3-芳基噁二唑類化合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種3-芳基噁二唑類化合物及其用途，確切地 說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發(fā) 現(xiàn)治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。
[0003] Combretastatin Α-4 (CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn) 物，其化學名稱為（Ζ)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）苯酚。CA-4為微管蛋白 聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽（CA-4P)已在美國進 入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有 大量報道，但多數(shù)CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復雜等缺點。相 關報道參見Pettit G.R.，et al. Experiential, 1989, 45, 209;Nam Ν. H.Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697;Tron G. C., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49( 11), 3033-3044.
[0004] 3-芳基噁二唑類化合物作為抗腫瘤活性研究目前尚未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于設計、合成具有良好抗腫瘤活性的Combretastatin A-4的結構 類似物，即3-芳基噁二唑類化合物；所制備的化合物在體內(nèi)外抗腫瘤活性測試中顯現(xiàn)良好 的結果。
[0006] 本發(fā)明涉及定義如下的通式M的化合物：
【主權項】
1. 通式M的3-芳基噁二唑類化合物，
R1~R6各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C 1-C6烷基氧基、鹵素原子。
2. 根據(jù)權利要求1所述的3-芳基噁二唑類化合物，其特征在于： R1~R6各自獨立地為氫、C1-C3烷基、C 1-C3烷基氧基、鹵素原子。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的3-芳基噁二唑類化合物，其特征在于： R1~R6各自獨立地為氫、甲基、甲氧基、鹵素原子。
4. 根據(jù)權利要求1~3任何一項所述的3-芳基噁二唑類化合物，其特征在于： 該類化合物還包括3-芳基噁二唑類化合物所形成的在藥學上可接受的鹽及其水合 物。
5. 根據(jù)權利要求4所述的3-芳基噁二唑類化合物，其特征在于： 所形成的在藥學上可接受的無毒鹽為該化合物與酸所形成的鹽；所述水合物的結晶水 數(shù)目為O~16中的任意實數(shù)。
6. 根據(jù)權利要求5所述的3-芳基噁二唑類化合物，其特征在于： 其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果 酸。
7. -種如權利要求1所述的3-芳基噁二唑類化合物的制備方法，其特征在于：
3-芳基噁二唑類化合物（I )的制備 將芳基羥基酸、N-羥基苯甲脒、HOBt和EDC ^HCl依次加入到微波瓶中，再加入乙腈，攪 拌溶解，室溫反應0. 5h;待反應完后，加入甲苯，微波130°C反應0. 5h;反應完畢后，減壓 蒸除溶劑，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物I ; 3-芳基-5-芳?；?噁二唑類化合物（II)的制備 將3-芳基噁二唑類化合物（I )溶于二氯甲烷中，加入PCC，室溫反應2h;反應完畢后， 減壓蒸除溶劑，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物Π ; 3-芳基噁二唑類化合物(III)的制備 將3-芳基-5-芳?；?噁二唑類化合物（II)溶于無水乙醇中，加入鹽酸（甲氧）羥胺 和碳酸鉀，回流反應l〇h，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗 滌并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物(III)。
8.權利要求1~3中任何一項所述的3-芳基噁二唑類化合物或權利要求4~6任何 一項所述的可藥用的鹽及其水合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種3-芳基噁二唑類化合物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應用。所述的3-芳基噁二唑類化合物結構式如下，其變量如說明書和權利要求書所述。本發(fā)明的化合物在體內(nèi)外抗腫瘤活性測試中顯現(xiàn)良好的結果。<b/>
【IPC分類】A61P35-00, C07D413-04, A61K31-4245, C07D271-06, A61K31-4439
【公開號】CN104860898
【申請?zhí)枴緾N201410066730
【發(fā)明人】張為革, 吳剛, 吳英良, 馮東杰, 關奇, 齊歡, 左代英, 楊蕾, 翟延鵬
【申請人】沈陽藥科大學
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月25日