3個或4個，或者1個、2個或3個，或者1個或2個， 或者1個。在本發(fā)明的一個實施方式中，存在于式I化合物中的（CfCj-烷基是（CfCs)-烷 基，在另一個實施方式中是（CfC6)-烷基，在另一個實施方式中是（CfC4)_烷基，在另一個 實施方式中是（CfC3)_烷基，在另一個實施方式中是（CfC2)_烷基，在另一個實施方式中 是（C2-C3)_烷基，在另一個實施方式中是甲基。在本發(fā)明的一個實施方式中，存在于式I 化合物任意位置的（CfCs)-烷基是（CfC6)-烷基，在另一個實施方式中是（CfC4)_烷基， 在另一個實施方式中是（CfC3)_烷基，在另一個實施方式中是（CfC2)_烷基，在另一個實 施方式中是（C2_C3)_烷基，在另一個實施方式中是甲基，其中存在于式I化合物中的任何 (Q-Cg)-烷基，獨立于每個其他（Q-Cg)-烷基，可以是任何這些實施方式的基團。在本發(fā)明 的一個實施方式中，存在于式I化合物任何位置的（CfC6)-烷基是（CfC4)-烷基，在另一個 實施方式中是（CfC3)-烷基，在另一個實施方式中是（CfC2)-烷基，在另一個實施方式中 是（c2-c3)-烷基，在另一個實施方式中是甲基，其中存在于式I化合物中的任何（Ci-Q)-烷 基，獨立于每個其他（Ci-Q)-烷基，可以是任何這些實施方式的基團。在本發(fā)明的一個實施 方式中，存在于式I化合物任何位置的（CfC4)-烷基是（CfC3)-烷基，在另一個實施方式中 是（CfC2)-烷基，在另一個實施方式中是（c2-c3)-烷基，在另一個實施方式中是甲基，其中 存在于式I化合物中的任何（Ci-C；)-烷基，獨立于每個其他（Ci-C；)-烷基，可以是任何這些 實施方式的基團。烷基的實例是甲基、乙基；丙基，包括丙基（即正丙基）和異丙基；丁基， 包括丁基（即正丁基）、仲丁基、異丁基和叔丁基；戊基，包括戊基（即正戊基）、1-甲基丁 基、異戊基、新戊基和叔戊基；己基，包括己基（即正己基）、3, 3-二甲基丁基和異己基；庚 基，包括庚基（即正庚基）；辛基，包括辛基（即正辛基）；壬基，包括壬基（即正壬基）；和癸 基，包括癸基（即正癸基）。烷基-〇-基團的實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基（即正丙氧基）、 異丙氧基、丁氧基（即正丁氧基）、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基（即正戊氧基）。烷基-s(0) m_的實例是甲基硫基_(CH3_S_)、甲基亞橫?；?(ch3_s(〇)-)、甲基橫?；?(ch3_s(o)2-)、 乙基硫基-(ch3-ch2-s-)、乙基亞磺?；?(ch3-ch2-s(〇)-)、乙基磺?；?(ch3-ch2-s(0) 2-)、 1-甲基乙基硫基-((ch3) 2ch-s-)、1-甲基乙基亞磺?；?((ch3) 2ch-s(0) -)、1-甲基乙基磺 ?；?((CH3)2CH-S(0)2-)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述數(shù)字m選自0和2,其中所有 數(shù)字m彼此獨立且可以是相同的或不同的。在另一個實施方案中，數(shù)字m獨立于其它出現(xiàn) 中的其含義，任何其出現(xiàn)中所述數(shù)字m是0。在另一個實施方案中，數(shù)字m獨立于其它出現(xiàn) 中的其含義，任何其出現(xiàn)中所述數(shù)字m是2。
[0176] 只要各個化合物是足夠穩(wěn)定的并且適于作為藥用活性化合物，取代的烷基可以在 任何位置被取代。所述先決條件，即具體基團和式I化合物是足夠穩(wěn)定的并適于作為藥用 活性化合物，其通常對于式I化合物中所有基團的定義適用。在本發(fā)明的一個實施方案 中，式I化合物的任意烷基中的單獨碳原子，以及其它基團（如環(huán)烷基和雜環(huán)基團）中的 單獨碳原子，獨立于任何其它碳原子，不帶有多于一個通過氧原子、氮原子或硫原子連接的 取代基，例如，H0-、（C「C4)-烷基-0-或（C「C4)-烷基-S(0)"-取代基。任選地被一個或 多個氟取代基所取代的烷基可以是未取代的，即不帶有氟取代基，或者是取代的，例如被一 個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或i^一個氟取代基所取代，或者被 一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個氟取代基所取代，或者被一個、兩個、三個、四個或 五個氟取代基所取代，或者被一個、兩個或三個氟取代基所取代，所述氟取代基可以位于任 何位置。例如，在氟取代的烷基中，一個或多個甲基可以各自帶有三個氟取代基并以三氟 甲基存在，和/或一個或多個亞甲基（ch2)可以各自帶有兩個氟取代基并以二氟亞甲基存 在。如果所述基團另外帶有其它取代基和/或是另一個基團的部分，例如烷基-〇-基團，則 對于基團被氟的取代的解釋也適用。氟取代的烷基的實例是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙 基、1，1 _二氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、五氣乙基、3, 3, 3_二氣丙基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙基、 4, 4, 4-三氟丁基和七氟異丙基。氟取代的烷基-0-基團的實例是三氟甲氧基、2, 2, 2-三氟 乙氧基、五氟乙氧基和3, 3, 3-三氟丙氧基。氟取代的烷基KOh-基團的實例是三氟甲基 硫基-(CF3_S_)、二氣甲基亞橫?；?(CF3_S(〇)-)和二氣甲基橫?；–F3_S(0) 2-)。
[0177] (c3-c7)-環(huán)烷基中環(huán)碳原子的數(shù)目可以是三個、四個、五個、六個或七個。環(huán)烷基 的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。關于環(huán)烷基被一個或多個（Cl-C4)-烷 基取代基的任選取代，它們可以是未取代的，即不帶有烷基取代基，或是取代的，例如被一 個、兩個、三個或四個相同或不同的沁-(： 4)-烷基取代基所取代，或者被一個或兩個相同 或不同的沁-(：4)-烷基取代基所取代，例如被甲基所取代，所述取代基可以位于任何位 置。這些烷基取代的環(huán)烷基的實例是1-甲基環(huán)丙基、2, 2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)戊基、 2, 3-二甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基和 3, 3, 5, 5-四甲基環(huán)己基。關于環(huán)烷基被一個或多個氟取代基的任選取代，它們可以是未取 代的，即不帶有氟取代基，或是取代的，例如被一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八 個、九個、十個或i^一個氟取代基所取代，或者被一個、兩個、三個、四個、五個或六個氟取代 基所取代，或者被一個、兩個、三個或四個氟取代基所取代，或者被一個或兩個氟取代基所 取代。所述氟取代基可以位于環(huán)烷基的任何位置且還可以位于環(huán)烷基上的烷基取代基上。 這些氟取代的環(huán)烷基的實例是1-氟環(huán)丙基、2, 2-二氟環(huán)丙基、3, 3-二氟環(huán)丁基、1-氟環(huán)己 基、4, 4-二氟環(huán)己基和3, 3, 4, 4, 5, 5-六氟環(huán)己基。環(huán)烷基也可以同時被氟和烷基所取代。
[0178] 鹵素是氟、氯、溴或碘。在本發(fā)明的一個實施方式中，式I化合物中任意出現(xiàn)的鹵 素，獨立于所有其他出現(xiàn)，是氟、氯或溴，在另外的實施方式中為氟或氯，在另外的實施方式 中為氟。
[0179] 氧代取代基即經(jīng)雙鍵連接的氧原子，當與碳原子連接時，代替與其連接的母體系 統(tǒng)碳原子上的兩個氫原子。因此，如果CH2基團被氧代所取代，它變成羰基（C(0)、C= 0)。 氧代取代基不能存在于芳族環(huán)的碳原子上。
[0180] 本發(fā)明包括所有式I化合物的立體異構形式，例如包括所有對映異構體和非對映 異構體，包括順式/反式異構體。本發(fā)明同樣包括兩種或多種立體異構形式的混合物，例如 包括所有比例的對映異構體和/或非對映異構體包括順式/反式異構體的混合物。式I化 合物中包含的不對稱中心，例如未取代的或取代的烷基中包含的不對稱中心，都可以彼此 獨立地具有S構型或R構型。本發(fā)明涉及對映異構體純形式和基本上對映異構體純形式的 左旋和右旋對映體的對映異構體，其具有例如99:1或更大的兩種對映異構體的摩爾比，并 涉及外消旋體形式的對映異構體及所有比例的兩種對映異構體混合物形式的對映異構體。 本發(fā)明同樣涉及純的和基本上純的非對映異構體形式和所有比例的兩種或多種非對映異 構體混合物形式的非對映異構體。本發(fā)明還包括純形式和基本上純形式的式I化合物的所 有順式/反式異構體，具有例如99:1或更大的順式/反式異構體的摩爾比，并包括所有比 例的順式異構體和反式異構體混合物形式的式I化合物的所有順式/反式異構體。順式/ 反式異構可以出現(xiàn)在取代的環(huán)中。如果需要，單獨立體異構體的制備可以按照常用方法經(jīng) 混合物的拆分來進行，所述方法例如，通過色譜法或結晶法，或通過合成中立體化學均一的 起始化合物的使用或通過立體選擇性反應。立體異構體分離前，可以任選地進行衍生化?？?以在合成過程中在式I化合物階段或在中間體階段進行立體異構體混合物的分離。本發(fā)明 還包括所有式I化合物的互變異構形式。
[0181] 式I化合物的生理學可接受的鹽（包括藥用鹽）通常包含無毒的鹽組分。它們可 以含有無機鹽或有機鹽組分。這些鹽例如可以由含有酸性基團的式I化合物和無毒的無機 堿或有機堿形成，所述酸性基團例如羧酸基團（羥基羰基，H0-C(0)-)。適宜的堿是例如堿 金屬化合物或堿土金屬化合物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、或氨、有機氨基 化合物和季銨鹽氫氧化物。用于制備鹽的式I化合物與堿的反應，通常按照常用操作步驟 在溶劑或稀釋劑中進行。由此酸性基團鹽的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽或鋁鹽，所述鹽 還可以在氮原子上帶有一種或多種有機基團。含有堿性基團（即可質子化的基團，例如氨 基或堿性雜環(huán)基）的式I化合物能以其與生理學可接受酸的酸加成鹽的形式存在，例如作 為與氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸的鹽，所述鹽通?？梢?按照常用操作在溶劑或稀釋劑中由式I化合物通過與酸的反應來制備。如果式I化合物在 分子中同時含有酸性和堿性基團，則除提到的鹽形式之外，本發(fā)明還包括內鹽（內銨鹽、兩 性離子）。本發(fā)明還包括所有式I化合物的鹽，由于低生理學耐受性，所述鹽不適于直接作 為藥物使用，但作為中間體適于化學反應或適于生理學可接受鹽的制備，例如通過陰離子 交換或陽離子交換的方式。本發(fā)明還包括所有式I化合物的溶劑化物及其鹽，其包括生理 學可接受的溶劑化物，如水合物，即與水的加合物和與醇如（Ci-Q)-鏈烷醇的加合物，以及 本發(fā)明還包括式I化合物的活性代謝產物和式I化合物的前藥，即在體外可能未必展現(xiàn)藥 理學活性但在體內轉化成藥理學活性的式I化合物，例如通過代謝水解轉化成式I化合物 的化合物，如羧酸基團以酯化形式或以酰胺形式存在的化合物。
[0182] 本發(fā)明的一個主題是所有的式I化合物，其中任意一個或多個結構要素如基團、 取代基和數(shù)字如任意的詳細說明的實施方案或所述要素的定義中所定義，或具有一個或多 個作為要素實例在本申請中提到的具體含義，其中一個或多個詳細說明的實施方案和/或 定義和/或所述要素的具體含義的所有組合是本發(fā)明的一個主題。對于所有這樣的式I化 合物，所有其立體異構形式和任意比例的立體異構形式的混合物及它們的生理學可接受的 鹽和它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，也是本發(fā)明的一個主題。
[0183] 本發(fā)明的一個主題還是式I化合物，所述化合物選自本申請所公開的任意的具體 式I化合物或是本申請所公開的具體式I化合物中的任意一個，不管其是否作為游離化合 物和/或作為具體的鹽或其生理學可接受的鹽或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑 化物被公開，其中呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式I化合物 是本發(fā)明的一個主題。
[0184] 本發(fā)明另外的主題為存在于呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的 混合物的式I化合物及其鹽和它們中的任意溶劑化物的合成中出現(xiàn)的新的起始化合物和 中間體，以及它們作為合成中間體或者起始化合物的用途。如上關于式I化合物給出的所 有一般解釋、實施方案的具體說明以及數(shù)目和基團的定義相應地適用于所述中間體和起始 化合物中。本發(fā)明的一個主題具體來說是本申請所描述的新型具體起始化合物和中間體。 其獨立地不論它們被描述為游離化合物和/或被描述為具體的鹽，它們以游離化合物的形 式和以其鹽的形式都是本發(fā)明的一個主題，且如果描述了具體的鹽，另外以該具體鹽的形 式是本發(fā)明的一個主題。
[0185] 式I化合物抑制蛋白酶組織蛋白酶A，這在下面所描述的藥理學測試中并在本領 域技術人員已知的其它測試中可被證明。因此式I化合物和其生理學可接受的鹽及溶劑化 物是有價值的藥用活性化合物。例如，式I化合物和其生理學可接受的鹽及其溶劑化物可 用于如下心血管疾病的治療：如心力衰竭，其包括收縮期心力衰竭、舒張期心力衰竭、糖尿 病性心力衰竭和射血分數(shù)正常的心力衰竭；心肌??；心肌梗塞；左心室功能障礙，其包括心 肌梗塞后左心室功能障礙、心臟肥大；心肌重塑，其包括梗塞后心肌重塑或心臟手術后心肌 重塑；瓣膜性心臟??；血管過度生長；血管重塑，其包括血管硬化（vascularstiffness); 高血壓，其包括肺動脈高血壓、門靜脈高血壓和收縮期高血壓；動脈粥樣硬化；周圍動 脈閉塞性疾病（PA0D);再狹窄；血栓形成和血管滲透性障礙（vascularpermeability disorders);缺血和/或再灌注損傷，其包括心臟的缺血和/或再灌注損傷和視網(wǎng)膜的缺 血和/或再灌注損傷；炎癥和炎性疾病，如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎；腎臟病，如腎乳頭 壞死和腎衰竭，其包括缺血/再灌注后腎衰竭；肺病，如囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性 阻塞性肺?。–0PD)、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)、呼吸道感染和肺癌；免疫性疾病； 糖尿病并發(fā)癥，其包括糖尿病性腎病和糖尿病性心肌病；纖維化疾病，如包括特發(fā)性肺纖 維化的肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、血管周圍纖維化、包括腎小管間質纖維化的腎 纖維化、包括瘤樣瘢痕（keloid)形成、膠原病和硬皮病的纖維化皮膚?。╢ibrosingskin conditions)及肝纖維化；肝病，如肝硬化；疼痛，如神經(jīng)性疼痛、糖尿病性疼痛和炎性疼 痛；黃斑變性；神經(jīng)變性疾病或精神?。╬sychiatricdisorders);或用于心臟保護，其包 括心肌梗塞后心臟保護和心臟手術后心臟保護；或用于腎臟保護。式I化合物及其生理學 可接受的鹽和溶劑化物可用作利尿劑（單獨（stand-alone)治療或與確定的利尿劑組合）。 式I化合物及其生理學上可接受的鹽和溶劑合物還可以用于治療和/或預防心房顫動。疾 病的治療應被理解為如下兩種含義：為了緩解、減輕或治愈的目的，現(xiàn)有病理變化或生物體 機能障礙或現(xiàn)有癥狀的治療；和為了預防或抑制其發(fā)生或在其發(fā)生情況下的減弱的目的， 病理變化或生物體機能障礙或人或動物中癥狀的預防或防治，所述人或動物對其易感并需 要這樣的預防或防治。例如，在由于其病史而易患心肌梗塞的患者中，通過預防性或防治性 藥物療法，可防止心肌梗塞發(fā)生或再發(fā)生或降低其程度和后遺癥；或在易患哮喘發(fā)作的患 者中，通過預防性或防治性藥物療法，可防止這樣的發(fā)作或降低其嚴重度。疾病的治療在急 性病例和慢性病例中均可發(fā)生。式I化合物的功效在下面所描述的藥理學測試中并在本領 域技術人員已知的其它測試中可被證明。
[0186] 因此式I化合物及其生理學可接受的鹽和溶劑化物，可自身單獨作為藥物或藥 劑、以相互的混合物或以藥物組合物的形式用在動物中，具體來說是用在哺乳動物中且具 體是用在人類中。本發(fā)明的一個主題還是作為藥物使用的式I化合物及其生理學可接受的 鹽和溶劑化物，以及包含有效劑量的至少一種作為活性成分的式I化合物和/或其生理學 可接受的鹽和/或其溶劑化物和藥用載體（即一種或多種藥學上無毒或無害的媒介物和/ 或賦形劑）和任選的一種或多種其它藥用活性化合物的藥物組合物和藥物。此外本發(fā)明的 一個主題是用在上述或下述疾病的治療中或用于心臟保護的式I化合物及其生理學可接 受的鹽和溶劑化物，所述治療包括任意一種所提到疾病的治療，例如如下疾病的治療：心力 衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、心臟纖維化或缺血和/或再灌 注損傷；式I化合物及其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備用于上述或下述疾病的治療 或用于心臟保護的藥物中的用途，所述治療包括任意一種所提到疾病的治療，例如如下疾 病的治療：心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、心臟纖維化或 缺血和/或再灌注損傷，其中疾病的治療包括如上所述的疾病治療和預防；以及它們在制 備用于組織蛋白酶A抑制的藥物中的用途。本發(fā)明的一個主題還是用于上述或下述疾病的 治療或心臟保護的方法，所述治療包括任意一種所提到疾病的治療，例如如下疾病的治療： 心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、心臟纖維化或缺血和/或 再灌注損傷，所述方法包括對有其需要的人或動物給予有效劑量的至少一種式I化合物和 /或其生理學可接受的鹽和/或其溶劑化物。式I化合物及包含它們的藥物組合物和藥物 可腸內給藥，例如通過口服、舌下或直腸給藥；或腸胃外給藥，例如通過靜脈內、肌內、皮下 或腹膜內注射或輸注；或通過其它類型的給藥，如局部（topical)、經(jīng)皮（percutaneous)、 透皮（transdermal)、關節(jié)內或眼內給藥。
[0187] 式I化合物及其生理學可接受的鹽和溶劑化物還可以與其它藥用活性化合物組 合來使用，其中在這樣的組合使用中，式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和/或其溶 劑化物和一種或多種其它藥用活性化合物可以存在于一種且同一藥物組合物中或存在 于用于分開、同時或先后給藥的兩種或更多種藥物組合物中。這些其它藥用活性化合物 的實例是利尿劑、促排水劑（aquaretics)、血管緊張素轉化酶（ACE)抑制劑、血管緊張素 受體阻滯劑、腎素抑制劑、0阻滯劑、地高辛、醛固酮拮抗劑、N0供體、硝酸鹽、肼苯噠嗪、 ionotropes、加壓素受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、他汀類、過氧化物酶體增殖 物活化受體-a(PPAR-a)活化劑、過氧化物酶體增殖物活化受體-y(PPAR-y)活化劑、 羅格列酮、匹格列酮、二甲雙胍、磺酰脲類、胰高血糖素樣肽l(GLP-l)激動劑、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、胰島素、抗心律失常藥、內皮縮血管肽受體拮抗劑、鈣拮抗劑、磷酸二酯 酶抑制劑、5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑、因子II/因子Ila抑制劑、因子IX/因子IXa抑 制劑、因子X/因子Xa抑制劑、因子XIII/因子Xllla抑制劑、肝素、糖蛋白Ilb/IIIa拮抗 劑、P2Y12受體拮抗劑、氯吡格雷、香豆素、環(huán)氧合酶抑制劑、乙酰水楊酸、RAF激酶抑制劑和 P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明的一個主題還是任意一種或多種本申請所公開的 式I化合物及其生理學可接受的鹽和溶劑化物與一種或多種（例如一種或兩種）所提到的 其它藥用活性化合物的組合使用。
[0188] 本發(fā)明的藥物組合物和藥物通常含有約0? 5wt%至約90wt% (重量百分數(shù)）的式 I化合物和/或其生理學可接受的鹽和/或溶劑化物，和適量的式I活性成分和/或其生理 學可接受的鹽和/或溶劑化物，其通常是每單位劑量約〇. 2mg至約1. 5g，具體來說是每單位 劑量約0. 2mg至約lg，更具體來說是每單位劑量約0. 5mg至約0. 5g，例如每單位劑量約lmg 至約0. 3g。取決于藥物組合物的類型和其它具體狀況的詳細說明，所述量可能偏離指明的 量。藥物組合物和藥物的生產可以以本身已知的方式來進行。對此，式I化合物和/或其生 理學可接受的鹽和/或溶劑化物與一種或多種固態(tài)或液態(tài)媒介物和/或賦形劑一起混合， 如果有需要還可與一種或多種其它藥用活性化合物如上述那些化合物組合來混合，并使其 形成用于配藥（dosage)和給藥的適當形式，然后該形式可用在人用藥或獸用藥中。
[0189] 作為媒介物和賦形劑，可使用適當?shù)挠袡C物和無機物，所述物質不與式I化合物 以不期望的方式反應，所述媒介物還可以看作是稀釋劑或填充劑。作為藥物組合物和藥 物中可含有的賦形劑或添加物類型的實例，可能提到潤滑劑、防腐劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解 劑、濕潤劑、達到儲存效果的試劑、乳化劑、鹽例如影響滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、調 味劑和芳族物質。媒介物和賦形劑的實例是水；植物油；蠟；醇如乙醇、異丙醇、1，2-丙二 醇、芐醇、甘油、多元醇、聚乙二醇或聚丙二醇；甘油三醋酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；明膠；纖維 素；糖類如乳糖或淀粉如玉米淀粉；氯化鈉；硬脂酸及其鹽如硬脂酸鎂；滑石；羊毛脂；凡 士林（petroleumjelly);或其混合物，例如鹽水或水與一種或多種有機溶劑的混合物如水 與醇的混合物。對于口服和直腸用途，可使用藥物形式如片劑、薄膜包衣片劑、糖衣片劑、 顆粒劑、硬明膠膠囊劑和軟明膠膠囊劑、栓劑、包括含油（oily)、含醇或含水的溶液劑、糖 漿劑、汁液（juices)或滴劑，此外還有混懸劑或乳劑。對于腸胃外用途，例如通過注射或 輸注，可使用藥物形式如溶液劑，例如含水溶液。對于局部用途，可使用藥物形式如軟膏劑 (ointments)、乳膏劑（creams)、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣溶膠劑、溶液劑或粉 末劑。更多適宜的藥物形式是，例如，埋植劑和貼片劑和適合吸入的形式。還可將式I化合 物及其生理學可接受的鹽凍干并使用所獲得凍干物，例如，用于可注射組合物的生產。具體 來說對于局部施用，脂質體組合物也是適合的。藥物組合物和藥物還可含有一種或多種其 它活性成分和/或，例如，一種或多種維生素。
[0190] 照例，式I化合物的劑量取決于具體病例的情況并由醫(yī)師按照慣例和操作來調 整。例如，其取決于所給予的式I化合物及其效力和作用持續(xù)時間，取決于個體綜合征的性 質和嚴重度，取決于所要治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體應答性，取決于治療是 急性的還是慢性的還是預防性的，或取決于除式I化合物之外是否給予另外的藥用活性化 合物。通常，在對體重約75kg的成人給藥的情況下，給予約0.lmg至約100mg/kg/天的劑 量，具體來說是約lmg至約20mg/kg/天的劑量，例如約lmg至約10mg/kg/天（在各病例中 以mg/kg體重為單位）的劑量。每日劑量可以以單一劑量給藥或分成若干單獨劑量，例如 兩個、三個或四個單獨劑量。還可以連續(xù)進行給藥，例如通過連續(xù)注射或輸注。取決于具體 病例中的個體行為，可能有必要向上或向下偏離指明的劑量。
[0191] 此外，作為人用藥和獸用藥中的藥用活性化合物，如果組織蛋白酶A的抑制作用 是預期的，則式I化合物還可用作生物化學研究的輔助劑或用作科學工具或用于診斷目 的，例如在生物學樣品的體外診斷中。式I化合物及其鹽還可用作中間體，例如用于進一步 藥用活性物質制備的中間體。
【具體實施方式】
[0192] 下列實施例示例說明本發(fā)明。
[0193] 縮寫
[0194] ACN 乙腈
[0195] DCM 二氯甲烷
[0196] DMFN，N-二甲基甲酰胺
[0197] DMS0 二甲基亞砜
[0198] EA 乙酸乙酯
[0199] EDIAN-乙基-二異丙基胺
[0200] FA 甲酸
[0201] M0H 甲醇
[0202] NEMN-乙基-嗎啉
[0203] TFA 三氟乙酸
[0204] THF 四氫呋喃
[0205] T0TU 〇_(氰基（乙氧基羰基）亞甲基氨基）_N，N，N'，N'_四甲基脲鑰四氟 硼酸鹽
[0206] 當通過反相（RP)柱材料上的制備性高壓液相色譜（HPLC)純化含堿性基團的實施 例化合物且洗脫劑照例是含三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物時，取決于后處理的詳情如 蒸發(fā)或凍干條件，它們部分以其與三氟乙酸的酸加成鹽形式獲得。在實施例化合物的名稱 和結構式中對這種實施例化合物含三氟乙酸不作說明。同樣，以酸加成鹽形式獲得的實施 例化合物的其它酸組分在名稱和式中通常不作說明。
[0207] 制備的化合物通常以光譜數(shù)據(jù)和色譜數(shù)據(jù)來表征，具體來說是通過組合分析性 HPLC/MS表征（LC/MS)獲得的質譜（MS)和HPLC保留時間（Rt，以分鐘為單位），和/或核 磁共振（NMR)譜。除非另有說明，在298K以D6-DMS0作為溶劑在500MHz記錄1H-NMR譜。 在NMR表征中，給出從圖示描述的光譜中確定的峰的化學位移S(以ppm為單位）、氫原子 數(shù)⑶和多重性（s:單峰，d:二重峰，dd:雙二重峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰）。 在MS表征中，通常