專利名稱：一種2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法
背景技術(shù)：
2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體是合成植物保護(hù)劑和藥物的重要中間體，因此，采用合成方法使得外消旋中間體經(jīng)拆分分離制備高光學(xué)純度2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體具有十分重要的意義。W01996011914描述了在2位被雜環(huán)取代的丙酸類化合物作為用于治療心血管疾病的有效內(nèi)皮素-受體拮抗劑，其中2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體作為重要中間體合成這些活性物質(zhì)。該發(fā)明公開實(shí)驗(yàn)室規(guī)模采用L-脯氨酸甲酯和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺通過消旋物的拆分制備(S)-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，產(chǎn)率為35% (基于消旋物)、純度99.8%。現(xiàn)有技術(shù)CN1129571C中指出將W01996011914中描述的反應(yīng)步驟按比例放大至IOOkg規(guī)模時(shí)，為了確保高光學(xué)純度必須采用另外的操作步驟。(S)-2-羥基丙酸和L-脯氨酸甲酯的非對(duì)映體鹽結(jié)晶困難。使得該非對(duì)映體鹽在溶液中很難析出，只有將母液中的非對(duì)映體鹽游離結(jié)晶之后，在甲苯溶劑中進(jìn)行多次重結(jié)晶，才能得到所需的光學(xué)純度。-2-羥基丙酸和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺的非對(duì)映體鹽結(jié)晶也較困難，不易濾出，使得一部分母液與待分離開的對(duì)映體一起留在晶體中。只有當(dāng)晶體與新加入的溶劑一起在釜中另外攪拌時(shí)，且當(dāng)再次濾出的晶體已 被多次洗滌后，才能得到所需的光學(xué)純度，經(jīng)證實(shí)W01996011914拆分工藝確實(shí)存在以上不足。W02000026170描述了在中試規(guī)模采用1-(4-氯苯基)乙胺作為光學(xué)活性堿通過消旋物拆分制備(S) -2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸和(S) -2-羥基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸。在該方法中得到的產(chǎn)率分別為36.4% (基于消旋物)、光學(xué)純度99.95%和38%(基于消旋物)、純度99.2%，ee = 94%。W02000026170描述的采用(S) _1_ (4_氯苯基)乙胺作為光學(xué)活性堿的方法制備(S) -2-羥基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸的過程中得到的非對(duì)映體光學(xué)純度只有94%，必須將非對(duì)映體鹽經(jīng)過多次重結(jié)晶才能得到高光學(xué)純度的產(chǎn)品。收率損失很大，并且操作過程復(fù)雜。光學(xué)活性堿(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、1-(4-氯苯基)乙胺市場(chǎng)售價(jià)較高，制備過程中需加入大量晶種，回收困難，拆分工藝復(fù)雜，操作不便，工業(yè)放大生產(chǎn)成本高昂。TO2011004402還描述了分別采用(S) _1_ (4_氯苯基)乙胺類似物，(S) _2，4_ 二氯苯乙胺、(R)-2，4-二氯苯乙胺、(S)-3-甲氧基苯乙胺作為光學(xué)活性堿分別制得2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體，此類拆分劑成本高，沒有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。鑒于以上現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明采用的光學(xué)活性堿為L(zhǎng)-脯氨酰胺，市場(chǎng)售價(jià)低，拆分得到的產(chǎn)品光學(xué)純度高，生產(chǎn)成本低，易于在工業(yè)規(guī)模實(shí)施
發(fā)明內(nèi)容
我們通過研究發(fā)現(xiàn)，通過以下所述的用于2-羥基丙酸消旋物拆分的方法可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，該方法將2-羥基丙酸類消旋物與L-脯氨酰胺光學(xué)活性堿反應(yīng)，隨后分離2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體L-脯氨酰胺鹽，提供了一種新的、操作簡(jiǎn)便拆分方法，所需原料及試劑便宜，有很好的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，適宜工業(yè)生產(chǎn)。2-羥基丙酸類消旋物的的合成對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是很熟悉的，如描述于CN1923820B中，本發(fā)明適用3位被單取代或多取代的2-羥基丙酸，優(yōu)選是在3位帶苯基的2-羥基丙酸的消旋物的拆分，特別優(yōu)選定義如下2-羥基丙酸類消旋物拆分。反應(yīng)制備通式如下:
權(quán)利要求
1.一種用于2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法，其特征在于將2-羥基丙酸類消旋物與L-脯氨酰胺光學(xué)活性堿反應(yīng)，隨后分離2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體L-脯氨酰胺鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述2-羥基丙酸類消旋物為2-羥基-3-甲氧基_3，3- _■苯基丙酸、2-輕基-3_甲基-3, 3- _■苯基丙酸或2，3- _■輕基_3，3- _■苯基丙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)在醇或醇與醚或醇與酯的混合溶液中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述醚選自甲基叔丁基醚、四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述酯選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)在乙醇或乙醇與甲基叔丁基醚或乙醇與乙酸乙酯混合溶劑中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1分離得到的2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體L-脯氨酰胺鹽化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于所述2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體L-脯氨酰胺鹽為:
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的化合物，其特征在于所述2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體L-脯氨酰胺鹽為(S) -2-輕基-3-甲氧基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺鹽、(S) ~2~輕基-3-甲基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺鹽或(S) -2, 3- 二輕基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法，該方法將2-羥基丙酸類消旋物與L-脯氨酰胺光學(xué)活性堿反應(yīng)，隨后分離2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體L-脯氨酰胺鹽。2-羥基丙酸類化合物單一異構(gòu)體可作為合成內(nèi)皮素受體拮抗劑用于治療心血管疾病藥物重要中間體，因此該方法提供的一種操作簡(jiǎn)便拆分方法，分離得到光學(xué)純度高單一異構(gòu)體，且所需原料及試劑便宜，適宜工業(yè)生產(chǎn)，有很好的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C59/48GK103086877SQ20121059538
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者錢剛, 張文靈, 顏峰峰 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司