制備2-((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸的方法
【專利說明】制備2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-二十碳-5, 8, 11, 14, 17-五 烯基氧基）丁酸的方法
[0001] 本申請請求保護于2013年2月28日提交的美國臨時申請?zhí)?1/770, 601的優(yōu)先 權(quán)，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本公開涉及制備脂肪酸衍生物的方法。特別地，本公開涉及制備 2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3)的方法

【背景技術(shù)】
[0004] 多不飽和脂肪酸（PUFA)，例如EPA和DHA，對影響正常健康和慢性疾病的多種不同 生理過程具有作用，這些生理過程例如血脂水平、心血管和免疫功能、胰島素作用、神經(jīng)元 發(fā)育及視覺功能的調(diào)控。一些多不飽和脂肪酸衍生物也已顯示出具有有益的生物學性質(zhì)。
[0005]本公開提供 了制備 2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) -二十碳 _5,8, 11，14, 17-五烯 基氧基）丁酸（3)的新方法。這個化合物和其他類似化合物以及它們的合成公開于WO 2010/128401中，其概括性地描述了，脂肪醇可由天然存在的脂肪酸（例如二十碳五烯 酸（EPA))的羧酸酯通過還原劑（如氫化鋁鋰（LAH)或二異丁基氫化鋁（DIBAL-H))的 還原作用直接制備。根據(jù)WO2010/128401，該酸（3)是通過合成制備的，其中脂肪醇 (5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8，ll，14，17-五烯-l-醇⑵被2-溴丁酸叔丁酯取 代，且在隨后的步驟中，該叔丁基被除去，得到所需的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十 碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3)。
[0006] 上述方法具有多個缺點。它需要大量的試劑，無論是溶劑還是起始材料。并且由例 如魚油制備的起始脂肪酸酯，尤其是高純化的EPA酯，是相當昂貴的。即使是被優(yōu)化，上述 由EPA乙酯（1)合成 2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁 酸⑶提供了小于25 %的總產(chǎn)率，其由5kg的EPA乙酯（純度彡97% )起始。因此，從商 業(yè)角度來看，增加總產(chǎn)率以及降低所產(chǎn)生廢物的量顯然是非常有利的。另一個重要因素是， 當該合成被放大時，實現(xiàn)最終產(chǎn)物所需的純度性質(zhì)。由于大多數(shù)有機反應(yīng)均產(chǎn)生副產(chǎn)物，因 此希望得到能很容易地進行純化的產(chǎn)物。
[0007] 本文提供的方法相比于WO2010/128401中公開的方法減少試劑和溶劑 的量并產(chǎn)生較少的廢物。此外，本方法以較高的總產(chǎn)率和提高的純度性質(zhì)生產(chǎn) 2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3)。
[0008] 應(yīng)理解，正如所聲稱的，無論是上述概述還是以下詳述都僅是示例性和說明性的， 且并不限定本公開。
[0009] 發(fā)明詳述
[0010] 本公開的特別方面將在下文中更為詳細地進行說明。本申請所使用且本文所闡述 的術(shù)語和定義旨在表示本公開中的意義。
[0011] 除非本文另有指明，單數(shù)形式的"一"、"一種（個）"及"該/此"包括復數(shù)的含義。
[0012] 術(shù)語"近似"和"（大）約"表示與所提及的數(shù)字或數(shù)值幾乎相同。通常理解的是， 本文所使用的"近似"和"（大）約"包括指定量、頻率或數(shù)值的±10%。
[0013] 本公開涉及由式⑴的EPA衍生物制備2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) -二十 碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3)的方法，其包括以下步驟：
[0014] a)將式（I)的EPA衍生物：
[0016] 其中-C( = 0)X代表羧酸或羧酸酯，
[0017] 通過還原劑的還原作用，還原成其對應(yīng)的醇（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-: + 碳-5, 8, 11，14, 17-五稀-1-醇（2)
[0019] b)將該醇⑵從步驟a)中分離；
[0020] c)將步驟b)中分離的醇⑵與2-溴丁酸反應(yīng)，形成 2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3)
[0022] d)將 2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3) 從步驟c)中分離；和
[0023] e)任選地純化 2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基） 丁酸（3)。
[0024] 如上所述，式（I)的EPA衍生物的基團-C( = 0)X代表羧酸或羧酸酯。在一個實 施方案中，_C( = 0)X為羧酸，也就是說式（I)化合物為二十碳五烯酸（EPA)。在另一實施 方案中，-C( = 0)X代表羧酸酯。在一個實施方案中，該羧酸酯選自甲酯、乙酯和丙酯，也就 是說式（I)的EPA衍生物可為EPA甲酯、EPA乙酯或EPA丙酯。在一個實施方案中，-C(= o)X代表C1-C3羧酸酯。在至少一個實施方案中，式（I)的EPA衍生物為EPA乙酯（I)
[0026]所用的式（I)的EPA衍生物可為小于99%的純度，例如，它的純度可為小于98%、 小于95 %、小于90 %、小于85 %、小于80 %、小于75 %、小于70 %、小于65 %、小于60 %、小 于55%、小于50%、小于45%或小于40%的純度。在至少一個實施方案中，所述式（I)的 EPA衍生物為約98 %的純度（經(jīng)GC檢測）。在至少一個實施方案中，所述式⑴的EPA衍 生物為市售可得的。
[0027] 所用的EPA乙酯（1)可為小于99%的純度，例如，它的純度可為小于98%、小于 95%、小于90%、小于85%、小于80%、小于75%、小于70%、小于65%、小于60%、小于 55%、小于50%、小于45 %或小于40%的純度。在至少一個實施方案中，所述EPA乙酯為約 98%的純度。在至少一個實施方案中，所述EPA乙酯為約97%的純度。在至少一個實施方 案中，所用的EPA乙酯為市售可得的。
[0028] 可以預見的是，可使用純度低于60%的式（I)的EPA衍生物，例如EPA乙酯（1)且 可能提供劃算且有效的替代方案來代替使用高純度的EPA衍生物，尤其是在大規(guī)模，前提 是有效且有競爭力的純化方法是可用的。
[0029] 所述式（I)的EPA衍生物可來源于植物、微生物和/或動物。在至少一個實施方案 中，所述EPA衍生物為EPA且可來源于植物、微生物和/或動物。在至少一個實施方案中， 所述EPA衍生物為EPA甲酯且可來源于植物、微生物和/或動物。在至少一個實施方案中， 所述EPA衍生物為EPA乙酯（1)且可來源于植物、微生物和/或動物。在至少一個實施方 案中，所述EPA衍生物為EPA丙酯且可來源于植物、微生物和/或動物。在至少一個實施方 案中，所述動物來源為海產(chǎn)品油（marineoil)。
[0030] 在至少一個實施方案中，所述海產(chǎn)品油為魚油。
[0031] 用于還原式（I)的EPA衍生物的合適的還原劑包括，但不限于，氫化鋁鋰（LAH)、 DIBAL-HQBu2AlH)和乙硼烷（B2H6)。在一個實施方案中，所述式（I)的EPA衍生物是使用 氫化鋁鋰（LAH)進行還原的。在至少一個實施方案中，EPA乙酯（1)是使用氫化鋁鋰（LAH) 進行還原的。在另一實施方案中，EPA甲酯是使用氫化鋁鋰（LAH)進行還原的。在另一實 施方案中，EPA丙酯是使用氫化鋁鋰（LAH)進行還原的。還在另一實施方案中，EPA是使用 氫化鋁鋰（LAH)進行還原的。
[0032] 用于還原式（I)的EPA衍生物（例如EPA乙酯）的合適的溶劑包括四氫呋喃 (THF)、乙醚、甲基叔丁基醚（MTBE)、甲苯、1，4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃（MeTHF)或其混合 物。在至少一個實施方案中，用于還原式（I)的EPA衍生物的合適的溶劑包括THF、MTBE、 甲苯或其混合物。在一個實施方案中，所述EPA衍生物在THF的存在下被還原。在至少一 個實施方案中，EPA乙酯（1)在THF的存在下被還原。在其他實施方案中，EPA乙酯（1)是 在THF的存在下使用LAH進行還原的。在一個實施方案中，可存在共溶劑（例如甲苯）。在 至少一個實施方案中，LAH可作為在THF:甲苯（2. 4:1)混合物中的15%的LAH溶液提供。
[0033] 根據(jù)步驟a)，式⑴的EPA衍生物（例如EPA乙酯⑴）至IJ (52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-醇（2)的還原可在各種溫度條件 下進行。例如，在至少一個實施方案中，EPA乙酯（1)在約23°C的環(huán)境溫度被還原。在另一 實施方案中，EPA乙酯（1)在低于23°C的溫度被還原。在至少一個實施方案中，式（I)的 EPA衍生物（例如EPA乙酯（1))的還原在0°C至15°C的溫度范圍內(nèi)進行。
[0034] 在步驟b)中，將在步驟a)中形成的醇（2)通過任意合適的方法進行分離。在至 少一個實施方案中，步驟b)包括在將該反應(yīng)淬滅后的萃取后處理。用于淬滅該反應(yīng)的有用 試劑包括，例如，各種氫化物受體（氧化劑），例如酸（質(zhì)子供體）、酯、醛和酮。在至少一個 實施方案中，該反應(yīng)是通過加入乙酸乙酯（EtOAc)和氯化銨淬滅的。在一個實施方案中，所 述氯化銨以飽和氯化銨水溶液加入。然后通過加入酸性溶液，將該水相的PH值調(diào)節(jié)至約2。 合適的酸性溶液可例如包括HCl或氏504的水溶液。在一個實施方案中，所述酸溶液為6M 的HCl水溶液。然后將該有機相用鹽水洗滌并蒸發(fā)。最終，將該后處理混合物的甲苯含量 調(diào)節(jié)至 〇_30w/w%，例如 20_30w/w%。
[0035] 在步驟b)后，通過這個方法制備的（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) -二十 碳-5, 8, 11，14, 17-五烯-1-醇（2)可以大于85 %的純度，例如大于90%，或大于95 %的純 度獲得。該起始材料可完全轉(zhuǎn)化成該醇（2)，且產(chǎn)率至少為90%，例如至少95%。
[0036] 通過本公開的方法制備的（52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五 烯-1-醇⑵是制備脂肪酸衍生物（包括2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十 碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3))有用的中間體。
[0037] 使用本文所公開的方法，使用由式（I)的EPA衍生物（例如EPA乙酯（1)) 制備的（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) -二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯-1-醇（2)提供了 2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯基氧基）丁酸（3)劃算且有效的 合成。此外，用2-溴丁酸直接烷基化（5Z，8