專利名稱：3-芳基-2-羥基丙酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備化合物2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其(R)或(S)對映異構體，或其藥學上可接受的鹽，及其溶劑合物的改良方法，所述化合物如下式I所示 上述化合物旨在用于治療胰島素抵抗綜合征(IRS)，包括2型糖尿病，其涉及胰島素抵抗性在內的一系列臨床表現(xiàn)，伴隨高胰島素血癥、潛在的2型糖尿病、動脈性高血壓、向心性(內臟)肥胖、異常脂蛋白血癥，后者被觀察到脂蛋白水平紊亂，其典型特征是VLDL(極低密度脂蛋白)水平升高、LDL(低密度脂蛋白)顆粒密度小和HDL(高密度脂蛋白)濃度降低和纖維蛋白溶解減少。
最近的流行病學研究證實，具有胰島素抵抗性的個體心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的風險均明顯增加，尤以心機梗塞和中風為甚。在2型糖尿病中，與動脈粥樣硬化有關的疾病引起高達全部死亡病例的80％。
臨床醫(yī)學意識到必須提高IRS患者的胰島素敏感性，由此來糾正被認為是導致日益加重的動脈粥樣硬化的異常脂蛋白血癥。然而，目前該病尚未被了解透徹。
式I化合物在PCT公布號WO99/62872號中公開。在本申請的實施例1和2中，公開了兩種備選的制備式I化合物的方法。我們公開的是與其中一種已公開制備方法有關的的改良方法。
需要特別指出的是我們發(fā)現(xiàn)的改良方法是合成倒數(shù)第二步酯化中間體，反應的最后一步是將該酯基團轉化到終產(chǎn)物的酸中。
因此，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法 其中R為H或一種酸保護基團，該方法包括在堿和相轉移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II的化合物 其中R如前所定義，與一種式III的化合物反應 其中X為合適的離去基團。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法。
其中R代表H或酸保護基團，該方法包括在堿的水溶液和一種相轉移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應
其中X為合適的離去基團。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法。
其中R代表H或酸保護基團，該方法包括在固體狀態(tài)的堿和相轉移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應 其中X為合適的離去基團。
該方法可在一種熔化物或存在適合于式II和III的化合物的溶劑下進行?？蓛?yōu)選的反應溫度范圍是80℃-130℃，最好是90℃-110℃。
術語“酸保護基團”是指酸通過形成合適的酸衍生物如酯或酰胺或者通過本領域已知的保護羧酸基團的其它方法以避免反應。合適的保護方法和酸衍生物(以及形成和最后去保護的方法)的例子可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)”，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，1999)中發(fā)現(xiàn)。在實施該方法的過程中，酯的功能是作為一個保護基團，故其性質并不重要。本發(fā)明的改進之處涉及相轉移催化作用在該方法中的應用。優(yōu)選R為H、芐基或一個(1-4C)烷基基團，如甲基、乙基或丙基。較優(yōu)選R為(1-4C)烷基。最優(yōu)選R為乙基。
前述的每一種方法也可以包括去除保護基團以生成R為H的式I化合物的附加步驟。優(yōu)選R為酯以及保護基團的去除步驟為水解步驟。水解步驟可以是酸或堿催化的(如用氫氧化鋰)。在水解步驟中可任選存在一種有機溶液如丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃或二噁烷。酯衍生物轉化為酸可通過將酯水解(酸性的、堿性的或酶促的)生成酸的簡單步驟完成，該水解步驟是專業(yè)技術人員已知的，如在下面的實施例和WO99/62872的實施例2i)中所描述的。
X合適為鹵代如溴代、氯代、碘代、任選取代的苯磺?；趸?，尤其(4-甲基苯基)磺?；趸?，4，6-三異丙基苯基磺?；趸蛘呤峭榛交酋；趸缂谆酋；趸?。優(yōu)選X為甲磺?；趸?br> 合適的堿包括碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，特別是堿金屬。優(yōu)選的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
相轉移催化劑適合為冠醚，聚乙烯乙二醇或季胺鹽，特別是具有鹵化物相反離子的季胺鹽。合適的冠醚包括18冠6，雙環(huán)己烷[18-冠-6]和二苯并[18-冠-6]。合適的聚乙二醇包括PEG400。合適的季胺鹽包括溴化四己基胺，氯化甲基三辛基胺和溴化四辛基胺。
合適的式III化合物對式II化合物的摩爾比在0.5-10范圍內，優(yōu)選在0.8-4范圍內，更優(yōu)選在1.0-3范圍內，且最優(yōu)選在1.2-1.6范圍內。
合適的相轉移催化劑對式II化合物的重量比范圍為0.05-10，優(yōu)選范圍為0.1-5，且更優(yōu)選范圍為0.15-3。
合適的堿對式II化合物的摩爾比在0.5-10范圍內，優(yōu)選在0.8-4范圍內，更優(yōu)選范圍為1.0-3范圍內且最優(yōu)選在1.2-1.6范圍內。
如要使用溶劑，要求是有機溶劑。所述有機溶劑可以是質子溶劑或質子惰性溶劑，優(yōu)選為質子惰性溶劑如2-丁酮、異丁基甲基酮、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。由于該方法是要在50℃-150℃的溫度范圍內進行，本領域技術人員應該理解，該方法可任選在為了獲得所需反應溫度的壓力下進行，而溶劑的沸點應低于所需的反應溫度。
本發(fā)明的方法具有以下優(yōu)點反應時間較先有技術已知的反應要快，因而進行該方法的成本更低。另外該方法較以前公開的制備式I化合物的方法獲得的產(chǎn)率更高并且產(chǎn)品更純。再者，該方法具有前后一致的可再現(xiàn)性和易操作性。
在使用該方法中獲得的溶解物更純，反應的容積效率更高，即用同樣的反應容器產(chǎn)出更多。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備某一式I化合物的方法。
其中R代表H，該方法包括在一種固體狀態(tài)的堿和一種相轉移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R代表酸保護基團，與式III化合物反應 其中X為合適的離去基團，，得到其中R代表酸保護基團的式I化合物，然后去除該酸保護基團，得到R是H的式I化合物。
在一個優(yōu)選方面，該方法通過采用R代表H或酸保護基團的式II化合物的S-對映異構體，接著當R為酸保護基團時進行水解，提供R是H的式I化合物的S-對映異構體。
通過再結晶可使R是H的式I化合物純化。合適的再結晶溶劑包括以下的一種或多種乙醇、水、乙酸異丙基酯、異丙醇、異辛烷和甲苯。
本發(fā)明由下列非限制性實施例來說明。
縮寫EtOAc＝乙酸乙酯HPLC＝高壓液相色譜iPrOAc＝乙酸異丙基酯PEG＝聚乙二醇MEK＝甲乙酮或者丁-2-酮MIBK＝甲基異丁酮或者3-甲基丁-2-酮EtOH＝乙醇起始原料的制備2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯的制備見WO99/62872中的描述。
實施例1(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(298.5g，1.01mol)，(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(96.7g，406mmol)和PEG-400(32.5g，81mmol)一起在110℃熔化，然后在劇烈攪拌下加入Na2CO3(56.8g，536mmol)。反應在此溫度持續(xù)5.5小時(HPLC控制轉化率＞95％)。然后將該混合物冷卻至45℃，加入丙酮(500ml)，攪拌該混合物至全部有機物溶解為止。然后將無機鹽濾出。所得的鹽用丙酮(2×300ml)洗滌兩次，得到的標題化合物的丙酮溶液直接用于下一步驟。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸在上述含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯的丙酮溶液中加入水(200ml)，在劇烈攪拌下加入濃縮的NaOH(aq)(34ml，568mol)，然后將溶液加熱到+30℃并在劇烈攪拌下持續(xù)反應6小時(HPLC控制轉化率＞99％)。反應用EtOAc(140ml)猝滅。此時pH為11，有機溶劑在真空下約50℃開始蒸發(fā)。當所有揮發(fā)性溶劑去除(750ml溶液留在反應器中)時，加水(100ml)并繼續(xù)蒸餾至520ml溶液留在反應器中。剩下的溶液冷卻至20℃再加水(280ml)。所得溶液用EtOAc(2×600ml，1×400ml)萃取3次。
然后用25％的H2SO4調整至pH2-2.5，將該溶液加熱至50℃，在真空中將余留的EtOAc進行蒸餾。當水開始蒸餾時蒸發(fā)工作終止。所得的酸性水溶液然后用甲苯(605ml)在50℃時萃取。甲苯相用水(380ml)在50℃時洗滌。然后甲苯溶液冷卻至20℃超過約1小時。在20℃時，將(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀-乙氧基)苯基]丙酸作為晶種加入該溶液中，形成的漿狀物冷卻至8℃放置結晶過夜。產(chǎn)物過濾并用8℃的甲苯(160ml)洗滌。
實施例22-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯將2-(4-羥苯基)乙醇(20.0g，143.7mmol)溶解于2-丁酮(MEK，200ml)和三乙胺(44.3ml，316.2mmol)中。待獲得澄清的溶液后，將此混合物冷卻至3℃。在15分鐘時間內、溫度保持低于17℃，然后加入甲磺酰氯(23.4ml，301.8mmol)。在所有的甲磺酰氯加完后25分鐘時檢測轉化率。將漿狀物冷卻至6℃，濾出形成的鹽并且用+8℃的2-丁酮(MEK，50ml)洗滌。所得的2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯的MEK-溶液隨后用于下一步驟。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(10.0g，41.5mmol)溶解于含2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(約105ml，60.2mmol)的MEK溶液。當均相溶液形成時，在劇烈攪拌下加入PEG-400(4.0g，為(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯40％的重量)和K2CO3(8.67g，62.2mmol)。在劇烈攪拌下使混合物于79℃回流反應約6小時。將反應混合物冷卻至26℃，加入MEK(10ml)。加水(50ml)，分離不同相。有機層用水(20ml)再洗滌一次。有機相用于下一步驟。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸在(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯(7.55g，17.2mmol)的2-丁酮溶液(總體積約50ml)中加入丙酮(25ml)、水(5ml)和NaOH(3M，7.5ml)。再加入丙酮(10ml)并將混合物加熱到30℃。約3.5小時后混合物冷卻到25℃，加入EtOAc(20ml)。混合物在真空中蒸發(fā)，去除揮發(fā)性溶劑。在蒸發(fā)過程中再加入部分水(40ml)。加EtOAc(40ml)并提取混合物。分離各相，水層用EtOAc(15ml)再洗滌一遍。然后加甲苯(30ml)，用H2SO4(濃)將混合物調至pH2.1。分離各層，水層用甲苯(8ml)再萃取一次。合并的有機層用水(8ml)洗滌一次。然后將甲苯溶液蒸發(fā)至20ml體積，待冷卻后向溶液中加入晶種并結晶。加入甲苯(6ml)以增加漿狀物的流動性。過濾所得產(chǎn)物，用冷甲苯(10ml)洗滌一次。然后使結晶物在真空中干燥。
實施例3在22℃，將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(1.64g，5.41mmol)溶解于2-丁酮(10.0ml)。加入(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)、18-冠(醚)-6(0.06g，0.21mmol)和K2CO3(0.81g，5.82mmol)。該混合物在回流中沸騰約4小時。轉化率達到93％。
實施例4將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(3.09g，10.5mmol)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(1.00g，4.20mmol)和二苯并-18-冠(醚)-6(0.15g，0.42mmol)混合在一起。將混合物加熱至90℃，加入K2CO3(1.25g，5.46mmol)。此反應可在110℃進行4小時。轉化率達到91％。
實施例5將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(296.5g/1.6mol eq)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(150g/1.00mol eq)、PEG-400(50.36g/0.2mol eq/0.30rel vol)、Na2CO3(88.74g/1.33mol eq)和水(300.0g/26.5mol eq/2.0rel vol)的混合物在劇烈攪拌下回流沸騰約3-7小時。冷卻混合物至Ti＝85-95℃，分離各相。在Ti＜55℃，向有機相中加入丙酮(316.0g/8.64mol eq/2.7rel vol，Tb＝56.2℃)。然后持續(xù)降溫至Ti＝25℃。
將含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯的丙酮溶液在反應器中保持Ti＝25℃。將LiOHxH2O粉末(34.3g/1.3mol eq)溶解于水(600.0g/4.0rel vol)后在劇烈攪拌下于25±5℃，30分鐘內持續(xù)不斷地加入其中。反應持續(xù)1-3小時。在Ti＝25±5℃加入EtOAc(40.5g/0.73mol eq/0.3rel vol)猝滅反應。溫度Ti≤35℃時，溶液中的丙酮、EtOH和EtOAc都被真空蒸發(fā)掉。所得溶液在Ti＝35℃時用乙酸異丙酯(5.0rel vol/750.0ml)洗滌一次.在結晶前水層被蒸發(fā)至體積600ml/4.0rel vol，同時也去除殘余的EtOAc。
25℃充分攪拌下，加入乙酸(629.4g/600ml/4.0rel vol)，溶液將變得澄明。以(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸(0.75g)作為晶種加入該溶液。使溶液冷卻至20℃。在維持20℃溫度下，將水(600g/600ml/4rel vol)和硫酸(27.6g/15.0ml/0.1rel vol)的混合物加到漿狀物中，加水后，檢測pH并用H2SO4或LiOHxH2O調pH至2-2.5。使此漿狀物冷卻至-4℃并將該漿狀物于-4℃放置19個小時。過濾漿狀物，并用水(2×450ml/2×3.0rel vol)洗滌。在40℃真空干燥(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸。
權利要求
1.一種制備式I化合物的方法 其中R為H或一種酸保護基團，該方法包括在堿和相轉移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II的化合物 其中R如前所定義，與一種式III的化合物反應 其中X為合適的離去基團。
2.一種根據(jù)權利要求1的方法，它用于制備式I化合物 其中R代表H或酸保護基團，該方法包括在堿的水溶液和一種相轉移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應 其中X為合適的離去基團。
3.一種根據(jù)權利要求1的方法，它用于制備式I化合物 其中R代表H或酸保護基團，該方法包括在固體狀態(tài)的堿和相轉移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應 其中X為合適的離去基團。
4.一種根據(jù)前述權利要求中任何一項的方法，它包括一種附加步驟，其中保護基團被去除，生成R為H的式I化合物。
5.一種根據(jù)權利要求4的方法，其中酸保護基團被水解去除。
6.一種根據(jù)權利要求3-5中任何一項的方法，其中該方法作為熔化物進行。
7.一種根據(jù)前述權利要求中任何一項的方法，其中R為(1-4C)烷基。
8.一種根據(jù)前述權利要求中任何一項的方法，其中X為鹵代基、任選取代的苯磺?；趸蛲榛酋；趸?br> 9.一種根據(jù)前述權利要求中任何一項的方法，其中堿選自碳酸鹽、碳酸氫鹽或堿金屬的氫氧化物。
10.一種根據(jù)前述權利要求中任何一項的方法，其中相轉移催化劑為冠醚，聚乙二醇或季胺鹽，特別是具有鹵化物相反離子的季胺鹽。
11.一種根據(jù)權利要求1或2任何一項的方法，其中該方法是在適合于式II和III的化合物的溶劑存在下進行的。
12.一種根據(jù)權利要求11的方法，其中溶劑選自2-丁酮、異丁基甲基酮、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。
13.一種根據(jù)前述權利要求中任何一項的方法，其中式I化合物為S-對映異構體。
14.一種根據(jù)權利要求3的方法，它用于制備式I化合物； 其中R代表H，該方法包括在一種固體狀態(tài)的堿和一種相轉移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R代表酸保護基團，與式III化合物反應 其中X為合適的離去基團，得到其中R為酸保護基團的式I化合物，然后去除該保護基團，得到R是H的式I化合物。
全文摘要
一種制備式(I)的化合物的方法，其中R為H或一種酸保護基團，該方法包括在范圍50℃－150℃的溫度下、在堿和一種相轉移催化劑存在下，使一種式(II)的化合物，其中R如前所定義，與式(III)化合物反應，其中X為一種合適的離去基團。
文檔編號C07B61/00GK1535262SQ02814965
公開日2004年10月6日 申請日期2002年5月30日 優(yōu)先權日2001年6月1日
發(fā)明者R·埃爾, P·伊奧恩尼迪斯, W·麥克金托斯, R 埃爾, 私鶩興, 露髂岬纖 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司