一種西地那非類(lèi)似物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成工藝改進(jìn)，特別涉及一種西地那非類(lèi)似物及其合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西地那非（sidenafil，商品名viagra，中文名：偉哥、萬(wàn)艾可)化學(xué)名為5_【2_乙氧 基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并【4,3-d】嘧啶- 7-酮，為一磷酸二酯酶抑制劑，是由美國(guó)Pfizer(輝瑞)公司研制生產(chǎn)的，臨床上第一個(gè)專(zhuān)門(mén) 用于治療男性勃起功能障礙(ED)的口服藥，對(duì)于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善， 2000年7月在中國(guó)上市。西地那非的上市，開(kāi)創(chuàng)了對(duì)男性陽(yáng)痿治療的一個(gè)全新領(lǐng)域。目前上 市的治療男性勃起功能障礙藥物還有德國(guó)Bayer和Glaxo smithkline公司共同開(kāi)發(fā)的伐地 那非(vardenaf il)以及美國(guó)lily公司和Lcosilis公司合作開(kāi)的他達(dá)拉非。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，此 類(lèi)化合物具有較強(qiáng)的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用，其研究已經(jīng)引起廣泛關(guān)注，成為新的 研究熱點(diǎn)?；瘜W(xué)家們對(duì)這類(lèi)化合物進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)修飾，以期能提高其活性和對(duì)磷酸二酯 酶5的選擇性，特別是減少對(duì)磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以減少視力障礙、潮紅及發(fā) 熱的發(fā)病率，并減少體內(nèi)與含硝基、亞硝基化合物之間的反應(yīng)。
[0003] 西地那非類(lèi)似物成為目前研究的熱點(diǎn)，以期找到活性更高、選擇性更強(qiáng)、耐受性更 好、效果更佳、副作用更小的用于治療男性勃起功能障礙的最佳藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種西地那非類(lèi)似物及其合成方法，該方 法生產(chǎn)成本低，處理方便，最終產(chǎn)品雜質(zhì)少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 本發(fā)明提供一種西地那非類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007]
[0008] 其化學(xué)名稱(chēng)為:5_【2_乙氧基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基硫羰基）】苯基-1-甲基- 3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-硫酮
[0009] 化學(xué)式:C25H34〇N6S2
[0010] MP = 160.2-162.8°C
[0011] -種西地那非類(lèi)似物的合成方法，包括以下步驟：于裝有冷凝回流器的干燥反應(yīng) 瓶中，投入吡啶，五硫化二磷以及化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，降溫 至50°C以下，減壓回收吡啶至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入蒸餾水?dāng)嚢栉龀鼋Y(jié)晶，過(guò)濾，干燥，即 得西地那非類(lèi)似物；
[0012] 所述化合物A為5-【2_乙氧基-5-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基羰基）】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮。
[0013] 其中，優(yōu)選地，所述五硫化二磷和所述化合物A的摩爾比為1:1~1:1.5。
[0014] 其中，優(yōu)選地，所述析出結(jié)晶步驟后，還有用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性的步驟。
[0015] 上述西地那非類(lèi)似物的合成方法的反應(yīng)方程式如下：
[0016]
[0017]本發(fā)明的有益效果：
[0018] 1.本發(fā)明的西地那非類(lèi)似物可用于治療男性勃起功能障礙，與西地那非相比，具 有活性更高、選擇性更強(qiáng)、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的優(yōu)點(diǎn)。
[0019] 2.在發(fā)明合成中所涉及到的大部分原料試劑均價(jià)格便宜，從而降低了總成本。
[0020] 3.本發(fā)明合成步驟操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、收率在90%以上，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例 僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0022] 本發(fā)明提供一種西地那非類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0023]
[0024] -種西地那非類(lèi)似物的合成方法，包括以下步驟：于裝有冷凝回流器的干燥反應(yīng) 瓶中，投入吡啶，五硫化二磷以及化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，降溫 至50°C以下，減壓回收吡啶至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入蒸餾水?dāng)嚢栉龀鼋Y(jié)晶，過(guò)濾，干燥，即 得西地那非類(lèi)似物。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 本實(shí)施例提供一種西地那非類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0027]
[0028] 上述西地那非類(lèi)似物的合成方法，包括以下步驟：
[0029] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應(yīng)瓶中，投入162 . 2g吡啶，23.95g (0.1079mol)五硫化二磷以及64.98(0.1393!11〇1)化合物4，投畢，升溫至90-110°(：保溫反應(yīng) 8h，反應(yīng)完畢，稍降溫至50°C以下，開(kāi)始減壓回收吡啶至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結(jié)晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過(guò)濾，干燥，得黃色固體料63.6g。 即為西地那非類(lèi)似物，收率:91.7% (以化合物A計(jì)算）iSI (M/Z): 498.
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 本實(shí)施例提供一種西地那非類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0032]
[0033 ]上述西地那非類(lèi)似物的合成方法，包括以下步驟：
[0034] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應(yīng)瓶中，投入165.0g吡啶，24. llg (0.1084mol)五硫化二磷以及50.5g(0.1084mol)化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應(yīng) 7h，反應(yīng)完畢，稍降溫至50°C以下，開(kāi)始減壓回收吡啶至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結(jié)晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過(guò)濾，干燥，得黃色固體料49.7g。 即為西地那非類(lèi)似物，收率:92.1 % (以化合物A計(jì)算）』SI (M/Z): 498.
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 本實(shí)施例提供一種西地那非類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0037]
[0038] 上述西地那非類(lèi)似物的合成方法，包括以下步驟：
[0039] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應(yīng)瓶中，投入163.0g吡啶，23 . 57g (0 · 1062mol)五硫化二磷以及74 · 2g(0 · 1593mol)化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應(yīng) 8h，反應(yīng)完畢，稍降溫至50°C以下，開(kāi)始減壓回收吡啶至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結(jié)晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過(guò)濾，干燥，得黃色固體料72.3g。 即為西地那非類(lèi)似物，收率:91.2% (以化合物A計(jì)算）iSI (M/Z): 498.
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 本實(shí)施例提供一種西地那非類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0042]
[0043 ]上述西地那非類(lèi)似物的合成方法，包括以下步驟：
[0044] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應(yīng)瓶中，投入163.8g吡啶，23.66g (0.1066mol)五硫化二磷以及64.67g(0.1388mol)化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應(yīng) 8h，反應(yīng)完畢，稍降溫至50°C以下，開(kāi)始減壓回收吡啶至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結(jié)晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過(guò)濾，干燥，得黃色固體料63.4g。 即為西地那非類(lèi)似物，收率:91.7% (以化合物A計(jì)算）iSI (M/Z): 498.
[0045] 上述實(shí)施例制得的西地那非類(lèi)似物核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外圖譜、質(zhì)譜 概括如下：
[0046] 1H 匪R(600MHz，DMS0) :δ = 12.600(brs，lH)，8.420(brs，lH)，7.569((1，1H，J = 7 · 2Hz)，7.070((1,1H，J = 8 ·4Ηζ)，4· 525(s，3H)，5.469,3.018,3.898，3.085(m，4H)，4.353 (m，2H)，2.933(m，2H)，2.471，2.339(brs，2H)，2.339(s，3H)，1.850(m，2H)，1.701(t，3H，J= 6.8)a.263,1.023(d,6H),1.017(t,3H J = 7.2Hz).
[0047] 13C 匪R(600MHz，DMS0) :δ = 197.976,171.702,156.902,147.038,146.176， 136.022,134.107,132.253,131.842,128.134,118.354,112.976,65.936,58.552,57.468， 58.239,55.805,39.327,37.481,27.548,22.292,17.837,17.608,14.778,14.061.
[0048] IR(KBr):3254,2957,2869,2933,1629,1605,1495,1467,1390,1192,1031,815cm _1
[0049] HRMS:m/z 498.71([M+H]+)
[0050] 本發(fā)明的西地那非類(lèi)似物(即化合物B)的藥效學(xué)試驗(yàn)：
[00511 1.實(shí)驗(yàn)材料:成年健康SD大鼠，雄性，80只（體重210-230g);雌性，4只（體重190_ 210g);化合物B;特制玻璃大鼠籠；鼠籠架子
[0052] 2.實(shí)驗(yàn)方法:80只雄性SD大鼠隨機(jī)分為4組(η = 20):對(duì)照A組，對(duì)照B組，模型A組， 模型B組。每組20只，分別置于特制的玻璃鼠籠中，自由飲水和攝食，適應(yīng)性飼養(yǎng)3天后，開(kāi)始 給藥。模型組大鼠均灌胃給予化合物B 8mg/kg，對(duì)照組大鼠給予相同容量的生理鹽水灌胃， 每天1次，連續(xù)灌胃給藥14天。每次給藥后連續(xù)記錄3h內(nèi)動(dòng)物陰莖勃起、陰部理毛、爬背次數(shù) 和每種性行為活動(dòng)參與的動(dòng)物數(shù)。
[0053]其中，對(duì)照A組和模型A組每次給藥后于安靜無(wú)人環(huán)境下采用攝像頭觀察大鼠性行 為活動(dòng);對(duì)照B組和模型B組每次給藥后將2只雌鼠于給藥后30-180min置于鼠籠籠蓋上對(duì)雄 鼠進(jìn)行性誘導(dǎo)，并于安靜無(wú)人環(huán)境下采用攝像頭觀察雄性大鼠性行為活動(dòng)。
[0054] 3.實(shí)驗(yàn)觀察數(shù)據(jù)：
[0055]記錄各組大鼠給藥lh后動(dòng)物陰莖勃起、陰部理毛、爬背次數(shù)與動(dòng)物數(shù)。
[0056] 4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析：
[0057]與對(duì)照A組，對(duì)照B組相比，模型A組和模型B組給藥后lh大鼠相關(guān)性行為反應(yīng)總次 數(shù)明顯偏高。
[0058]各組大鼠給藥lh后行為比較如下：
[0059]
[0061 ] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：
[0062] 在給予雌鼠誘導(dǎo)性刺激的情況下，大鼠出現(xiàn)較為頻繁的性行為活動(dòng)。給予化合物B 模型組大鼠性行為活動(dòng)更為明顯，同對(duì)應(yīng)的對(duì)照組大鼠性行為活動(dòng)相比有顯著性差異。
[0063] 5.實(shí)驗(yàn)結(jié)論:針對(duì)實(shí)驗(yàn)的觀察與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，可驗(yàn)證化合物B具有壯陽(yáng)藥效。
[0064] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種西地那非類(lèi)似物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下所示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種西地那非類(lèi)似物的合成方法，其特征在于包括W下步驟： 于裝有冷凝回流器的干燥反應(yīng)瓶中，投入化晚，五硫化二憐W及化合物A，投畢，升溫至90- ll〇°C保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，降溫至50°CW下，減壓回收化晚至類(lèi)干，剩余物中緩慢加入蒸饋 水?dāng)埌栉龀鼋Y(jié)晶，過(guò)濾，干燥，即得西地那非類(lèi)似物； 所述化合物A為5-【2-乙氧基-5-(3,4,5-Ξ甲基贓嗦-1-基幾基）】苯基-1-甲基-3-正丙 基-1，6-二氨-7Η-化挫并【4，3-d】喀晚-7-酬。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非類(lèi)似物的合成方法，其特征在于，所述五硫化二 憐和所述化合物A的摩爾比為1:1~1:1.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非類(lèi)似物的合成方法，其特征在于:所述析出結(jié)晶 步驟后，還有用10%碳酸鋼調(diào)pH值至中性的步驟。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種西地那非類(lèi)似物及其合成方法，該西地那非類(lèi)似物以5-【2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基羰基)】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮為原料，和五硫化二磷經(jīng)一步合成反應(yīng)制得。本發(fā)明提供西地那非類(lèi)似物可用于治療男性勃起功能障礙，與西地那非相比，具有活性更高、選擇性更強(qiáng)、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明合成步驟操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、收率在90％以上，總收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D487/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105566330
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610005389
【發(fā)明人】王靖林
【申請(qǐng)人】王靖林
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年1月6日