一種制備阿塞那平去甲基雜質(zhì)的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及了一種阿塞那平的去甲基雜質(zhì)的新的工藝合 成技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] 馬來酸阿塞那平(Asenapine)，商品名為Saphris,由Organon BioSciences公司研 發(fā)、ScheringPlough公司生產(chǎn)。2009年8月14日美國FDA批準該藥用于成年人精神分裂癥、狂 躁癥或與I型雙向情感障礙混合發(fā)作的緊急治療。
[0003] 阿塞那平的作用機制可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A的拮抗作用有關(guān);其舌下給藥 后經(jīng)醛糖酸化代謝，并通過細胞色素 P450酶氧化代謝，平均消除半衰期為24小時;適應于治 療精神分裂癥和雙相I型障礙的躁狂或混合型發(fā)作。在馬來酸阿塞那平的研究過程中，常需 要研究其脫甲基雜質(zhì)的含量，為給雜質(zhì)研究提供標準物，阿塞那平脫甲基雜質(zhì)的制備就顯 得尤為重要。
[0004] 阿塞那平去甲基雜質(zhì)的分子式為：
根據(jù)阿塞那平去甲基雜質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，采用逆向合成分析法，得出該化合物的合成主 要包括馬來酸阿塞那平的解鹽得到游離堿和去甲基兩部分，利用氯甲酸乙酯和氫溴酸，可 以達到去甲基的目的，而物料的配比，溶劑的選擇及反應溫度對整個工藝的影響至關(guān)重要。
[0005] 馬來酸阿塞那平去甲基雜質(zhì)的制備方法，未見報道。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種具有原料易得、工藝簡潔、質(zhì)量優(yōu)良的沃替西汀的制備方法。
[0008] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下主要技術(shù)方案： 該方法以馬來酸阿塞那平為原料，解鹽得到游離堿和氯甲酸乙酯在甲苯中回流，所得 產(chǎn)物再與氫溴酸回流反應，得到馬來酸阿塞那平去甲基雜質(zhì)。
[0009] 如上所述，斗、漢明共勻MU丨、時11Π :
步驟(2)所用溶劑為石油醚、乙醚、DMF、乙酸乙酯，優(yōu)選乙酸乙酯。
[0010] 化合物ASP-4與氯甲酸乙酯的物料配比為1:1-1:10。
[0011] ASP-C-1與氫溴酸的反應溫度為80-150°C。
[0012]化合物ASP-C-1與氫溴酸的投料比為1:5-1:20。
[0013] 本發(fā)明所揭示的馬來酸阿塞那平去甲基雜質(zhì)制備方法，具有原料易得、工藝簡潔、 質(zhì)量優(yōu)良和環(huán)保經(jīng)濟等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 具體實施實例 以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，但是不應該構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
[0015] 實施實例一： 將馬來酸阿塞那平(化合物ASP)15.0g和碳酸鈉15.8g加入反應瓶，再加入250ml EA溶 解，攪拌至全溶。2小時水洗分液，濾液旋干得到淺黃色固體11.15g，即為阿塞那平(化合物 ASP-1)，收率 98%。
[0016] 實施實例二： 阿塞那平(化合物ASP-4) 11.15g用350 mL甲苯溶解，加入25.1 g氯甲酸乙酯，攪拌 升溫至回流，TLC監(jiān)控。反應完全后降溫，水及飽和食鹽水洗滌，分液，有機相旋干得油狀物， 正己烷攪拌析出固體，抽濾，濾餅烘干得10.33g，ASP-C-1，收率77.1%。
[0017] 實施實例三： 25mL DMF溶解10.33g ASP-C-1，加入500 mL40%氫溴酸，加熱升溫至120°C，反應4小時， TLC監(jiān)控原料點消失。反應完畢后停止加熱，降溫攪拌過程中逐漸有灰白色固體析出，降至 室溫后抽濾，甲醇洗滌濾餅2次，烘干得灰白色固體8.52g，即為1-[2-(2,4_二甲基苯基硫 烷基）-苯基]甲基哌嗪(化合物III)，收率80.1 %。
【主權(quán)項】
1. 阿塞那平去甲基雜質(zhì)的一種制備方法，其特征在于包含W下幾個步驟：(1) 化合物ASP馬來酸阿塞那平經(jīng)解鹽得到化合物ASP-4阿塞那平 (2) 化合物ASP-4與氯甲酸乙醋反應生成化合物ASP-C-1 (3) 化合物ASP-C-1與氨漠酸回流得到化合物ASP-C 步驟4阿塞那平馬來酸鹽的制備： 將阿塞那平憐酸鹽加入帶一定量的碳酸鋼水溶液中，攬拌，調(diào)PH=8.5-9，用乙酸乙醋萃 取，鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮得到色拉油狀物。2. 將色拉油狀物溶解到乙醇中，加入馬來酸鹽，沉淀出白色固體，用乙醇再重結(jié)晶一 次，即為目標產(chǎn)品。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，步驟（2 )所用溶劑為石油酸、乙酸、DMF、乙酸乙醋，優(yōu)選乙酸乙 醋。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，化合物ASP與氯甲酸乙醋的物料配比為1:1-1:10,優(yōu)選1: 5-1: 8。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，步驟(2)反應溫度為80-150°C，優(yōu)選100-120°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，化合物HI與氨漠酸的投料比為1:5-1:20,優(yōu)選1:12-1:13。
【專利摘要】<b>本發(fā)明涉及一種制備阿塞那平去甲基雜質(zhì)的新方法。該方法以馬來酸阿塞那平為原料，解鹽得到游離堿和氯甲酸乙酯在甲苯中回流，所得產(chǎn)物再與氫溴酸回流反應，可以得到阿塞那平的去甲基雜質(zhì)。本發(fā)明方法收率高，操作簡便。</b>
【IPC分類】C07D491/044
【公開號】CN105566336
【申請?zhí)枴緾N201610007955
【發(fā)明人】遲向芳, 趙國磊
【申請人】萬特制藥(海南)有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月8日