一種用于制備n-環(huán)丙基-(2s,3s)-3-氨基-2-羥基己酰胺的中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備N-環(huán)丙基_(2S，3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺的中間體 及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] N-環(huán)丙基_(2S，3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺是重要的化學(xué)合成中間體，其可進(jìn)一 步反應(yīng)生成3-氨基-2-酮酰胺。許多新型蛋白酶抑制劑包含3-氨基-2-酮酰胺作為C端 單元。例如：其是合成特拉匹韋（telaprevir，VX-950)的重要中間體。
[0003] 特拉匹韋（telaprevir，VX-950)是由美國Vertex制藥公司開發(fā)的用于治療丙型 肝炎的新藥，于2011年5月23日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，其商品名為Incivek。該藥為口服 片劑，是一種可逆性蛋白酶抑制劑，與聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用，可有效地 抑制HVC病毒的復(fù)制，用于慢性丙型肝炎的治療。特拉匹韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備N-環(huán)丙基-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺的中間體，其特征在于， 具有式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：
通式中的R為Cl~C4烷基或由芳基取代的Cl~C4烷基。
2. -種權(quán)利要求1所述中間體的制備方法，其特征在于，由式II所示化合物：3_丙基環(huán) 氧乙烷-2-甲酸與烷基腈或芳基腈在路易斯酸存在下反應(yīng)，具體反應(yīng)式如下所示：
其中的R為Cl~C4烷基或由芳 基取代的Cl~C4烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)包括如下具體操作： a) 將式II化合物加入烷基腈或芳基腈中，攪拌使溶解； b) 控制在-10~KTC下加入路易斯酸； c) 在0~40°C下攪拌至反應(yīng)完全； d) 在-10~KTC下調(diào)節(jié)反應(yīng)體系中的pH值至5~6,收集有機(jī)相，減壓濃縮。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：所述的烷基腈選自乙腈、丙腈或丁 腈；所述的芳基腈選自苯甲腈或苯乙腈。
5. 如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：所述的路易斯酸選自三氟化硼乙 醚或三氟化硼乙腈。
6. -種應(yīng)用權(quán)利要求1所述中間體制備N-環(huán)丙基-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺 的方法，其特征在于，包括如下合成路線中的步驟①~步驟⑤：
;其中：R'為叔丁氧羰基、芐氧羰基或三氟乙?；?；步驟①是使式I化合物在強(qiáng)酸中進(jìn) 行開環(huán)反應(yīng)，制得式III化合物；步驟②是對(duì)式III化合物進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)，制得式IV化 合物；步驟③是使式IV化合物與環(huán)丙胺反應(yīng)，制得式V化合物；步驟④是使式V化合物在 酸性條件下脫氨基保護(hù)基，制得式VI化合物；步驟⑤是對(duì)式VI化合物進(jìn)行拆分，制得N-環(huán) 丙基-(2S, 3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：步驟①使用的強(qiáng)酸為濃硫酸或濃鹽酸。
8. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：步驟②使用的氨基保護(hù)試劑為二碳酸二叔 丁酯、芐氧羰基氯或三氟乙酸酐。
9. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：步驟④中的酸性條件由鹽酸或硫酸形成。
10. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：步驟⑤使用的拆分試劑為N-芐氧基羰 基-L-苯丙氨酸或（_)酒石酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于制備N-環(huán)丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺的中間體及其制備方法和應(yīng)用。所述中間體具有式Ⅰ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：通式中的R為C1～C4烷基或由芳基取代的C1～C4烷基。該中間體是由3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸與烷基腈或芳基腈在路易斯酸存在下反應(yīng)制得。應(yīng)用本發(fā)明所述中間體制備N-環(huán)丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羥基己酰胺，不僅具有收率高、工藝簡單、無需采用任何有毒試劑和特殊設(shè)備、所用原料均價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)，而且所得目標(biāo)物的手性純度大于99%，非常適合規(guī)?；a(chǎn)，具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C07C231-12, C07C237-06, C07D263-16
【公開號(hào)】CN104860897
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410058706
【發(fā)明人】李金亮, 趙楠, 華嗣愷
【申請(qǐng)人】上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司, 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2014年2月21日