一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及伐地那非雜質(zhì)的制備方法，它對(duì)于合成高質(zhì)量的伐地那非具有重要意義。本發(fā)明公開了一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將2?(2?乙氧苯基)?5?甲基?7?丙基咪唑[5,1?f][1,2,4]?三氮?4(3?氫)?酮進(jìn)行磺化反應(yīng)得到中間產(chǎn)物；將中間產(chǎn)物與適當(dāng)量的哌嗪反應(yīng)可選擇性地得到兩種伐地那非雜質(zhì)，后經(jīng)重結(jié)晶得到高純度的伐地那非雜質(zhì)。本發(fā)明通過(guò)2?(2?乙氧苯基)?5?甲基?7?丙基咪唑[5,1?f][1,2,4]?三氮?4(3?氫)?酮依次進(jìn)行磺化和哌嗪反應(yīng)得到相應(yīng)的兩種伐地那非雜質(zhì)，合成路線短，反應(yīng)選擇性高，原料易得，產(chǎn)物純度高，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，操作簡(jiǎn)便。
【專利說(shuō)明】
一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸伐地那非(Vardenafil hydrochloride)，化學(xué)名：2_[2_乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，Ι-f ] [ 1，2，4]三聯(lián)氮-4-酮單鹽酸鹽， 商品名為艾力達(dá)，是由德國(guó)拜耳公司研制成功，2003年8月份獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療 男性勃起功能障礙(ED)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸伐地那非合成的關(guān)鍵在于其雜質(zhì)的控制，因此伐地那非的雜質(zhì)合成研究具有 重要意義。文獻(xiàn)指出伐地那非研究所需要的雜質(zhì)包括：
[0005] 1、N_脫乙基伐地那非雜質(zhì)，化學(xué)名：2-[2_乙氧基-5-(1-哌嗪基磺?；┍交鵠-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-(3H)_酮；
[0006] 2、伐地那非二聚體雜質(zhì)，化學(xué)名：2,2'-[(哌嗪-1，4-二磺酰基)雙(2-乙氧基-5，1-亞苯基）]-二[5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4(3H)_酮]。
[0007] 國(guó)內(nèi)外對(duì)于伐地那非雜質(zhì)的合成報(bào)道文獻(xiàn)極少，尤其是對(duì)N-脫乙基伐地那非雜 質(zhì)、伐地那非二聚體雜質(zhì)的合成目前均未見文獻(xiàn)報(bào)道。
[0008] 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》(【H】GPII3-1，第6~7頁(yè))指出：有機(jī)雜質(zhì)的 檢測(cè)一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法采用外標(biāo)法（雜質(zhì) 對(duì)照品法），外標(biāo)法定量比較準(zhǔn)確。
[0009] N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)和伐地那非二聚體雜質(zhì)是伐地那非質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所須重點(diǎn) 關(guān)注的兩個(gè)雜質(zhì)，其對(duì)于伐地那非雜質(zhì)的相關(guān)研究意義非常重大。因此，提供一種簡(jiǎn)便高效 制備高純度的N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)和伐地那非二聚體雜質(zhì)的方法，對(duì)于伐地那非雜質(zhì)的 相關(guān)研究意義重大。它可以用于伐地那非雜質(zhì)生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性和定量的分析，從而可以 提高伐地那非的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為人民群眾安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，通 過(guò)2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f] [ 1，2，4]_三氮-4(3-氫)-酮依次進(jìn)行磺化 和哌嗪反應(yīng)得到伐地那非雜質(zhì)，原料易得，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，操作簡(jiǎn)便。
[0011] 本發(fā)明提出的一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，括如下步驟：
[0012] S1、將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮進(jìn) 行磺化反應(yīng)得到中間產(chǎn)物；
[0013] S2、將中間產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到伐地那非雜質(zhì)。
[0014] 優(yōu)選地，S1中，磺化反應(yīng)的磺化劑為氯磺酸和/或硫酸。
[0015] 優(yōu)選地，S1中，磺化反應(yīng)的磺化劑為氯磺酸，則S1的反應(yīng)流程如下所示：
[0016]
[0017] S1中，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮和 磺化劑的理論摩爾比為1:1，是由反應(yīng)原理推導(dǎo)出來(lái)的，但實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中往往加入過(guò)量的 磺化劑，使二者的比例小于1:1，以促使2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f] [1，2， 4]-二氣-4(3-氫)-酮盡可能反應(yīng)完畢，以提尚收率。
[0018] 優(yōu)選地，S1的磺化反應(yīng)過(guò)程中，維持溫度為0~5°C，保溫30~35min。
[0019] 優(yōu)選地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,卜f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮 與哌嗪的摩爾比為1:0.5~3。
[0020] 優(yōu)選地，當(dāng)2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f ][1，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~1.0時(shí)，伐地那非雜質(zhì)為2-[2_乙氧基-5-α-哌嗪基磺?；?苯 基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-幻[1，2,4]三嗪-4-(3!〇-酮，即1脫乙基伐地那非雜質(zhì)，如 式(III)所示：
[0021]
[0022] 優(yōu)選地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f ][ 1，2，4]-三氮-4(3-氫)-酮 與哌嗪的摩爾比為1:0.5~0.8。
[0023] 優(yōu)選地，當(dāng)2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f ][1，2,4]_三氮-4(3-氫)- 酮與哌嗪的摩爾比為1:1.5~3.0時(shí)，伐地那非雜質(zhì)為2，2'-[(哌嗪-1，4-二磺?；?雙(2-乙 氧基-5,1-亞苯基）]-二(5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4(3H)_酮），即伐地那 非二聚體雜質(zhì)，如式(IV)所示：
[0024]
[0025] 優(yōu)選地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f] [ 1，2，4]-三氮-4(3-氫)-酮 與哌嗪的摩爾比為1:2~3。
[0026] 優(yōu)選地，S2的反應(yīng)過(guò)程中，維持溫度為-2~1°C，保溫30~35min。
[0027] 本發(fā)明通過(guò)2-(2-乙氧苯基）-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f] [1，2,4]_三氮-4(3-氫)_酮依次進(jìn)行磺化和哌嗪反應(yīng)得到相應(yīng)的兩種伐地那非雜質(zhì)，合成路線短，方法簡(jiǎn)便，反 應(yīng)選擇性高，反應(yīng)條件溫和，污染物少，純度高，收率高達(dá)80%以上，可以用于伐地那非生產(chǎn) 中的雜質(zhì)定性和定量分析，從而可以提高伐地那非的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
【附圖說(shuō)明】
[0028]圖1為本發(fā)明所得N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)的核磁共振氫譜(1H-NMR)。
[0029]圖2為本發(fā)明所得N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)的質(zhì)譜圖。
[0030]圖3為本發(fā)明所得伐地那非二聚體雜質(zhì)的核磁共振氫譜(1H-NMR)。
[0031 ]圖4為本發(fā)明所得伐地那非二聚體雜質(zhì)的質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面，通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 本發(fā)明提出的一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，括如下步驟：
[0035] S1、將氯磺酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基）-5_甲基-7-丙基咪唑
[5，1-捫[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮進(jìn)行磺化反應(yīng)，維持溫度為0°(：，保溫351^11，淬滅，萃取， 洗滌，干燥，過(guò)濾得到中間產(chǎn)物；
[0036] S2、將中間產(chǎn)物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑
[5，Ι-f] [1，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:1.5,滴加完畢，維持溫度為-2°C， 保溫35min，洗滌，干燥，過(guò)濾，旋干，重結(jié)晶得到伐地那非二聚體雜質(zhì)。
[0037] 實(shí)施例2
[0038]本發(fā)明提出的一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，括如下步驟：
[0039] S1、將硫酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5， 1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮進(jìn)行磺化反應(yīng)，維持溫度為5°(：，保溫3〇1^11，淬滅，萃取，洗 滌，干燥，過(guò)濾得到中間產(chǎn)物；
[0040] S2、將中間產(chǎn)物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑
[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5,滴加完畢，維持溫度為-2°C， 保溫35min，洗滌，干燥，過(guò)濾，旋干，重結(jié)晶得到N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)。
[0041 ] 實(shí)施例3
[0042]本發(fā)明提出的一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，括如下步驟：
[0043] S1、將硫酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5， H] [ 1，2，4]_二氣-4(3-氫)-酮進(jìn)行橫化反應(yīng)，維持溫度為3°C，保溫31min，泮滅，萃取，洗 滌，干燥，過(guò)濾得到中間產(chǎn)物；
[0044] S2、將中間產(chǎn)物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑 [5，1 -f ] [ 1，2，4]-三氮-4 (3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:3，滴加完畢，維持溫度為-1°C，保 溫33min，洗滌，干燥，過(guò)濾，旋干，重結(jié)晶得到伐地那非二聚體雜質(zhì)。
[0045] 實(shí)施例4
[0046] 本發(fā)明提出的一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，括如下步驟：
[0047] S1、將氯磺酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基）-5_甲基-7-丙基咪唑
[5，l_f] [ 1，2，4]_二氣-4(3-氫)-酮進(jìn)行橫化反應(yīng)，維持溫度為2°C，保溫32min，泮滅，萃取， 洗滌，干燥，過(guò)濾得到中間產(chǎn)物；
[0048] S2、將中間產(chǎn)物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑
[5，1-f ] [1，2，4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:1，滴加完畢，維持溫度為0°C，保溫 32min，洗滌，干燥，過(guò)濾，旋干，重結(jié)晶得到N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)。
[0049] 實(shí)施例5
[0050] 向100mL三口瓶中加入64mL氯磺酸，降溫至0°C，分批加入25g 2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮，控制溫度為0~5°(：，加畢，保溫反應(yīng) 30min，TLC板跟蹤至反應(yīng)完畢;將反應(yīng)液倒入至冰中淬滅，采用二氯甲烷萃取兩次，再加入 飽和食鹽水洗滌，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液降溫至0°C，滴加17.2g哌嗪，滴加完 畢，保溫反應(yīng)30min，TLC板跟蹤至反應(yīng)完畢，加水洗滌一次，加飽和氯化銨洗滌兩次，加飽和 食鹽水洗滌，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得到粗品42.3g，再加入100mL乙醇，回流溶 解，過(guò)濾后將濾液降溫析晶得到29.5g N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)，其收率為80.0%。
[0051 ] 實(shí)施例6
[0052] 向100mL三口瓶中加入64mL氯磺酸，降溫至0°C，分批加入25g 2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮，控制溫度為0~5°(：，加畢，保溫反應(yīng) 30min，TLC板跟蹤至反應(yīng)完畢;將反應(yīng)液倒入至冰中淬滅，采用二氯甲烷萃取兩次，再加入 飽和食鹽水洗滌，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液降溫至0°C，滴加4. lg哌嗪，滴加完畢， 保溫反應(yīng)30min，TLC板跟蹤至反應(yīng)完畢，加水洗滌一次，加飽和氯化銨洗滌兩次，加飽和食 鹽水洗滌，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得到粗品38.6g，再加入100mL乙醇，回流溶 解，過(guò)濾后將濾液降溫析晶得到27.3g伐地那非二聚體雜質(zhì)，其收率達(dá)81.7%。
[0053]伐地那非雜質(zhì)的HPLC純度的測(cè)定方法:取伐地那非雜質(zhì)適量，精密稱定，加流動(dòng)相 溶解并定量稀釋制成每lml中約含lmg的溶液，作為供試品溶液。照高效液相色譜法（中國(guó)藥 典2015年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜柱:Agilent，C18柱，250X4.6mm，5ym ;流速為l.OmL/ min;檢測(cè)波長(zhǎng)為245nm;柱溫為35°C。精密量取供試品溶液20yL，注入液相色譜儀，記錄色譜 圖和結(jié)果。
[0054] 流動(dòng)相A: 0.05mo 1 /L三乙胺溶液(磷酸調(diào)至pH=6.0)和乙腈按體積比為90:10混合 得到;流動(dòng)相B: 0.05mo VL三乙胺溶液(磷酸調(diào)至pH = 6.0)和乙腈按體積比為10:90混合得 到;其中梯度程序如下：
[0055]
[0056]將實(shí)施例5所得N-脫乙基伐地那非雜質(zhì)（即2_[2_乙氧基-5-(1-哌嗪基磺酰基）苯 基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-(3H)_酮)和實(shí)施例6所得伐地那非二聚 體雜質(zhì)（g卩2，2'-[(哌嗪-1,4-二磺?；?雙(2-乙氧基-5,1-亞苯基）]-二[5-甲基-7-丙基咪 唑并[5，1-幻[1，2,4]三嗪-4(3!〇-酮])進(jìn)行分析，其結(jié)果如圖1-4所示，圖1為本發(fā)明所得^ 脫乙基伐地那非雜質(zhì)的核磁共振氫譜（1H-NMR)，圖2為本發(fā)明所得N-脫乙基伐地那非雜質(zhì) 的質(zhì)譜圖，圖3為本發(fā)明所得伐地那非二聚體雜質(zhì)的核磁共振氫譜（1H-NMR)，圖4為本發(fā)明 所得伐地那非二聚體雜質(zhì)的質(zhì)譜圖。由圖1-4可知本發(fā)明所得伐地那非雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，與理論 結(jié)構(gòu)基本一致，證明本發(fā)明合成得到伐地那非雜質(zhì)，而且純度較高。
[0057]以上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其 發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 31、將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮進(jìn)行磺 化反應(yīng)得到中間產(chǎn)物； S2、將中間產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到伐地那非雜質(zhì)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，Sl中，磺化反應(yīng)的磺化 劑為氯磺酸和/或硫酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，Sl中，磺化反應(yīng)的磺 化劑為氯磺酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，Sl的磺化反應(yīng) 過(guò)程中，維持溫度為O~5°C，保溫30~35min。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯 基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~3。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，當(dāng)2-(2-乙氧 苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~ 1.0時(shí)，伐地那非雜質(zhì)為2-[2_乙氧基-5-(1-哌嗪基磺?；┍交鵠-5-甲基-7-丙基咪唑并 [5，1-幻[1，2,4]三嗪-4-(3!〇-酮，如式（111)所示 ：7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯基)-5-甲 基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~0.8。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，當(dāng)2-(2-乙氧 苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:1.5~ 3.0時(shí)，伐地那非雜質(zhì)為2,2'-[(哌嗪-1，4-二磺酰基)雙(2-乙氧基-5，1-亞苯基）]-二[5-甲 基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4(3H)_酮]，如式（IV)所示：9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯基)-5-甲 基-7-丙基咪唑[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:2~3。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述伐地那非雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，S2的反應(yīng)過(guò) 程中，維持溫度為-2~1°C，保溫30~35min。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK106008524SQ201610402545
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月1日
【發(fā)明人】曹明成
【申請(qǐng)人】合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司