專利名稱：包含鹽酸伐地那非三水合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及包含固體形式的基本為三水合物形式的鹽酸伐地那非的藥物、以及其制備方法。
背景技術(shù)：
在WO 99/24433中以實(shí)施例19、20和336的形式對(duì)藥物活性成分伐地那非 (IUPAC-名稱2-乙氧基-5-[ (4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-5_甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-4(3H)_酮)、鹽酸伐地那非和鹽酸伐地那非三水合物以及其用于治療勃起機(jī)能障礙的應(yīng)用進(jìn)行了描述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鹽酸伐地那非以四種不同的多晶型物的形式存在(熔點(diǎn)為217°C的無水改良型I，熔點(diǎn)為190°C的改良型II，熔點(diǎn)為183-186°C的改良型III，轉(zhuǎn)化點(diǎn)為166°C的改良型IV)并且在室溫下優(yōu)選地不會(huì)形成這些多晶型物中的任何一種。此外，根據(jù)周圍環(huán)境的濕度和溫度，各多晶型物形式可以具有不同的水量，并且可以與水一起形成被稱為假多晶型物形式的另外的多晶型物形式。因?yàn)槲镔|(zhì)的不同多晶型物形式的溶解行為常常不同，這些差異可能會(huì)表現(xiàn)出來， 例如表現(xiàn)在生物利用度(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)和最大血漿濃度的出現(xiàn)時(shí)間(AUCmax) 中。其還可能降低吸收，從而使得效果不足或完全消失。因此，一方面的問題是該固體藥物必需包含明確的可再現(xiàn)形式的活性成分鹽酸伐地那非。但是，另一方面，因?yàn)榉サ啬欠荋Cl的多晶型物形式各自吸收少量的水并且因此以多晶型物形式和水合物的混合物的形式存在，所以不能以純形式制備或分離伐地那非HCl 的多晶型物形式。由于這些原因，鹽酸伐地那非不適宜作為其中活性成分應(yīng)該以固體形式存在的藥物的成分。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在使用三水合物形式的鹽酸伐地那非時(shí)，當(dāng)這些藥物在其制備中或制備后被弄濕時(shí)，可以獲得均勻的和可再現(xiàn)形式的固體藥物。因此，本發(fā)明涉及一種制備包含固體形式的鹽酸伐地那非三水合物的藥物的方法，其特征在于a)在藥物的制備中，使用具有任何結(jié)晶水含量的鹽酸伐地那非， b)在中間加工步驟或在終產(chǎn)品中，將該鹽酸伐地那非轉(zhuǎn)化成三水合物形式，和
c)任選，如此控制下面方法步驟中的加工條件，從而可以忽略鹽酸伐地那非三水合物的結(jié)晶水含量的變化。
權(quán)利要求
1.一種用于制備包含固體形式的鹽酸伐地那非三水合物的藥物的方法，其特征在于，a)在藥物的制備中，使用具有任何水含量的鹽酸伐地那非，b)在中間加工階段或在終產(chǎn)品中，將該鹽酸伐地那非基本上轉(zhuǎn)化成三水合物形式，其特征在于，使中間加工階段或終產(chǎn)物、或包衣片劑與潮濕的氣體進(jìn)行接觸直至形成90mOl% 的三水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，用潮濕的氣體的加工進(jìn)行0.5小時(shí)-6個(gè)月。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，用潮濕的空氣作為所說的相對(duì)濕度為至100%的氣體。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所用氣體具有的相對(duì)濕度為50%至 99%。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述加工在16-30°C的溫度下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述再水合是在中間加工階段中進(jìn)行的，對(duì)隨后的加工條件進(jìn)行控制，從而使得鹽酸伐地那非三水合物的結(jié)晶水含量為至少 90mol %，而且接著隨后的加工步驟是在空氣的相對(duì)濕度為30-100%的情況下進(jìn)行的。
7.包衣片劑，其可以通過如權(quán)利要求1或2所述的方法獲得。
8.如權(quán)利要求7所述的包衣片劑，其包含0.1-70%重量的鹽酸伐地那非三水合物， 0. 1-10重量％的崩解劑，0. 1-2重量％的潤(rùn)滑劑，并且任選，還包含助劑，以及作為剩余成分的填充劑。
9.如權(quán)利要求7和8中任意一項(xiàng)所述的包衣片劑，其用于治療和/或預(yù)防性機(jī)能障礙。
10.如權(quán)利要求7和8中任意一項(xiàng)所述的包衣片劑，其用于治療和/或預(yù)防勃起機(jī)能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含鹽酸伐地那非三水合物的藥物。本發(fā)明涉及一種用于制備含有固體形式的基本上為三水合物形式的鹽酸伐他那非的藥物的方法、以及可以用這種方法獲得的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102210689SQ20101028931
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月16日
發(fā)明者A·奧姆, A·格魯嫩伯格, E·福勒斯, J·-O·亨克, P·謝爾諾, R·貝林豪森 申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司