苯丙酸衍生物及其用圖
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，其原申請(qǐng)的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)柺荘CT/JP2009/058240，國(guó)際申請(qǐng)日是 2009年4月27日，中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00980114964. 6,進(jìn)入中國(guó)的日期為2010年10月27 日，發(fā)明名稱為"苯丙酸衍生物及其用途"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及新穎的苯丙酸衍生物。并且，涉及以這些苯丙酸衍生物為有效成分的 藥物。
【背景技術(shù)】
[0003] 哺乳動(dòng)物的生物體內(nèi)因炎癥性或物理性等的各種刺激會(huì)產(chǎn)生各種前列腺素和各 種白三烯。前列腺素類和白三烯類都是花生四烯酸的代謝物質(zhì)，是一種被稱為脂質(zhì)介質(zhì)的 生理活性物質(zhì)，通過(guò)與各種細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的受體結(jié)合，引起哺乳動(dòng)物的各種生理 反應(yīng)。
[0004] 花生四烯酸是以諸如磷脂酰膽堿等細(xì)胞膜的構(gòu)成成分磷脂質(zhì)為底物，在磷脂酶 A2 (PLA2)的酶活性作用下產(chǎn)生的。特別是4型的PLA2在炎癥性的刺激下活性更高，對(duì)炎 癥時(shí)花生四烯酸的產(chǎn)生承擔(dān)著重要的作用。通過(guò)PLA2產(chǎn)生的花生四烯酸在結(jié)構(gòu)型環(huán)氧合 酶（COX)-l或誘導(dǎo)型C0X-2的酶活性作用下轉(zhuǎn)化成前列腺素（PG)H2,進(jìn)而受到各合成酶的 作用而轉(zhuǎn)化為？6￡2、？^2、？6?2(1、？612、血栓素〇^)42等。另一方面，花生四烯酸也受到 5_脂氧合酶（5-L0)的作用而發(fā)生代謝，成為白三烯（LT)A4,進(jìn)而在LTA4水解酶、LTC4合 成酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的酶活性作用下轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TB4、LTC4、LTD4、LTE4等[Goodman&Gilman 藥理書(shū)第 11 版（廣川書(shū)店）、2007 年、814 頁(yè)]、[C.D.Funk,SCIENCE, 2001 年、294卷、1871 頁(yè)]。
[0005] 前列腺素類分別與特異性受體結(jié)合，引起例如發(fā)熱、血管透過(guò)性亢進(jìn)、血管擴(kuò)張、 腫脹或疼痛等炎癥反應(yīng)、支氣管平滑肌收縮、血小板凝集、腫瘤細(xì)胞增殖、骨吸收加速、神經(jīng) 細(xì)胞變性等，在各種疾病的癥狀表現(xiàn)或病態(tài)形成中承擔(dān)重要的作用。白三烯類是一種分別 與特異性受體結(jié)合從而引發(fā)例如白血球過(guò)剩集積或血管透過(guò)性亢進(jìn)等炎癥反應(yīng)、平滑肌收 縮、粘液分泌、腫瘤細(xì)胞增殖等的生理活性物質(zhì)，在各種疾病的癥狀表現(xiàn)和病態(tài)形成中承擔(dān) 重要的作用。
[0006] 炎癥反應(yīng)自身是在面對(duì)病原物質(zhì)或障礙時(shí)生物體為了繼續(xù)存活所必須的反應(yīng)，但 有時(shí)在某些狀況或疾病中過(guò)度發(fā)生炎癥反應(yīng)，或炎癥反應(yīng)沒(méi)有理由帶來(lái)明確利益地持續(xù)進(jìn) 行[Goodman&Gilman藥理書(shū)11版（廣川書(shū)店）、2007年、837頁(yè)]。本說(shuō)明書(shū)中所述的被 認(rèn)定為急性或慢性炎癥反應(yīng)的生物體狀態(tài)是指急性一時(shí)地或慢性持續(xù)地發(fā)生過(guò)度或不利 的炎癥反應(yīng)的狀態(tài)。并且，炎癥反應(yīng)是指例如由熱等產(chǎn)生的物理性障礙；由感染性物質(zhì)、缺 血、抗原-抗體反應(yīng)等的刺激所引起的一系列的變化，作為熟知的肉眼可見(jiàn)的臨床癥狀，伴 隨產(chǎn)生發(fā)紅、腫脹、痛覺(jué)過(guò)敏、發(fā)痛。作為它們的組織學(xué)機(jī)理，已知引起血管擴(kuò)張、血管透過(guò) 性亢進(jìn)、白血球和吞噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、組織的分解和纖維化[Goodman&Gilman藥理書(shū)第11版 (廣川書(shū)店）、2007年、837頁(yè)]。已知這些組織學(xué)上的反應(yīng)大多由前列腺素和/或白三烯引 起，前列腺素和/或白三烯在炎癥反應(yīng)中承擔(dān)著重要的作用。
[0007] 例如，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是自身免疫疾病，是一種慢性的炎癥性疾病，在其病態(tài) 組織中，確認(rèn)到C0X-2的表達(dá)和PGE2、TXA2的產(chǎn)生以及5-L0的表達(dá)和LTB4的產(chǎn)生[Bonnet 等、Prostaglandins、1995年、50卷、127頁(yè)]。并且，有報(bào)告指出，缺失5-L0活化所必需的蛋 白FLAP的小鼠與野生型小鼠相比，其作為慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病態(tài)模型的膠原蛋白誘發(fā) 關(guān)節(jié)炎的癥狀較輕[Griffiths等、實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志（J.Exp.Med)、1997年、185卷、1123頁(yè)]， 表明在慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病態(tài)形成中前列腺素和白三烯承擔(dān)了重要的作用。
[0008] 支氣管哮喘是一種慢性過(guò)敏性疾病，在其病態(tài)組織中確認(rèn)到P⑶2和TXA2的產(chǎn)生 過(guò)剩以及LTC4和LTD4的產(chǎn)生過(guò)剩[Wenzel等、美國(guó)呼吸病期刊（Am.Rev.Respir.Dis)、 1990年、142卷、112頁(yè)]。進(jìn)而，有報(bào)告指出，P⑶2受體欠損小鼠不易引發(fā)呼吸道過(guò)敏性反 應(yīng)（其為支氣管哮喘的病態(tài)模型）[Matsuoka等、SCIENCE、2000年、287卷、2013頁(yè)]，表明 在支氣管哮喘中前列腺素和白三烯具有重要的作用。
[0009] 已知在缺血再灌流后的腦組織中C0X-2的表達(dá)升高，PGE2和TXA2濃度增加， 另一方面，5-L0的活性增強(qiáng)，LTC4的產(chǎn)生量增加[Ohtsuki等、美國(guó)生理學(xué)雜志（Am. J.Physiol. )、1995年、268卷、1249頁(yè)]，前列腺素和白三烯在被看作缺血再灌流障礙的梗 塞的形成中承擔(dān)重要的作用。阿茲海默氏病是一種伴隨發(fā)生神經(jīng)變性的疾病，有文獻(xiàn)指出， 在阿茲海默氏病的病態(tài)組織中，C0X活性和5-L0活性升高，并且，前列腺素和白三烯引起作 為阿茲海默氏病的一種病因物質(zhì)0淀粉樣蛋白的形成，同時(shí)進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞的變性 [Sugaya等、日本藥理學(xué)雜志（Jpn.J.Pharmacol.)、2000年、82卷、85頁(yè)]，認(rèn)為前列腺素和 白三烯在阿茲海默氏病等神經(jīng)變性疾病的形成中承擔(dān)了重要作用。
[0010] 據(jù)報(bào)道，例如在結(jié)腸癌的病態(tài)組織中，C0X和5-L0表達(dá)，并且前列腺素和白三烯的 產(chǎn)生量增加[Dreyling等、Biochim.Biophys.Acta、1986年、878卷、184頁(yè)]，進(jìn)而白三稀引 起結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[Qiao等、Biochim.Biophys.Acta、1995 年、1258 卷、215 頁(yè)，Hong等、 癌癥研宄（CancerRes.)、1999年、59卷：2223頁(yè)]。認(rèn)為前列腺素和白三烯在結(jié)腸癌的組 織中也承擔(dān)著重要的作用。
[0011] 前列腺素和/或白三烯參與的疾病、病態(tài)不止上述例示的疾病，在被認(rèn)定為急性 或慢性炎癥反應(yīng)的各種狀態(tài)、各種疾病或各種病態(tài)中前列腺素和/或白三稀都有參與，并 且它們承擔(dān)著重要的作用。因此，各種前列腺素產(chǎn)生抑制劑或白三烯產(chǎn)生抑制劑可用作對(duì) 被認(rèn)定為急性或慢性炎癥反應(yīng)的狀態(tài)、各種疾病或病態(tài)的預(yù)防劑或治療劑。
[0012] 作為具有抑制前列腺素產(chǎn)生的作用的藥物，有各種非留體類抗炎藥（NSAIDS)，可 用作慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎的治療劑、針對(duì)外傷等的消炎鎮(zhèn)痛劑、腦梗塞或心 肌梗塞的預(yù)防劑或者結(jié)腸息肉的預(yù)防劑等。但是，各種NSAIDS僅抑制前列腺素的產(chǎn)生，其 結(jié)果使白三烯的產(chǎn)生量增加，引起哮喘發(fā)作、胃腸障礙等副作用，并且發(fā)揮副作用造成腎障 礙等。并且，這些NSAIDS發(fā)揮效果的用量與發(fā)揮副作用的用量間的差值小，在治療效果的 方面也不令人滿意。例如報(bào)導(dǎo)了如下內(nèi)容等：通過(guò)阻斷C0X，胃-十二指腸等上消化道、腎 臟等中為維持恒常功能所需的PG的生物合成受到抑制，結(jié)果誘發(fā)上消化道障礙和/或腎功 能障礙等副作用[Goodman&Gilman藥理書(shū)第11版（廣川書(shū)店）、2007年、第26章]。
[0013] 作為具有抑制白三烯產(chǎn)生的作用的藥物，有歐州專利第279263號(hào)說(shuō)明書(shū)中記載 的5-L0抑制劑，其作為哮喘的預(yù)防劑為人們所知，但由于表現(xiàn)出肝損傷等副作用，所以給 藥量受限，在治療效果的方面也不令人滿意。留體劑由于抑制前列腺素和白三烯兩者的產(chǎn) 生，所以可用作針對(duì)各種被認(rèn)定為急性或慢性炎癥反應(yīng)的生物體狀態(tài)、各種疾病或病態(tài)的 預(yù)防劑或治療劑，但其作用不止是抑制脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生，而且具有較強(qiáng)的副作用，如免疫抑 制作用所致的感染癥誘發(fā)和憎惡情緒；抑制正常細(xì)胞增殖的作用所致的成長(zhǎng)滯后、皮膚萎 縮或消化性潰瘍等，所以其使用受到限制。
[0014] 通過(guò)以上內(nèi)容可以認(rèn)為，抑制前列腺素和白三烯兩者的產(chǎn)生且副作用少的化合物 作為針對(duì)哺乳動(dòng)物的上述那樣的生物體狀態(tài)、疾病或病態(tài)的治療劑或預(yù)防劑是有效的，并 認(rèn)為將這樣的化合物與現(xiàn)有的藥品合用的方法是更為有效的治療方法或預(yù)防方法，所以熱 切希望開(kāi)發(fā)出抑制前列腺素和白三烯兩者的產(chǎn)生的化合物，并將其制成藥品。
[0015] 作為發(fā)揮與本發(fā)明化合物同樣的效果的化合物，已知例如專利文獻(xiàn)1~3中所記 載的化合物，但這些化合物都與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上的特征不同。
[0016] 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)W099/19291
[0017] 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開(kāi)TO03/07686
[0018] 專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開(kāi)W005/016862

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明的課題在于提供一種解決上述問(wèn)題的新穎的化合物。即，本發(fā)明的課題在 于提供一種新穎的化合物，其具有優(yōu)異的抑制4型PLA2酶的活性，結(jié)果具有抑制前列腺素 產(chǎn)生的作用和/或抑制白三烯產(chǎn)生的作用。
[0020] 本發(fā)明的其他課題在于提供一種化合物，其用于預(yù)防和/或治療脂質(zhì)介質(zhì)所致的 哺乳動(dòng)物的各種的炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、疼痛、纖維癥。
[0021] 本發(fā)明的另一課題在于提供一種含有該化合物的藥物組合物。
[0022] 為了解決上述課題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式（1)表示的化 合物具有優(yōu)異的4型PLA2抑制活性，從而完成了以下所述的本發(fā)明。
[0023] 〈1> 一種化合物或其鹽，所述化合物以下述通式（1)表示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.下述通式（1)表示的化合物或其鹽：
通式（1)中， X表示鹵原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的鏈烯基、具有 或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羥基、-NO?1) (R2)或-C(O)NHR3; R1、R2同時(shí)表示或獨(dú)立地表示