巴瑞克替尼三氟乙酸鹽a晶型和b晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為JAK抑制劑的巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的多晶型，具體地，涉及巴瑞 克替尼三氟乙酸鹽A晶型和B晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] JAK即兩面神激酶(Janus Kinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，也是一類非 跨膜型的酪氨酸激酶。這是因?yàn)镴AK既能磷酸化與其相結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化多 個(gè)含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子。JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3&&TYK2， 它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain，JH)，其中JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、 JH2結(jié)構(gòu)域是"假"激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域。
[0003] TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點(diǎn)，已經(jīng)通過(guò)人遺傳學(xué)和小鼠剔除研究確證(Levy D.和Loomis C.，New England Journal of Medicine 357(2007年）1655-1658頁(yè)）〇
[0004] JAK1是免疫炎性疾病領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。將JAK1與其它JAK雜二聚化，能轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子 驅(qū)動(dòng)的促炎信號(hào)傳導(dǎo)。因此，預(yù)期抑制JAK1和或其它JAK對(duì)于一系列炎性病癥和其它由JAK 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的疾病是有治療益處的。
[0005] 本發(fā)明中的巴瑞克替尼(Baricitinib)三氟乙酸鹽是化學(xué)名為{1_(乙基磺?；?_ 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸鹽， 如式(I)所示的化合物，
[0006
[0007] 其是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療JAK參與的自身免疫疾病、炎性疾病或 癌癥疾病。在中國(guó)發(fā)明專利CN 102026999(W0 2009/114512)中，公開(kāi)了該化合物及其衍生 物，本發(fā)明中稱為"巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體"。
[0008] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定 性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優(yōu)越的生理化學(xué)特性的巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的晶型，其可 有利地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發(fā)明研制的巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的新晶型未 見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是現(xiàn)有巴瑞克替尼三氟乙酸鹽穩(wěn)定性有待提高而影響生 物利用度的問(wèn)題，同時(shí)希望能夠?qū)で蟀腿鹂颂婺崛宜猁}的新晶型，為固體藥物的療效 研究提供更多的定性定量信息。
[0010] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種巴瑞克替尼三氟乙酸鹽 的新的晶型，更具體地，為{1 -(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸鹽的新的晶型（以下稱"巴瑞克替尼三氟乙酸鹽A 晶型"），其XRPD 圖譜在 2Θ = 8.60,10.12,10.72,14.02,16.66,17.24,17.84,18.90,19.54， 20.26,21.54,21.94,23.40,23.78,24.66,25.64,25.98,26.32,27.12,28.16,30.34,31.12 處有衍射峰，其中2Θ值誤差范圍為±0.2。
[0011]本發(fā)明所述的巴瑞克替尼三氟乙酸鹽A晶型，具有與說(shuō)明書附圖圖1基本上相同的 XRro圖譜。
[0012] 本發(fā)明還提供了制備巴瑞克替尼三氟乙酸鹽A晶型的方法，包括以下步驟：
[0013] (1)將用于溶解的有機(jī)溶劑加入巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體中得到巴瑞克替尼 三氟乙酸鹽半晶體的溶液，并且升高所述溶液的溫度；
[0014] (2)對(duì)所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體的溶液進(jìn)行超聲，并快速冷卻至室溫或 低于室溫的溫度，得到懸浮液；
[0015] (3)將所得懸浮液過(guò)濾得到巴瑞克替尼三氟乙酸鹽A晶型。
[0016] 在一些實(shí)施例中，所述用于溶解的有機(jī)溶劑為酮類中的任意一種溶劑或者兩種以 上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0017] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述用于溶解的有機(jī)溶劑為丙酮。
[0018] 在一些實(shí)施例中，上述步驟（2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體 與所述有機(jī)溶劑的初始比例為不小于80: lmg/mL。
[0019] 在一些實(shí)施例中，上述步驟（2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體 與所述有機(jī)溶劑的初始比例在80: lmg/mL至120: lmg/mL的范圍內(nèi)。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，上 述步驟(2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體與所述有機(jī)溶劑的初始比例為 100:lmg/mL 〇
[0020] 在一些實(shí)施例中，所述溶液的溫度為40至80°C。具體溫度一般由所用溶劑的沸點(diǎn) 決定。比如，在具體實(shí)施例中丙酮沸點(diǎn)為55°C;同時(shí)高溫下溶質(zhì)易發(fā)生變質(zhì)。所以，在優(yōu)選的 實(shí)施例中，所述溶液的溫度為50°C至54°C。
[0021] 在一些實(shí)施例中，所述低于室溫的溫度為0~20°C。
[0022]此外，本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了另一種巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的新的晶型，更 具體地，為{1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基]氮雜環(huán) 丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸鹽的新的晶型（以下稱"巴瑞克替尼三氟乙酸鹽B晶型"），其XRPD 圖譜在2Θ = 5.34,9· 00,10.08,10.70,16.12,17.44,17.80,18.92,19.48，20· 22,21.56， 22.68,23.42,23.98,25.84,27.22,28.76，29· 46,32.66處有衍射峰，其中2Θ值誤差范圍為 ±0·2〇
[0023]本發(fā)明所述的巴瑞克替尼三氟乙酸鹽Β晶型，具有與說(shuō)明書附圖圖8基本上相同的 XRro圖譜。
[0024]本發(fā)明還提供了制備巴瑞克替尼三氟乙酸鹽B晶型的方法，包括以下步驟：
[0025] (1)將有機(jī)溶劑加入巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體中得到巴瑞克替尼三氟乙酸鹽 的懸浮物，并且升高所述懸浮物的溫度；
[0026] (2)將所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的懸浮物懸浮一定時(shí)間后向其中加入有機(jī)溶劑 繼續(xù)懸浮，然后冷卻；
[0027] (3)將冷卻后的所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的懸浮物過(guò)濾并干燥，得到巴瑞克替 尼三氟乙酸鹽B晶型。
[0028] 在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為酮類中的任意一種溶劑或者兩種以上溶劑以任 意比例的混合溶劑。
[0029] 在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
[0030] 在一些實(shí)施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體與所述有機(jī)溶劑的初始比例 為不小于200 : lmg/mL。其原因在于，巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的丙酮飽和溶液濃度大約為 100: lmg/mL，為了采用懸浮轉(zhuǎn)晶法獲得結(jié)晶，使用本發(fā)明的溶劑溶質(zhì)比例來(lái)得到懸浮物，即 大于丙酮飽和溶液的濃度。
[0031] 在一些實(shí)施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽半晶體與所述有機(jī)溶劑的初始比例 在200: lmg/mL至300: lmg/mL的范圍內(nèi)。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸鹽 半晶體與所述有機(jī)溶劑的初始比例為250: lmg/mL。
[0032] 在一些實(shí)施例中，所述步驟（2)中懸浮巴瑞克替尼三氟乙酸鹽的懸浮物的溫度為 40°C至80°C。具體溫度一般由所用溶劑的沸點(diǎn)決定。比如，在具體實(shí)施例中丙酮沸點(diǎn)為55 °C ;同時(shí)高溫下溶質(zhì)易發(fā)生變質(zhì)。所以，在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述懸浮物的溫度為50°C至54 Γ。
[0033] 在一優(yōu)選些實(shí)施例中，所述步驟(2)中加入有機(jī)溶劑的量為所述步驟(1)中加入有 機(jī)溶劑的量的50%。
[0034] 在一優(yōu)選些實(shí)施例中，在所述步驟(2)中將懸浮物冷卻至室溫。
[0035] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)其知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明方法所用試劑的用量進(jìn)行 調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用量，并且可以改變本發(fā)明方法的溫度。 這些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明的方法中。
[0036]本發(fā)明所述的巴瑞克替尼三氟乙酸鹽A晶型和B晶型，其穩(wěn)定性都高于巴瑞克替尼 三氟乙酸鹽半晶型，有利于其藥物加工和在藥物組合物中的使用。巴瑞克替尼三氟乙酸鹽A 晶型和B晶型可以在治療自身免疫疾病、炎性疾病或癌癥的藥物中應(yīng)用，并且具有較高的穩(wěn) 定性，同時(shí)提供的定性定量信