專利名稱：含有伐地那非的控制釋放活性成分的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的控制釋放活性成分的蓋倫給藥形式，其包含作為活性成分的PDE 5-抑制劑伐地那非和/或其藥物上可接受的鹽，水合物、溶劑合物和/或多晶型的形式，還涉及其制備。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這些新的蓋倫給藥形式作為藥物的應(yīng)用，涉及它們?cè)谥苽渲委熀?或預(yù)防人和動(dòng)物疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
PDE 5-抑制劑伐地那非是式(I)的化合物，具有系統(tǒng)命名{2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f]三嗪-4(3H)-酮 細(xì)胞內(nèi)cGMP水平是受一方面NO-活化的鳥苷酸環(huán)化酶的合成與另一方面磷酸二酯酶(PDEs)的降解的相互作用控制的。陰莖海綿體組織中的PDE 5主要負(fù)責(zé)控制對(duì)勃起很重要的cGMP水平。
NO/cGMP系統(tǒng)在勃起的血液動(dòng)力學(xué)過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。抑制cGMP-降解酶PDE 5的尤其是在NO水平升高的情況下是有效的，特別是和性刺激相關(guān)。歸因于這種情形，PDE 5抑制劑的長(zhǎng)效的血漿濃度可能顯示了對(duì)每次性刺激發(fā)生時(shí)的性功能障礙的作用。另外在其它疾病中，PDE 5抑制劑的長(zhǎng)效暴露對(duì)于產(chǎn)生改良的治療效應(yīng)、血漿水平波動(dòng)的減少，給藥劑量的減少和/或副作用的減少是有可能的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及PDE 5-抑制劑伐地那非、其鹽、水合物、溶劑合物、多晶型形式，特別是鹽酸鹽三水合物的新的蓋倫給藥形式，其可顯著地控制釋放活性成分。
例如，伐地那非及其制備和應(yīng)用描述在WO 99/24433、WO02/50076、WO 02/089808和WO 03/011262中。
控制釋放活性成分的給藥形式在現(xiàn)有技術(shù)中大體上是已知的。相反，控制釋放含有cGMP PDE 5抑制劑的活性成分的給藥形式反而僅知道少許。盡管WO 00/24383要求保護(hù)控制釋放PDE 5抑制劑的藥物制劑，但是伐地那非因?yàn)槠涮厥獾奈锢砘瘜W(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，基本上不同于這些PDE 5抑制劑。一特別地，尤其關(guān)鍵的是，同其它c(diǎn)GMP PDE 5抑制劑例如西地那非相比，經(jīng)過(guò)相當(dāng)大的首過(guò)效應(yīng)的伐地那非的絕對(duì)口服生物利用度是非常低的，而且伐地那非的溶解度表現(xiàn)出非常顯著的pH-依賴性。
至今的現(xiàn)有技術(shù)僅涉及作為快速釋放片的伐地那非急性治療勃起功能障礙的應(yīng)用。用伐地那非制備控制釋放活性成分的藥用形式的應(yīng)用是未知的，迄今由于多種原因沒(méi)有考慮過(guò)。
一方面，因?yàn)榛谥委熕璧乃鼈兊目焖倨鹦Ш退鼈兊南拗?、相?duì)短的作用持續(xù)時(shí)間、靶向分布迄今已經(jīng)存在，不需要患者不必要地長(zhǎng)時(shí)間接觸該物質(zhì)，已使用至今而且是唯一地快速釋放的PDE 5抑制劑伐地那非的藥用形式(medicinal form)已經(jīng)感到滿意。
在另一方面，擔(dān)心的是不期望的副作用的發(fā)生的可能增加，如對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)暴露的背痛，正如在使用具有長(zhǎng)的消除半衰期的PDE 5抑制劑中已經(jīng)觀察到增加。
因此，至今沒(méi)有出現(xiàn)可能采用緩釋藥用形式且不會(huì)影響醫(yī)藥治療的可靠性和安全性的伐地那非。
此外，因?yàn)榉サ啬欠?、其鹽、水合物和溶劑合物的物理化學(xué)性質(zhì)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，據(jù)認(rèn)為開發(fā)和使用伐地那非的緩釋藥用形式是不可能的。伐地那非、其鹽、水合物和溶劑合物的溶解度是極端依賴pH值的，例如，伐地那非鹽酸鹽三水合物在0.1N鹽酸中的溶解度是65mg/ml(可溶的)，在pH4的0.15M磷酸鹽緩沖液中的溶解度是0.87mg/mI(極難溶)，而在pH7的0.15M磷酸鹽緩沖液中的溶解度是0.03mg/ml(實(shí)際上不溶)。這種強(qiáng)烈的pH-值依賴性代表一種障礙，尤其是對(duì)于開發(fā)用于口服使用的控制釋放活性成分的蓋倫給藥形式，因?yàn)樵谕ㄟ^(guò)胃腸(GI)道至具有從約pH1-pH7.5的劇烈變化的pH值的介質(zhì)的途中藥用形式是暴露的。為了從緩釋藥用形式上獲得足夠的生物利用度，如果可能的話，物質(zhì)必須在全部的胃腸道上吸收。然而，在伐地那非的情況下，預(yù)期的是非常窄的吸收窗，因?yàn)槲镔|(zhì)在胃腸道的下段實(shí)際上是不溶的，因此必須假定的是在小腸的下段和在結(jié)腸的活性成分沉淀，因而在胃腸道的區(qū)域基本上是不吸收的。還知道的是伐地那非在首次通過(guò)后85％被降解，因此僅有15％的非常低的絕對(duì)口服生物利用度，其明顯低于其它c(diǎn)GMP PDE 5抑制劑的絕對(duì)口服生物利用度?；钚猿煞值木徛尫旁诨颊?substances subject)的情況下通常導(dǎo)致非常大的首過(guò)效應(yīng)，完全喪失口服生物利用度，因?yàn)榛钚猿煞譂舛鹊木徛咭馕吨T靜脈血液中殘留濃度非常低，以致引起代謝的肝酶的能力是足以完全降解。
就這些原因而言，當(dāng)經(jīng)過(guò)胃腸道的相對(duì)大區(qū)域時(shí)采用以控制的方式釋放活性成分的劑型時(shí)，預(yù)期伐地那非具有窄的吸收窗和不充分的生物利用度，以致開發(fā)這種制劑顯得事實(shí)上不可能。
解決具有窄的吸收窗并在胃腸道的上段優(yōu)先吸收的物質(zhì)的不充分生物利用度的問(wèn)題的一個(gè)理論可能性是延長(zhǎng)藥用形式在胃腸道上段的滯留時(shí)間。已經(jīng)進(jìn)行了很多嘗試來(lái)開發(fā)其它活性成分的這種劑型，意欲延長(zhǎng)在胃中的滯留時(shí)間的不同的原理是目前已知的。例如，US6306439描述了預(yù)期通過(guò)溶脹和體積膨脹滯留在胃中的溶脹系統(tǒng)的應(yīng)用，而EP 0415671要求保護(hù)具有特定幾何形狀和大小的系統(tǒng)。在另一個(gè)方面，計(jì)劃利用生物粘附性，例如在WO 03/051304描述的劑型中，用于延長(zhǎng)通過(guò)時(shí)間。非常低密度的漂浮藥用形式表示了進(jìn)一步的原理，如在US 5626876中所描述的，但是具有高密度的制劑也要求保護(hù)用于延長(zhǎng)在胃中的滯留時(shí)間，如EP 0526862中描述的。然而，至今在實(shí)踐中沒(méi)有可能表現(xiàn)出這種系統(tǒng)的成功之處。特別是當(dāng)在禁食狀態(tài)下給藥時(shí)，這樣的系統(tǒng)未表現(xiàn)出延長(zhǎng)胃中滯留時(shí)間的期望功效，因?yàn)橥ㄟ^(guò)強(qiáng)烈的Housekeeper波動(dòng)，藥用形式從胃中耗盡，無(wú)顯著地延遲。
由于這些原因，期望通過(guò)克服上述的現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，開發(fā)一種伐地那非、其鹽、水合物、溶劑合物和多晶型形式的藥用制劑。
目前令人吃驚地是已有可能開發(fā)給藥形式，其遍及在整個(gè)胃腸道中在延長(zhǎng)的期間內(nèi)以受控的方式釋放活性成分伐地那非。因此，通過(guò)克服上述的現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題是有可能找到具有特定的釋放分布的藥用制劑。在這種背景下，維持介于2小時(shí)處的80％至24小時(shí)處的80％之間的平均釋放率是至關(guān)重要的。
在對(duì)于眾多的具有特定釋放分布的制劑的臨床研究中，有可能表明在使用本發(fā)明的給藥形式的情況下，物質(zhì)在胃腸道的下段也被吸收。
在最初假定具有受限的暴露時(shí)間的快速釋放制劑代表了治療勃起功能障礙的伐地那非的最佳的給藥形式之后，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)更長(zhǎng)的暴露期間具有顯著地優(yōu)點(diǎn)。使用控制釋放活性成分的藥物時(shí)，伐地那非的延長(zhǎng)暴露，使實(shí)質(zhì)上延長(zhǎng)時(shí)間窗成為可能，其中可獲得好轉(zhuǎn)的性功能的，以致在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)的性活動(dòng)成為可能，例如在給藥含伐地那非藥劑后最多至24小時(shí)。因此，獲得了患者性生活的靈活性和自發(fā)性的顯著地改善，達(dá)到了更好的治療效果和患者滿意度的提高。
此外，控制釋放PDE 5-抑制劑伐地那非活性成分的給藥形式還適于治療其它的、新適應(yīng)癥，而且較現(xiàn)有技術(shù)的快速釋放的藥用形式還顯示出顯著的好處?？刂漆尫呕钚猿煞值男滤幱眯问降膽?yīng)用使實(shí)質(zhì)上獲得更穩(wěn)定的血液濃度并避免血液濃度峰的出現(xiàn)成為可能，因此例如改善了療效并降低了不期望的副作用的頻率和強(qiáng)度。此外，這種給藥形式的使用降低了給藥的頻率，因此提供了患者的更好的認(rèn)可和順應(yīng)性。
臨床研究還令人驚奇地揭示了，與迄今基于現(xiàn)有技術(shù)的預(yù)期相反，延長(zhǎng)暴露沒(méi)有出現(xiàn)副作用以及對(duì)于治療的可靠性和安全性的反而增加是有可能的。
本發(fā)明因此涉及新的蓋倫給藥形式，其含有作為活性成分的伐地那非和/或其藥物上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和/或多晶型的形式，而且具有介于2小時(shí)處的80％至24小時(shí)處的80％之間的平均釋放率。
為了確定本發(fā)明定義的早期釋放和平均釋放率，本發(fā)明給藥形式中的活性成分的釋放是用USP 28-NF23的平槳裝置“裝置2”(美國(guó)藥典USP 28 2005年)來(lái)測(cè)定。使用的釋放介質(zhì)是900ml的pH6.8的磷酸鹽緩沖液，含有0.1％(m/V)的十二烷基硫酸鈉(制備1升的這樣的介質(zhì)2.747g的正磷酸氫二鈉二水合物、0.475g的檸檬酸一水合物和10g的10％(m/m)十二烷基硫酸鈉溶液，補(bǔ)加去離子水至1000ml，使其溶解。如果需要，使用氫氧化納或正磷酸調(diào)節(jié)pH值至6.8±0.05)。在37±0.5℃溫度下使用鉛錘(sinker)和具有75轉(zhuǎn)/分(rpm)的轉(zhuǎn)速的平槳實(shí)現(xiàn)釋放。通過(guò)過(guò)濾裝置從釋放介質(zhì)中得到樣品，過(guò)濾裝置必須確保除去伴隨物，其中溶解的活性成分的量通過(guò)裝備UV-VIS檢測(cè)器的HPLC測(cè)定。以這種方式測(cè)定的活性成分的量轉(zhuǎn)換成使用的活性成分的量的質(zhì)量百分比。本發(fā)明上下文中的平均釋放率通過(guò)活性成分的釋放達(dá)到80％的時(shí)間定義，而早期釋放描述了30分鐘后活性成分的釋放百分比。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式，優(yōu)選具有在3-20小時(shí)的間隔內(nèi)的80％的平均釋放率(3小時(shí)處80％和20小時(shí)處80％)。
在本發(fā)明的控制釋放活性成分的藥用制劑一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑在3-18小時(shí)的期間具有80％的平均釋放率，且在釋放的最初30分鐘，活性成分的早期釋放最大65％。
可以配制本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式，以便在藥用物質(zhì)釋放的最初的30分鐘獲得0-30％的相對(duì)低的早期釋放或30-60％藥用物質(zhì)的相對(duì)高的早期釋放。
在本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在4-18小時(shí)期間的具有80％的平均釋放率，在釋放的最初30分鐘具有0-25％的相對(duì)低的早期釋放。
控制釋放活性成分的藥用制劑的另一個(gè)優(yōu)選的組合，在3-16小時(shí)的期間具有80％的平均釋放率，區(qū)別是在活性成分釋放的最初的30分鐘有35-60％的相對(duì)高的早期釋放。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式涉及所有的改變了活性成分的釋放的制劑，以便與快速釋放的藥用形式例如常規(guī)片劑或膠囊相比其產(chǎn)生較低的傳送率。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式還包括具有延遲釋放的制劑，其中改變了活性成分的傳送，與具有常規(guī)快速釋放的藥用形式相比，以便在更后的時(shí)間開始釋放。延遲釋放藥用形式的隨后的釋放還可以以受控的方式產(chǎn)生，具有降低的釋放率。
本發(fā)明具有控制釋放活性成分的給藥形式還包括具有脈沖式釋放的制劑，在這些制劑中活性成分在不同的時(shí)間或在胃腸道的特定位點(diǎn)間歇地進(jìn)行傳送，活性成分控制傳送的不同原理可以組合在制劑中。
本發(fā)明的給藥形式另外還包括包含部分快速釋放形式的活性成分和另外部分控制釋放形式的活性成分的藥用制劑。
本發(fā)明的一個(gè)特定的方面是由控制釋放活性成分的給藥形式表示，其含有作為添加劑的酸、堿、緩沖物質(zhì)和/或具有pH-值依賴性溶解度的物質(zhì)如，例如抗胃液的聚合物。
具有控制釋放行為的新制劑可以通過(guò)不同途徑給藥?？诜o藥是特別優(yōu)選的，但其它給藥途徑也是有可能的，例如頰、舌下、吸入、眼用、經(jīng)皮或直腸給藥或以植入劑的形式使用。
使用具有控制釋放行為的固體、半固體或液體制劑是有可能的。固體給藥形式是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥用制劑可以包含處于溶解、懸浮和/或固體、無(wú)定形或晶體形式的活性成分。
活性成分可以使用不同粒度，例如，以未磨碎的、磨碎或微粉化形式，制備本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式。
上述的控制釋放的活性成分的給藥形式例如是含活性成分的顆粒的形式，如丸劑、顆粒劑、微囊劑、片劑、擠出物(extrudate)或作為活性成分結(jié)晶，其用擴(kuò)散控制膜包衣。這些控制擴(kuò)散系統(tǒng)優(yōu)選是多顆粒的，即它們優(yōu)選是由大量的包衣芯組成，如在中性小丸上施用活性成分和常規(guī)粘合劑和增稠劑、適當(dāng)時(shí)與常規(guī)賦形劑和載體一起的混合物，如以下定義的，隨后用含增塑劑和其它賦形劑的擴(kuò)散包衣來(lái)包衣。本發(fā)明的擴(kuò)散受控系統(tǒng)另外可以由含均一的活性成分的芯組成，所述芯是例如通過(guò)制粒、滾筒制粒、流化床團(tuán)聚、壓片、濕法擠壓或熔融擠壓制得，任選滾圓，并且用含增塑劑和其它賦形劑的擴(kuò)散包衣來(lái)包衣。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含活性成分的顆粒含有賦形劑如，例如酸性或緩沖物質(zhì)，其改變pH值并因此有助于降低活性成分的釋放對(duì)于釋放介質(zhì)pH值的依賴性。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，控制擴(kuò)散的膜含有賦形劑，通過(guò)它們的pH-依賴性溶解度，影響膜在不同的pH值下的滲透性，因此幫助將活性成分的釋放的pH-值依賴性降低至最低。
在包衣的中性小丸(例如，由蔗糖、微晶纖維素、檸檬酸組成)的生產(chǎn)中優(yōu)選使用的粘合劑和增稠劑是羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。使用其它天然的、合成的或部分合成的聚合物如，例如甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、其它的羥基烷基纖維素和羥基烷基甲基纖維素、羧基甲基纖維素或其鹽、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、明膠、淀粉或淀粉衍生物，同樣是有可能的。
用于通過(guò)制粒、流化床團(tuán)聚、濕法擠壓、壓片生產(chǎn)活性成分小丸、含活性成分的顆粒和(小)片的粘合劑和填充劑是例如纖維素、微晶纖維素、纖維素衍生物如HMPC、HPC和低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、磷酸二鈣、乳糖、PVP和蔗糖。
熔融擠壓小丸是通過(guò)將活性成分摻入熱塑性的賦形劑制得，如HPC、HPMC、乙基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、PVP、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、部分水解的聚醋酸乙烯酯(PVAc)、多糖(例如，海藻酸、藻酸鹽、半乳甘露聚糖)蠟、脂肪和脂肪酸衍生物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)如酸、堿和緩沖物質(zhì)是并入含活性成分的芯的。加入這些物質(zhì)使顯著地減少伐地那非和其鹽、水合物、溶劑合物的釋放的pH-值依賴性成為可能。改變含活性成分的芯的pH值的適合的賦形劑的實(shí)例是己二酸、蘋果酸、L-精氨酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸(benzenesuiphonic acid)、苯甲酸、琥珀酸、檸檬酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、酒石酸氫鉀、馬來(lái)酸、丙二酸、甲磺酸、甲苯磺酸(toluenesuiphonic acid)、氨基丁三醇、酒石酸。檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、酒石酸氫鉀是優(yōu)選使用的。
特別適于生產(chǎn)擴(kuò)散包衣的是乙基纖維素，例如，以商品名Aquacoat或Surelease購(gòu)得的水分散液，和聚甲基丙烯酸酯，如EudragitNE、EudragitRS和RL。然而，其它的物質(zhì)如，醋酸纖維素和醋酸丁酸纖維素也可以用作成膜控制擴(kuò)散的聚合物。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，擴(kuò)散包衣除了擴(kuò)散控制聚合物之外，還含有具有pH-依賴性溶解度的賦形劑如，耐胃液的聚合物，如鄰苯二甲酸纖維素、特別是醋酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸纖維素、特別是醋酸琥珀酸纖維素和醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragitL)。加入這些物質(zhì)便加速伐地那非和其鹽、水合物、溶劑合物在較高pH值(例如pH4.5-pH6.8)下的釋放并因此減少活性成分釋放的pH-依賴性成為可能。這些具有pH-依賴性溶解度的物質(zhì)基于膜的質(zhì)量計(jì)是以0-60％(m/m)的比例加入，優(yōu)選是10-50％(m/m)。
所用增塑劑的實(shí)例是檸檬酸衍生物(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯)、鄰苯二甲酸衍生物(例如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)、苯甲酸和苯甲酸酯、其它的芳香族羧酸酯(例如偏苯三酸酯)、脂族二羧酸酯(例如已二酸二烷基酯、癸二酸酯、特別是癸二酸二乙酯、酒石酸酯)、單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、多元醇(例如甘油、1，2-丙二醇、不同鏈長(zhǎng)的聚乙二醇)、脂肪酸和衍生物(例如單硬脂酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油和其它天然油、Miglyol)和脂肪酸醇(例如鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇)。為了獲得本發(fā)明以上定義的釋放和藥用形式必需的穩(wěn)定性，選擇增塑劑的性質(zhì)和量。增塑劑的比例基于膜的質(zhì)量計(jì)，適宜地為0-50％(m/m)，優(yōu)選地0-35％(m/m)，特別優(yōu)選地是0-25％(m/m)。
為了防止生產(chǎn)過(guò)程中和成品中的包衣顆粒的粘著，向包衣中加入所謂的抗粘劑如滑石、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯和Aerosil是有可能的。這些抗粘劑的比例取決于使用的聚合物和增塑劑或增塑劑的比例，通常是包衣膜的總質(zhì)量的0-50％(m/m)。
本發(fā)明的釋放率是受包衣組合物與包衣層的厚度控制的。所謂“致孔劑”可以作為增加膜滲透的添加劑放入包衣中或要包衣的顆粒中。所用的致孔劑是可溶的聚合物如聚乙二醇、PVP、PVA、HPMC、HPC、羥乙基纖維素(HEC)、MC、羧甲基纖維素或其鹽、糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、葡聚糖或其它的可溶性物質(zhì)如脲、鹽類(氯化鈉、氯化鉀、氯化銨等)、糖類(蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖等)、糖醇類(甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、拉克替醇等)?；跀U(kuò)散膜的質(zhì)量計(jì)，使用0-50％(m/m)的致孔劑，優(yōu)選是0-35％(m/m)，特別優(yōu)選地是0-20％。
可以是構(gòu)成擴(kuò)散膜的成分的、具有pH-依賴性溶解度的賦形劑是，例如耐胃液的聚合物如鄰苯二甲酸纖維素、特別是鄰苯二甲酸醋酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸纖維素、特別是琥珀酸醋酸纖維素和琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯(例如EudragitL)。
基于膜的總質(zhì)量計(jì)，所述的控制擴(kuò)散的藥用形式是由0.5-50％(m/m)，優(yōu)選2-40％(m/m)的活性成分(以伐地那非計(jì))，10-95％(m/m)的粘合劑/在熔融擠出物的情況下的填充劑或熱塑性的賦形劑，和5-50％(m/m)、優(yōu)選5-40％(m/m)、特別優(yōu)選5-30％(m/m)的擴(kuò)散包衣組成，它們可以含有進(jìn)一步的添加劑(pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)、其它藥物常規(guī)賦形劑)。
基于包衣的量計(jì)，擴(kuò)散包衣或擴(kuò)散層含有40-100％(m/m)、優(yōu)選50-100％(m/m)的成膜劑(成膜擴(kuò)散控制聚合物，和任選的耐胃液聚合物)，0-50％(m/m)、優(yōu)選0-35％(m/m)、特別優(yōu)選0-25％的增塑劑和0-50％(m/m)、優(yōu)選0-35％(m/m)、特別優(yōu)選0-20％(m/m)的致孔劑(水溶性聚合物和其它水溶性物質(zhì))。包衣可以另外含有抗粘劑，基于膜質(zhì)量計(jì)通常為0-50％(m/m)，以及其它添加劑(色素、著色劑、表面活性劑、乳化劑、其它藥物常規(guī)賦形劑)。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是是包衣的給藥形式，其含有一種或多種可溶脹的賦形劑，通過(guò)膜滲透進(jìn)液體，溶脹非常大，由于溶脹和體積膨脹，導(dǎo)致包衣開裂。包衣的裂開使藥物從給藥形式中釋放成為可能，通常以脈沖的形式。這些制劑中可含可溶脹賦形劑是，例如聚乙烯基吡咯烷酮、交聚維酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉、聚環(huán)氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、低取代的羥丙基甲基纖維素(L-HPC)。適合的包衣材料的實(shí)例是醋酸纖維素、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
所述的包衣的、控制擴(kuò)散的或脈沖式制劑可以直接和未經(jīng)改良地用作藥用形式。然而，還可以進(jìn)一步地加工，任選加入賦形劑，得到最終的給藥形式(例如膠囊、片劑、囊劑)。為了取得期望的釋放分布，可以把不同的包衣制劑相互組合在一個(gè)藥用形式中而且例如通過(guò)合并快速釋放制劑顆粒例如未包衣的小丸、顆?；蚍勰┻M(jìn)行初始劑量的給藥。
在本發(fā)明的控制釋放的給藥形式的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，使用在基質(zhì)中含有活性成分的制劑。這些所謂的基質(zhì)制劑通過(guò)擴(kuò)散和/或侵蝕釋放活性成分。這些制劑優(yōu)選為片劑的形式或復(fù)雜片劑的形式，其可以例如是用膠囊包封起來(lái)的。該片劑可以是包衣的或涂覆的。這樣的基質(zhì)制劑，例如是通過(guò)混合成分并直接壓片或通過(guò)干法或濕法制粒隨后壓片制得的。
在這些新的制劑中，活性成分與基質(zhì)制劑的總質(zhì)量的質(zhì)量比是在1∶1-1∶200的范圍，優(yōu)選是在1∶2-1∶40的范圍。
成比例量的基質(zhì)成型劑優(yōu)選范圍是制劑質(zhì)量的10-70％(m/m)。
可以使用的基質(zhì)成型劑是水溶性、水可溶脹的或水不溶的物質(zhì)。新制劑優(yōu)選含有一種或多種水可溶脹的聚合物。
在本發(fā)明的上下文中，藥用制劑優(yōu)選含有水溶性、形成水凝膠的聚合物，其中這些聚合物具有至少15cP的標(biāo)稱粘度，優(yōu)選至少50cP(2％濃度的水溶液在20℃下測(cè)量)。
優(yōu)選使用的水溶性或水可溶脹的形成基質(zhì)的聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素、其它烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥基烷基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、藻酸鹽、半乳甘露聚糖如瓜爾豆(guar)和稻子豆粉(Johannisbrot kernmehl)、黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸衍生物、聚乙烯醇(PVA)、部分水解的聚醋酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、淀粉或淀粉衍生物和這些物質(zhì)的混合物。
特別優(yōu)選的是使用HPMC。
在此，本發(fā)明的基質(zhì)制劑應(yīng)當(dāng)優(yōu)選包含至少10％的羥丙基甲基纖維素型，其標(biāo)稱粘度(2％濃度的水溶液在20℃下測(cè)量)是至少15cP，優(yōu)選地至少50cP。優(yōu)選使用的HPMC型，具有16.5-30％的甲氧基取代程度，特別優(yōu)選地是19-30％，具有4-32％的羥基丙氧基的取代程度，特別優(yōu)選地是4-12％。
此外的可能是使用水不溶性物質(zhì)作為本發(fā)明基質(zhì)制劑中的基質(zhì)(Gerüst)成型劑，例如不飽和的或飽和的/氫化脂肪酸及其鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三甘油酯、蠟、神經(jīng)酰胺、膽固醇衍生物和這些物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明的制劑可以包含常規(guī)的壓片助劑，如膠體二氧化硅(Aerosil)、硬脂酸鎂、滑石、PVP、乳糖或微晶纖維素?；谄馁|(zhì)量計(jì)，在乳糖和微晶纖維素的情況下，其通常以10-50％的量存在；在硬脂酸鎂的情況下，其便利地以0.5-3％的量存在；在Aerosil的情況下，其以0.1-2％的量存在。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，控制基質(zhì)中pH值的物質(zhì)是摻入基質(zhì)中的。這種pH-值調(diào)節(jié)賦形劑的加入和/或當(dāng)pH值增加時(shí)溶解或溶出基質(zhì)的物質(zhì)的加入，由此提高了基質(zhì)的孔隙率或通透率和/或促進(jìn)基質(zhì)的侵蝕，使得獲得本發(fā)明的這些優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)際上的pH-依賴性釋放成為可能。
可以加入本發(fā)明的基質(zhì)制劑中以獲得盡可能地pH-值依賴性釋放的適合的賦形劑的實(shí)例可以是以下物質(zhì)己二酸、蘋果酸、L-精氨酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、琥珀酸、鄰苯二甲酸纖維素、尤其是鄰苯二甲酸醋酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸纖維素、特別是琥珀酸醋酸纖維素和HPMCAS、檸檬酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、酒石酸氫鉀、馬來(lái)酸、丙二酸、甲磺酸、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit型)、甲苯磺酸、氨基丁三醇、酒石酸。檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、HPMCAS和聚甲基丙烯酸酯(例如EudragitL)是優(yōu)選使用的。如果這些賦形劑存在于本發(fā)明的基質(zhì)制劑中，它們通常以基于基質(zhì)的總質(zhì)量計(jì)10-50％(m/m)的比例加入。
含活性成分的基質(zhì)還可以有特定的幾何形狀，因?yàn)獒尫攀艿教囟ǖ膸缀涡螤詈突|(zhì)表面的影響。例如可以通過(guò)壓片成特殊的形式(例如環(huán)狀片)和/或通過(guò)包衣部分區(qū)域或采用多層壓片施用阻擋層來(lái)控制基質(zhì)表面和釋放界面。
例如，具有不同釋放性質(zhì)的制劑可以組合成多層片或殼-芯片，以獲得藥用形式。因此，例如本發(fā)明的高度早期釋放的活性成分的控制釋放是通過(guò)多層片獲得，所述多層片包含一個(gè)快速釋放層，或具有一層快速釋放殼的殼-芯片，然而最后的加速釋放(late burst)可以通過(guò)具有快速釋放芯的的殼-芯片來(lái)獲得。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式的另一個(gè)構(gòu)造的特征在于活性成分通過(guò)熔融過(guò)程并入由一種或多種生理學(xué)上可接受的賦形劑組成的基質(zhì)中?；钚猿煞謴倪@些所謂的熔融擠出物中的釋放是通過(guò)擴(kuò)散和/或和侵蝕發(fā)生的。這些制劑優(yōu)選為顆粒、丸劑或片劑的形式。由熔融擠壓獲得的劑型，特別是丸劑和顆粒，可以進(jìn)一步地加工成其它藥用形式，例如通過(guò)包囊或壓片，任選時(shí)加入藥物上常規(guī)的賦形劑。本發(fā)明的熔融擠出物另外可以是磨碎的，隨后以這種粉碎的形式用于生產(chǎn)其它給藥形式，例如基質(zhì)片劑。進(jìn)一步的加工還包括合并具有不同的藥物釋放的制劑例如緩慢-和快速-釋放顆粒，來(lái)獲得一種給藥形式。熔融擠出物和/或由熔融擠出物制得的藥用形式可以包衣或涂覆的。
熔融擠出物是通過(guò)混合活性成分與至少一種可熔的生理學(xué)上可接受的賦形劑(載體)以及任選進(jìn)一步的常規(guī)藥物添加劑，在50-250℃的溫度下熔融，優(yōu)選是60-200℃下，注入模制或擠壓和成型來(lái)制得。在這種情況下，在熔融前或熔融期間混合成分，或者熔融部分的成分而其它的成分混入這個(gè)熔體是有可能的。載體、活性成分和任選存在的添加劑的混合物在熔融后是熱塑性成形的，因此可以擠壓。多種方法適于成型此混合物，例如熱制粒、冷制粒、用兩個(gè)成型碾輥壓延、當(dāng)仍為可塑時(shí)擠壓和成型擠出物，例如介于兩個(gè)傳送帶或碾輥之間，或者擠出物切割后在空氣制粒機(jī)中滾圓。
在這些新制劑中，活性成分與熔融擠出物的總質(zhì)量的質(zhì)量比是1∶3-1∶200的范圍，優(yōu)選是1∶4-1∶100的范圍。
生理介質(zhì)中優(yōu)選是可溶脹或可溶的適合的熱塑性的載體的實(shí)例是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯酮(NVP)和乙烯酯尤其是醋酸乙烯酯的共聚物、醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、纖維素酯、纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素、羥基烷基纖維素、特別是羥丙基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、特別是羥丙基甲基纖維素和羥基乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、特別是鄰苯二甲酸醋酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸纖維素、特別是琥珀酸醋酸纖維素和琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚羥基烷基丙烯酸酯、聚羥基烷基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、聚交酯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和多糖如半乳甘露聚糖和海藻酸及其堿金屬鹽和銨鹽。
制備本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式的優(yōu)選的熱塑性賦形劑是HPC、PVP、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、特別是EudragitL、HPMCAS、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及其混合物。
可用于降低混合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的塑化賦形劑的實(shí)例是丙二醇、甘油、三甘醇、丁二醇、戊醇如季戊四醇、己醇、長(zhǎng)鏈醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙/丙二醇、硅酮、鄰苯二甲酸衍生物(例如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)、苯甲酸和苯甲酸酯、其它芳香族羧酸酯(例如偏苯三酸酯)、檸檬酸衍生物(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯)、脂族二羧酸酯(例如已二酸二烷基酯、癸二酸酯、特別是癸二酸二乙酯、酒石酸酯)、甘油單醋酸酯、甘油二醋酸酯或甘油三醋酸酯、脂肪酸及衍生物(例如甘油單硬脂酸酯、乙酰化的脂肪酸甘油酯、蓖麻油及其它天然油、Miglyol)、脂肪醇(例如鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇)、糖、糖醇及糖衍生物(例如赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、木糖醇)。增塑劑的濃度通常是0-30％(m/m)，優(yōu)選是0-20％(m/m)，基于熔融擠出物的總質(zhì)量計(jì)。
擠壓混合物除了活性成分、載體及任選的增塑劑之外，還可以含有其它藥物上常規(guī)的添加劑，例如潤(rùn)滑劑和模具釋放劑、助流劑和流動(dòng)助劑、填充劑及吸附劑、穩(wěn)定劑、自由基清除劑、絡(luò)合物形成劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、甜味劑和芳香劑。
作為賦形劑的物質(zhì)的適應(yīng)性的前提唯一地是足夠的耐溫度性和生理學(xué)耐受性。
在擠出物總質(zhì)量中添加劑的比例可以最高至60％(m/m)。
潤(rùn)滑劑和模具釋放劑例如硬脂酸和硬脂酸酯，特別是硬脂酸鋁、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，山萮酸鈣、硬脂酰延胡索酸鈉、滑石、硅酮、蠟和單-、二-和三甘油酯如甘油單硬脂酸、甘油二硬脂酸酯、甘油二山萮酸酯、甘油單油酸酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯，可以0-10％(m/m)的量加入，優(yōu)選是0.5-5％(m/m)，基于熔融擠出物的總質(zhì)量計(jì)。
所用的流動(dòng)助劑的實(shí)例是動(dòng)物和植物脂肪，優(yōu)選為氫化的形式和至少50℃的熔點(diǎn)，蠟(例如巴西棕櫚蠟)、單-、二-和三甘油酯(例如甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二山萮酸酯、甘油單油酸酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯)、磷脂、尤其是卵磷脂，基于擠出物的總質(zhì)量計(jì)，總量為0-30％(m/m)，優(yōu)選是0-10％(m/m)。
使用的填充劑是下列物質(zhì)如二氧化鈦、氧化鋁、氧化鎂、二氧化硅和硅酸鹽、硬脂酸和硬脂酸酯、纖維素衍生物(例如甲基纖維素)、淀粉及淀粉衍生物、糖、糖醇及衍生物的物質(zhì)，基于擠出物的總質(zhì)量計(jì)，通常比例為0-30％(m/m)，優(yōu)選是0-20％(m/m)。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式的優(yōu)選的實(shí)施方案是熔融擠出物，其含有具有pH-值調(diào)節(jié)性性質(zhì)和/或pH-值依賴性溶解度的賦形劑。通過(guò)這些賦形劑(例如先前已經(jīng)描述多次的酸、堿、緩沖物質(zhì)和耐受胃液的聚合物)有可能使伐地那非及其鹽、水合物、溶劑合物的釋放的pH-值依賴性最小化。
在熔融擠出物的制備中，可能形成所謂的“固體溶液”，其中活性成分以分子的形式分散于基質(zhì)中。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式的進(jìn)一步的構(gòu)造是滲透的藥物釋放系統(tǒng)。在現(xiàn)有技術(shù)中，這樣的滲透系統(tǒng)原理上是已知的。在這種情況下，藥用形式中藥物的傳遞通常是以作為推進(jìn)力的滲透壓作為基礎(chǔ)的。例如，在Verma R.K等人″Osmotic pumps in drug delivery″，Critical ReviewsTMin Therapeutic Drug Carrier Systems，21(2004)477-520和Santus G.等人″Osmotic drug deliverya review 0f the patentliterature″，Journal 0f Controlled Release 35(1995)1-21中給出了滲透系統(tǒng)的詳細(xì)描述。
作為本發(fā)明實(shí)施方案的滲透系統(tǒng)優(yōu)選由下列組成·一個(gè)芯，含有活性成分，任選親水聚合物溶脹劑和任選水溶性物質(zhì)用于引發(fā)滲透，以及任選進(jìn)一步藥物可接受的賦形劑，·和一個(gè)殼，由可透過(guò)水而不可透過(guò)含有活性成分的芯的組分的材料組成，并且其具有至少一個(gè)孔，存在于芯中的成分可以通過(guò)這個(gè)孔釋放出。
就本發(fā)明的控制釋放活性成分的這些給藥形式而言，形成殼的材料是半透性的，例如能透過(guò)水、水性介質(zhì)和生物流體而不透過(guò)或非常輕微透過(guò)芯中的組分，并適于成膜。此選擇性的半透性殼材料在體液中是不溶的，不侵蝕的，在胃腸道中不被降解，而且排泄出來(lái)是無(wú)變化的，或者到釋放時(shí)間的結(jié)束時(shí)才表現(xiàn)出生物侵蝕。制備該殼的典型的材料是從文獻(xiàn)中已知的，例如描述于專利US 3916899、US 3977404和EP 0277092中。例如有可能使用，用乙?；〈淮沃寥位蛴靡阴；〈淮沃炼魏陀昧硗獾牟煌谝阴；孽；〈孽；w維素衍生物(纖維素酯類)，例如醋酸纖維素、三乙酸纖維素、乙基氨基甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基氨基甲酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素、二甲基氨基乙酸醋酸纖維素、二乙基氨基乙酸醋酸纖維素、乙基碳酸醋酸纖維素、氯乙酸醋酸纖維素、乙基草酸醋酸纖維素、甲基磺酸醋酸纖維素、丁基磺酸醋酸纖維素、丙酸醋酸纖維素、油酸醋酸纖維素、月桂酸醋酸纖維素、對(duì)甲苯磺酸醋酸纖維素、丁酸醋酸纖維素和其它醋酸纖維素衍生物，醋酸瓊脂和醋酸直鏈淀粉。還適合用作半透膜材料的是乙基纖維素、氧化烯與烷基縮水甘油基醚的共聚物、聚合的環(huán)氧化物、聚乙二醇和聚乳酸衍生物。另外可能的是使用本身是水不溶的丙烯酸酯的混合物，例如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。如果需要，殼還可以含有增塑劑，如先前已提及的塑化物質(zhì)，和其它添加劑例如致孔劑。如果需要，光防護(hù)包衣可施用于半透性殼，所述光防護(hù)包衣可以由例如HPMC或HPC、和適合的增塑劑(例如聚乙二醇)和顏料(例如二氧化鈦、氧化鐵)組成。為了以活性成分的初始劑量給藥，滲透系統(tǒng)還可以提供含活性成分的包衣，在活性成分從芯中開始滲透控制傳送之前，當(dāng)活性成分接觸釋放介質(zhì)時(shí)活性成分從包衣中快速釋放。
可存在于芯中適合的水可溶脹聚合物的實(shí)例是分子量為100000-8000000的聚環(huán)氧乙烷(例如Polyox)、黃原膠、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、交聚維酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯)、藻酸鹽和半乳甘露聚糖，和進(jìn)一步的在專利說(shuō)明書US3865108、US4002173、US4207893、EP0052917、EP0277092和W096/40080中所述的親水聚合物的溶脹劑，及其混合物。
可加入芯中引起滲透的適合的滲透活性物質(zhì)原則上是所有的水溶性的生理學(xué)上無(wú)毒的物質(zhì)，例如在藥典和“Remingtons PharmaceuticalScience”中涉及的水溶性物質(zhì)。尤其可以使用無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的水溶性鹽或者在水中具有高溶解度的非離子有機(jī)物，例如糖類、特別是糖或氨基酸是有可能的。可以單獨(dú)或以混合物摻入芯中引起滲透的某些物質(zhì)可以通過(guò)以下的實(shí)例指定堿金屬和堿土金屬如鈉、鋰、鉀、鈣或鎂的無(wú)機(jī)鹽如氯化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽，有機(jī)酸如己二酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、苯甲酸及其堿金屬或堿土金屬鹽，醋酸鹽，戊糖類如阿拉伯糖、核糖或木糖，己糖類如葡萄藤、果糖、半乳糖或甘露糖，二糖如蔗糖、麥芽糖或乳糖，三糖如棉子糖，糖醇如甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或肌醇和脲。
氯化鈉和碳酸氫鈉是特別優(yōu)選使用的。
滲透系統(tǒng)可另外含有其它藥物上常規(guī)的添加劑如潤(rùn)滑劑和模具釋放劑、助流劑、粘合劑、著色劑、增稠劑、保護(hù)性膠體、穩(wěn)定劑和表面活性劑。
本發(fā)明的滲透釋放系統(tǒng)是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制得，如濕法制粒或干法壓實(shí)和壓片來(lái)制得含活性成分的芯并隨后有機(jī)物包衣。
滲透系統(tǒng)的殼具有至少一個(gè)出口孔，活性成分任選與芯中的其它成分一起通過(guò)這個(gè)出口孔釋放出?？卓梢远喾N方式引入殼上，例如通過(guò)沖孔、機(jī)械鉆孔或借助于激光鉆孔。術(shù)語(yǔ)“孔”還包括生物溶蝕物質(zhì)，在使用本發(fā)明的這種給藥方式時(shí)，其溶解掉殼，由此在原位形成出口孔?？椎男再|(zhì)和制備在現(xiàn)有技術(shù)的情形下是已知的，例如在專利US3485770、US3916899、US4063064和US4088864中所述。
本發(fā)明的釋放率主要是通過(guò)半透性殼的組成和厚度來(lái)調(diào)節(jié)，通過(guò)任選存在的聚合物溶脹劑的性質(zhì)和量調(diào)節(jié)，通過(guò)任選存在的并用作引起滲透的滲透活性物質(zhì)的性質(zhì)和量調(diào)節(jié)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，制劑中的活性成分可以是離子交換絡(luò)合物的形式。
上述制劑成分的多種顆粒，可以存在于一種給藥形式(例如用大量含活性成分的基質(zhì)填充的膠囊)中是有可能的。對(duì)于眾多的不同的實(shí)施方案(例如由擴(kuò)散包衣的丸劑和基質(zhì)片劑)組合在一種藥用形式中也是有可能的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有不同釋放性質(zhì)的制劑的組合，例如在一個(gè)藥用形式中存在快速釋放和緩慢釋放。
本發(fā)明的藥用形式可以包衣和涂履，例如為了獲得光防護(hù)，掩蔽味道或控制藥物釋放開始的位點(diǎn)或時(shí)間。
本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式優(yōu)選是一種制劑，與相同劑量的快速釋放的藥用形式相比，其給藥后的最大血液濃度(Cmax)降低了，且因?yàn)檫@個(gè)原因，與快速釋放藥用形式相比，藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(平均停留時(shí)間，MRT)延長(zhǎng)了。
藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC、tmax、Cmax和MRT根據(jù)Gibaldi M.，Perrier D.″Pharmacokinetics″，第2版，Marcel Dekker，New York，1982和Rowland M.，Tozer T.N.″Clinical PharmacokineticsConceptsand Applications″，Lea&Febiger，Philadelphia，1980中描述來(lái)測(cè)定。
本發(fā)明還涉及新蓋倫給藥形式在制備預(yù)期治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物疾病的醫(yī)藥中的用途。
在人類口服給藥中，一般給予約1-100mg劑量的活性成分通常證明是有利的，優(yōu)選是約2-50mg。新給藥形式遞增的的劑量也是可能的，即在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)(例如2-10天)劑量逐漸增加。采用新制劑的治療還可以在眾多的連續(xù)的日子進(jìn)行，例如每天或以另一個(gè)固定的時(shí)間節(jié)律來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明的新給藥形式是適于預(yù)防和/或治療疾病，其中cGMP濃度的增加是有利的，即與cGMP-調(diào)節(jié)過(guò)程有關(guān)的疾病(通常涉及簡(jiǎn)單地為“cGMP-有關(guān)的疾病”)。
控制釋放的PDE 5-抑制劑伐地那非的新給藥形式可以用在醫(yī)藥中，所述醫(yī)藥用于治療心血管疾病如治療和/或預(yù)防高血壓、神經(jīng)性高血壓、穩(wěn)定和不穩(wěn)定的心絞痛、外周和心臟血管疾病、心律失常，治療血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗死、腦缺血、暫時(shí)性局部缺血中風(fēng)、心絞痛、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈性高血壓、門肺高壓、肝腎綜合征、由藥物如苯丙胺引起肺動(dòng)脈高壓，“間質(zhì)性肺病”、HIV相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓、血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、兒童和新生兒中肺動(dòng)脈高壓、由大氣低氧引起的肺動(dòng)脈高壓(高空病)、COPD、肺氣腫、慢性哮喘、粘液粘稠有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭、左心衰竭和整體衰竭、外周不良灌注、防止溶栓治療后的再狹窄、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、分流術(shù)、治療腦血管疾病、治療和/或預(yù)防泌尿生殖系統(tǒng)的疾病如前列腺肥大、失禁和特別用于治療和/或預(yù)防勃起功能障礙、早泄、良性前列腺增生、女性性功能障礙和女性性喚起紊亂。
此外，本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及控制釋放活性成分的PDE5-抑制劑伐地那非的新給藥形式在制備醫(yī)藥中的應(yīng)用，所述醫(yī)藥用于治療和/或預(yù)防知覺、注意力、學(xué)習(xí)和/或記憶的病損，特別是當(dāng)病損是癡呆的結(jié)果時(shí)。本發(fā)明的新制劑特別適于恢復(fù)認(rèn)知缺損后的知覺、注意力、學(xué)習(xí)或記憶，認(rèn)知缺損尤其發(fā)生于諸如以下這些情形/疾病/綜合征中“輕度的認(rèn)知缺損”、年齡有關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶異常、年齡有關(guān)的記憶力減退、血管性癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中風(fēng)，中風(fēng)后發(fā)生的癡呆(″中風(fēng)后癡呆″)、創(chuàng)傷后顱腦創(chuàng)傷、一般性的注意集中障礙、兒童中因?yàn)閷W(xué)習(xí)和記憶問(wèn)題的注意集中障礙、阿爾茨海默病的注意集中障礙、具有萊維主體(Lewy body)的癡呆、由于額葉退化的癡呆包括皮克氏(Pick′s)綜合征、帕金森病、進(jìn)行性上核麻痹、由于腦皮質(zhì)基底退化的癡呆、amyolateral硬化(ALS)、亨廷頓氏(Huntington′s)疾病、多發(fā)性硬化、丘腦變性、克羅伊茨費(fèi)爾德-嘉克(Creutzfeld-Jacob)癡呆、HIV癡呆、患有癡呆或科爾薩科夫氏(Korsakoff′s)精神病的精神分裂癥。
PDE 5-抑制劑伐地那非的新給藥形式還可以用于治療和/或預(yù)防牛皮癬、癌癥、膀胱疾病、硝酸鹽導(dǎo)致的耐受性、先兆子癇、脫發(fā)、疼痛、突然喪失聽覺、耳鳴或腎綜合征。
PDE 5-抑制劑伐地那非的新制劑還可以用于治療和/或預(yù)防眼病如青光眼、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈閉塞或鼻側(cè)和顳側(cè)睫狀后(posterior cilliary)動(dòng)脈閉塞、中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視神經(jīng)病變?nèi)缇植咳毖耙暽窠?jīng)病變和青光眼的視神經(jīng)病變和黃斑變性。
PDE 5-抑制劑伐地那非的新制劑同樣可以用于制備治療和/或預(yù)防冠心病、糖尿病、胰島素耐受性、高血糖、胰腺炎、糖尿病性胃輕癱、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病壞疽、糖尿病性腎小球硬化癥、糖尿病皮膚病變、糖尿病性關(guān)節(jié)病、糖尿病白內(nèi)障，用于治療胃和食道蠕動(dòng)的病損、骨質(zhì)疏松、女性不育、早產(chǎn)、肝硬化、急性和慢性腎衰竭、囊性纖維化病、支氣管炎和過(guò)敏性鼻炎的藥物。
PDE 5-抑制劑伐地那非的新制劑也可以用于治療和/或預(yù)防心臟局部缺血、取得或改善“預(yù)處理”效應(yīng)、治療急性心肌梗塞和再灌注損傷，特別是在心肌梗塞之后的，治療男性不育、Raynaud′s綜合征、間歇性跛行、纖維性海綿體炎(Peyronie′s disease)，治療纖維變性疾病、動(dòng)脈硬化，恢復(fù)精子活動(dòng)力，治療抑郁、白血病(例如慢性淋巴細(xì)胞性白血病)、治療陰莖異常勃起、治療腎臟局部缺血有關(guān)的血小板粘附和血小板聚集、支持和促進(jìn)與肝或與肝癌有關(guān)的手術(shù)切除后的肝再生、抑制食管肌肉的收縮(例如與胡桃鉗食管或食管痙攣有關(guān))，治療失弛緩癥、女性不育和通經(jīng)，治療肝病如肝硬化、治療狼瘡、高血壓性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病(sklerodermia)、治療多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病、骨質(zhì)疏松、惡病質(zhì)、多囊性卵巢綜合征、炎性腸疾病如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、高脂血癥和血脂障礙，卵母細(xì)胞、合子、胚胎或胎兒的促進(jìn)生長(zhǎng)和提高存活，增加早產(chǎn)兒的體重、增加哺乳動(dòng)物特別是人的產(chǎn)奶，治療偏頭痛、失禁、急性和慢性腎衰竭、腎小球疾病、腎炎、腎小管間質(zhì)性疾病、glomuleropathy、脫發(fā)、遺忘癥、意識(shí)障礙、孤獨(dú)癥、言語(yǔ)障礙、倫諾克斯綜合征和癲癇。
此外，使用本發(fā)明的新制劑增強(qiáng)物質(zhì)如EDRF(內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子)、ANP(心房利鈉肽)、硝基血管擴(kuò)張劑和所有其它物質(zhì)的功效。其以不同的方式提高相對(duì)于磷酸二酯酶抑制劑的cGMP濃度。
PDE 5-抑制劑伐地那非的新給藥形式還可以用在與其它醫(yī)藥活性成分的組合中。在此的優(yōu)選的實(shí)例是HMG-CoA-還原酶的抑制劑(例如辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、伊伐他汀)、CETP抑制劑(例如托切普(torcetrapib)、JTT-705)、ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利、喹那普利、賴諾普利、雷米普利)、PPARα激動(dòng)劑(例如非諾貝特、苯扎貝特、GW590735)、PPARγ激動(dòng)劑(例如羅格列酮)、醛糖還原酶抑制劑、依澤替米貝、抗血小板聚集藥(例如阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫)、凝血酶抑制劑(例如希美加曲、美拉加群、比伐盧定、克賽)、β-受體阻斷劑(例如心得安、阿替洛爾)、利尿藥(例如呋塞米)、胰島素和胰島素衍生物，以及口服有效的降低血糖的活性成分。在這種情況下，胰島素和胰島素衍生物包括人、動(dòng)物或生物技術(shù)來(lái)源的胰島素及其混合物。而且，PDE 5-抑制劑伐地那非的新給藥形式還可以用于與磺?；孱?例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或格列齊特)、雙胍衍生物(例如二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如米格列醇或阿卡波糖)、氯茴苯酸類(例如瑞格列奈、那格列奈)、抗肥胖癥活性成分(例如奧利斯特、西布曲明)、GPlIb-IIIa拮抗劑(例如替羅非班、阿昔單抗)、因子Xa抑制劑(例如DX 9065a、DPC 906、JTV 803、BAY 597939)、鈣拮抗劑(例如硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓)、α1受體拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑(例如坎地沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦)、其它PDE 5-抑制劑(例如昔多芬、秦地那非)或治療勃起功能障礙其它活性成分(例如阿撲嗎啡)的組合中。
PDE 5-抑制劑伐地那非的新制劑可以使用除鹽酸鹽三水合物及其多晶型、結(jié)晶和無(wú)定形形式之外的伐地那非的其它生理上可接受的鹽和伐地那非本身來(lái)制得。生理學(xué)上可接受的鹽可以是伐地那非與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。優(yōu)選的是與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽或與有機(jī)羧酸或磺酸如乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯基磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。使用這些鹽及其多晶型、結(jié)晶和無(wú)定形形式以及使用伐地那非的多晶物、結(jié)晶和無(wú)定形形式用于制備控制釋放活性成分的新劑型也是本發(fā)明的方面。
在本發(fā)明的新制劑中，伐地那非及其鹽還可以是水合物的形式。在本發(fā)明的上下文中，水合物意思是含結(jié)晶水的化合物。這樣的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)，通常是一個(gè)至六個(gè)，當(dāng)量的水。例如，水合物可以從水或含水的溶劑中結(jié)晶相關(guān)的化合物制得。
在本發(fā)明的新制劑中，伐地那非及其鹽還可以以溶劑合物的形式存在。在本發(fā)明的上下文中，溶劑合物意思是含有結(jié)晶的生理學(xué)上耐受的溶劑的化合物。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1擴(kuò)散小丸a)包衣活性成分的小丸的制備

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量b蔗糖小丸c在加工過(guò)程中除去賦形劑；量取決于每批的大小。
中性小丸在裝備Wurster插件的流化床制粒機(jī)中，使用由微粉化的活性成分、HPMC、酒石酸氫鉀和水組成的分散液包衣。
b)小丸的包衣

a乙基纖維素水分散體(Aquacoat)ECD 30的干物質(zhì)b琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素Aqoat AS-LFc在加工過(guò)程中除去賦形劑；量取決于每批的大小。
負(fù)載活性成分的小丸在流化床系統(tǒng)中(裝備Wurster插件)，通過(guò)噴霧由乙基纖維素分散液、HPMCAS、TEC和水組成的分散液包衣。包衣的小丸隨后在40-90℃的溫度下熱處理，以便改進(jìn)小丸制劑的貯藏穩(wěn)定性。包衣的小丸再用膠囊包裝。
實(shí)施例2-19單層基質(zhì)片

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量bM型。

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量bTablettose 100實(shí)施例2-7的制備混和除了硬脂酸鎂和任選的二氧化硅之外的單層基質(zhì)片的成分。硬脂酸鎂與任選的二氧化硅可作為外加劑摻入。隨后，粉末混合物直接壓片(形式圓形8mm)。所得的片可以涂履或包衣，例如來(lái)確保光防護(hù)或延遲或緩慢釋放。

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量bEudragitL 100-55c琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，Aqoat AS-LF。

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量

a相應(yīng)于10mg的伐地那非的活性成分量b相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量c相應(yīng)于30mg的伐地那非的活性成分量。
實(shí)施例8-19的制備混和除了硬脂酸鎂和任選的二氧化硅之外的單層基質(zhì)片的成分。隨后，混合物通過(guò)碾輥壓實(shí)干法制粒，摻入二氧化硅和硬脂酸鎂之后，壓片。所得的片可以涂履或包衣，例如來(lái)確保光防護(hù)或延遲或緩慢釋放。
實(shí)施例20-25雙層片

a相應(yīng)于10mg的伐地那非的活性成分量b相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量。


a相應(yīng)于5mg的伐地那非的活性成分量b相應(yīng)于10mg的伐地那非的活性成分量快速釋放層的成分除了外加劑(二氧化硅、微晶纖維素(約總量的15％)和硬脂酸鎂)之外，混合并通過(guò)碾輥壓實(shí)制粒。緩釋層的組分除了外加劑組分(二氧化硅和硬脂酸鎂)之外，也同樣地混合并壓緊。在摻入外加劑之后，兩種顆粒在雙層壓片機(jī)中壓片(形式圓形10mm，在實(shí)施例20-22中；圓形9mm，在實(shí)施例23-25中)。雙層片可以涂履或包衣，例如確保光防護(hù)。
實(shí)施例26-31熔融擠出物

aEudragitL 100-55

aAqoat AS-LFcEudragitRS PO活性成分與賦形劑混合，用于擠壓。此混合物在擠壓機(jī)中合適的溫度下(例如120-190℃)擠壓出。通過(guò)切割擠出物成適合長(zhǎng)度(約2-3mm)的塊形成小丸。這些熔融擠壓小丸可以隨后滾圓。小丸可以在裝備Wurster插件的流化床制粒機(jī)中采用例如由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、HPMC、聚山梨酯、硬脂酸鎂和水組成的分散液包衣，防止例如釋放的過(guò)程中的粘附。擠出物最后用膠囊包起來(lái)。
實(shí)施例32-34滲透系統(tǒng)(雙層的)

a相應(yīng)于22mg的伐地那非的活性成分量；包括完全釋放后保留在藥用形式中的10％過(guò)量。
雙層片是由活性成分層和滲透層的組分通過(guò)干法制粒和壓片制得(形式圓形8mm)。這些片劑可以用含醋酸纖維素和聚乙二醇的丙酮溶液的混合物包衣。這些片以適合的方式鉆孔。然后，片可以再接受一個(gè)外涂層，例如光防護(hù)包衣。
實(shí)施例35-37滲透系統(tǒng)(單層的)

a相應(yīng)于24mg的伐地那非的活性成分量；包括完全釋放后保留在藥用形式中的20％的過(guò)量。
黃原膠、氯化鈉、碳酸氫鈉以及羧甲基淀粉鈉和共聚維酮混合，然后與含HPMC和月桂基硫酸鈉的活性成分的水分散液混合，并制粒。顆粒與硬脂酸鎂和膠體二氧化硅混合，并壓片(形式圓形8mm)。這些片可以用含醋酸纖維素和聚乙二醇的丙酮溶液的混合物包衣。這些片以適合的方式鉆孔。然后片再接受一個(gè)外涂層，例如光防護(hù)包衣。
實(shí)施例38釋放研究本發(fā)明的兩種制劑(實(shí)施例5和實(shí)施例13)的釋放是在USP 28-NF23的平槳裝置“裝置2”中(The United States Pharmacopoeia USP 282005)中研究，溫度為37±0.5℃，攪動(dòng)速率是75rpm，在不同pH值的介質(zhì)中使用鉛錘。作為釋放介質(zhì)，在各個(gè)情況下，使用900ml的0.1M的鹽酸(pH約為1.1)、遵照USP的pH4.5的醋酸鹽緩沖液(制備1升的此緩沖液2.99g的醋酸鈉三水合物和14ml的2N醋酸溶解于去離子水中并用去離子水補(bǔ)充至1000ml。如果需要，pH值可用氫氧化鈉或2N的醋酸調(diào)至4.5±0.05)，含0.1％(m/V)月桂基硫酸鈉的pH6.8的磷酸鹽緩沖液(制備1升的此介質(zhì)2.747g的正磷酸氫二鈉二水合物、0.475g的檸檬酸一水合物和10g的10％(m/m)的月桂基硫酸鈉溶液溶解于去離子水中并用去離子水補(bǔ)充至1000ml。用氫氧化鈉或正磷酸調(diào)節(jié)pH值至6.8±0.05)。通過(guò)過(guò)濾裝置獲得釋放介質(zhì)的樣品，過(guò)濾裝置必須確保除去伴隨物(Begleitstoffe)，在此溶解的活性成分的量用裝備UV-VIS檢測(cè)器的HPLC測(cè)定。以這種方式測(cè)定的活性成分的量轉(zhuǎn)化成所用活性成分量的質(zhì)量百分比。
隨時(shí)間的活性成分釋放的百分比描述在

圖1(實(shí)施例5的制劑)和圖2(實(shí)施例13的制劑)。
附圖表明了，兩種制劑均是控制釋放活性成分的給藥形式，其中實(shí)現(xiàn)了以上定義的本發(fā)明釋放。與不含pH-值調(diào)節(jié)添加劑的實(shí)施例5的制劑比較，實(shí)施例13的制劑代表本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，因?yàn)閷?duì)于這種給藥形式通過(guò)加入酸明顯地降低了pH-值依賴性，實(shí)施例13的釋放描述在圖2中，實(shí)施例5的釋放描述在圖1中。
比較實(shí)施例A和B

a相應(yīng)于20mg的伐地那非的活性成分量；bL型制備比較實(shí)施例1和2
混合除了二氧化硅和硬脂酸鎂之外的基質(zhì)片的成分。二氧化硅和硬脂酸鎂作為外加劑摻入。然后粉末混合物直接壓片(形式圓形8mm)。
比較實(shí)施例1和2是制劑，顯示了在小于2小時(shí)內(nèi)的80％的平均釋放率(比較實(shí)施例1)和超過(guò)24小時(shí)的80％的平均釋放率(比較實(shí)施例2)。同本發(fā)明表現(xiàn)出介于2小時(shí)處80％和24小時(shí)處80％的平均釋放率的給藥形式相比，根據(jù)本發(fā)明這些制劑是不適于克服現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題。因此，同現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比，比較實(shí)施例1的平均釋放率太高而不能獲得暴露和作用持續(xù)時(shí)間的顯著的延長(zhǎng)。此外，使用這種制劑(比較實(shí)施例1)是不可能獲得恒定的血液濃度，且避免不了血液濃度峰的出現(xiàn)。相反，比較實(shí)施例2的平均釋放率太低，而產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p失的生物利用度，以致達(dá)到的血液濃度不足以獲得期望的臨床效果。
比較實(shí)施例3和4口服給藥相應(yīng)于現(xiàn)有技術(shù)的快速釋放片后的伐地那非的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

實(shí)施例39-41口服給藥本發(fā)明的控制釋放和低的早期釋放的制劑(劑量20mg)后，伐地那非的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

實(shí)施例42-44口服給藥本發(fā)明的控制釋放和高的早期釋放的制劑(劑量30mg)后，伐地那非的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

實(shí)施例顯示了，同給藥相應(yīng)于現(xiàn)有技術(shù)的快速釋放制劑(比較實(shí)施例3和4)所得的滯留時(shí)間相比，借助于本發(fā)明的控制釋放活性成分的給藥形式，伐地那非在體內(nèi)的滯留時(shí)間顯著地延長(zhǎng)。給藥本發(fā)明的相對(duì)低的早期釋放的藥物制劑后，詳細(xì)記載于實(shí)施例39-41中的伐地那非的動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明，同給藥現(xiàn)有技術(shù)的快速釋放制劑(比較實(shí)施例3和4)相比，采用這樣的制劑可以不但獲得MRT的延長(zhǎng)而且實(shí)現(xiàn)Cmax明顯地降低。獲得藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征MRT和Cmax上的這些改變，AUC，即控制釋放活性成分的制劑的生物利用度上具有可忽略的減少，同快速釋放制劑相比，相對(duì)低的早期釋放幾乎無(wú)變化。相反，實(shí)施例42-44顯示了給藥本發(fā)明的具有相對(duì)高早期釋放的制劑后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。同現(xiàn)有技術(shù)制劑(比較實(shí)施例3和4)相比，借助于這些制劑可以獲得濃度的快速上升達(dá)到期望的血液濃度并另外以相關(guān)的方式延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間。對(duì)于這些制劑，可以實(shí)現(xiàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)分布的改變，在事實(shí)上(標(biāo)準(zhǔn)化劑量的)未改變的AUC(＝生物利用度)的條件下。
權(quán)利要求
1.控制釋放活性成分的蓋倫給藥形式，其含有作為活性成分的PDE 5抑制劑伐地那非和/或其藥物上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物，并具有介于2小時(shí)處80％和24小時(shí)處80％的平均釋放率。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的蓋倫給藥形式，具有介于3小時(shí)處80％和20小時(shí)處80％的平均釋放率。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的蓋倫給藥形式，具有介于3小時(shí)處80％和18小時(shí)處80％的平均釋放率以及在釋放的最初30分鐘內(nèi)活性成分的早期釋放低于65％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于在釋放的最初30分鐘內(nèi)活性成分的早期釋放介于0-30％之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于在釋放的最初30分鐘內(nèi)活性成分的早期釋放介于30-60％之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于平均釋放率介于4小時(shí)處80％和18小時(shí)處80％之間，以及在釋放的最初30分鐘內(nèi)活性成分的早期釋放介于0-25％之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或5至少一項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于平均釋放率介于3小時(shí)處80％和16小時(shí)處80％之間，以及在釋放的最初30分鐘內(nèi)活性成分的早期釋放介于35-60％之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式其用于口服使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于芯含有活性成分并用控制活性成分釋放的膜包封。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的蓋倫給藥形式，其特征在于釋放控制膜含有成膜聚合物和增塑劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的蓋倫給藥形式，其特征在于釋放控制膜含有成膜聚合物和致孔劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于其含有作為成膜聚合物的乙基纖維素和/或聚甲基丙烯酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于含活性成分的芯含有pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)是琥珀酸、檸檬酸、酒石酸或酒石酸氫鉀。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-14至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于釋放控制膜含有耐胃液的聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-8至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于包衣的芯含有一種或多種可溶脹的賦形劑，在液體中滲透后，通過(guò)溶脹和體積膨脹該賦形劑引起包衣開裂。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-8至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于在基質(zhì)中含有活性成分，通過(guò)擴(kuò)散或侵蝕基質(zhì)傳送活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的蓋倫給藥形式，其特征在于基質(zhì)包含水可溶脹的聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的蓋倫給藥形式，其特征在于其是片劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于水可溶脹的聚合物是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于基質(zhì)含有pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)是琥珀酸、檸檬酸或酒石酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-22至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于基質(zhì)含有耐胃液的聚合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-8或17至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于其含有活性成分的熔融擠出物，其通過(guò)熔融方法把活性成分摻入基質(zhì)中來(lái)制得。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的蓋倫給藥形式，其特征在于熔融擠出物包含熱塑性聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的蓋倫給藥形式，其特征在于熔融擠出物含有熱塑性聚合物和增塑劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求24-26至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于熱塑性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素。
28.根據(jù)權(quán)利要求24-27至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于熔融擠出物包含pH-值調(diào)節(jié)物質(zhì)。
29.根據(jù)權(quán)利要求24-28至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于熔融擠出物含有耐胃液的聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-8至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其特征在于其是滲透藥物釋放系統(tǒng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的蓋倫給藥形式，其由以下物質(zhì)組成·一個(gè)芯，其含有活性成分，任選親水聚合物溶脹劑和任選水溶性物質(zhì)用于引發(fā)滲透，以及任選進(jìn)一步藥物可接受的賦形劑，·和一個(gè)殼，由可透過(guò)水而不可透過(guò)含有活性成分的芯的組分的材料組成，并且其具有至少一個(gè)孔，存在于芯中的成分可以通過(guò)這個(gè)孔釋放出。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的蓋倫給藥形式，其含有聚環(huán)氧乙烷、黃原膠和/或乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-32至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其含有多種相同或不同的如權(quán)利要求9-32定義的制劑顆粒。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-33至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其含有部分的快速釋放形式的活性成分。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其含有伐地那非和/或伐地那非的鹽、水合物、溶劑合物、鹽的水合物和鹽的溶劑合物形式，及其分別所屬的多晶、結(jié)晶和無(wú)定形形式。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-35至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其另外含有至少一種其它的醫(yī)藥物質(zhì)。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-36至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其含有以伐地那非計(jì)算的1-100mg的活性成分。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其含有以伐地那非計(jì)算的2-50mg的活性成分。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式，其包含一種基質(zhì)，所述基質(zhì)含有1-30％(m/m)的伐地那非鹽酸鹽三水合物、10-65％的至少50cP標(biāo)稱粘度的水溶性聚合物和10-50％(m/m)的有機(jī)酸，以基質(zhì)的總質(zhì)量為基準(zhǔn)計(jì)。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的蓋倫給藥形式，其含有2-20％(m/m)的伐地那非鹽酸鹽三水合物、20-55％的至少50cP標(biāo)稱粘度的水溶性聚合物和20-40％(m/m)的有機(jī)酸，以基質(zhì)的總質(zhì)量為基準(zhǔn)計(jì)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40或41的蓋化給藥形式，其呈多層片或殼/芯片的形式，其含有快速釋放層、快速釋放殼或快速釋放芯。
42.PDE 5-抑制劑伐地那非和/或其藥物上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物以及相關(guān)的多晶型、結(jié)晶和無(wú)定形形式在制備如權(quán)利要求1-41定義的蓋倫給藥形式中的應(yīng)用。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-41至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式用于治療和/或預(yù)防勃起功能障礙的應(yīng)用。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-41至少一項(xiàng)的蓋倫給藥形式用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用，通過(guò)提高cGMP水平所述疾病經(jīng)受治療的益處。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的控制釋放活性成分的蓋侖給藥形式，其含有作為活性成分的PDE 5－抑制劑伐地那非和/或其藥物上可接受的鹽，水合物、溶劑合物和/或多晶型形式，還涉及其制備。本發(fā)明還涉及這些新的蓋侖給藥形式作為藥物的用途，涉及在制備治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1984661SQ200580023458
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者S·祖勒杰, P·瑟諾, H·哈寧, K·鮑利, R·海尼格 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司