高純度索拉非尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及索拉非尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 如下式（I)所示的索拉非尼（Sorafenib)是由拜耳和Onyx兩家公司聯(lián)合研制的口 服多激酶抑制劑，既靶向RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路阻滯腫瘤細(xì)胞增殖，又靶向VEGFR-2/ TOGFR-P信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)抑制腫瘤血管新生。化學(xué)名為4-(4-{3-[4_氯_3_(三氟甲基）苯 基]脲基}苯氧基）-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺，商品名為多吉美，適應(yīng)癥為晚期腎細(xì)胞癌和 無(wú)法手術(shù)的肝細(xì)胞癌。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備如式（I)所示的4-(4-{3-[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]脲基}苯氧 基）-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法，
其特征在于：式（III)化合物4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與式（II)化 合物4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯在反應(yīng)試劑中反應(yīng)后，加入處理試劑，經(jīng)后處理，過(guò)濾， 得到目標(biāo)產(chǎn)物，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述反應(yīng)試劑選自二氯甲烷、環(huán)己烷和/ 或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃；所述處理試劑選自丙酮、二氯甲烷、三氯乙烯和/或氯仿，優(yōu)選 二氯甲烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其具體包括如下步驟： a) 4- (4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯在反 應(yīng)試劑中于30~KKTC保溫反應(yīng)0. 5~7小時(shí)； b) 降至室溫，加入處理試劑，攪拌反應(yīng)至少1小時(shí)； c) 過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述反應(yīng)試劑選自二氯甲烷、環(huán)己烷和/ 或四氫呋喃；所述處理試劑選自丙酮、二氯甲烷、三氯乙烯和/或氯仿；優(yōu)選的，所述反應(yīng)試 劑選自四氫呋喃，所述處理試劑選自二氯甲烷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：所述四氫呋喃與二氯甲烷的體積比為 1:1~1:10,優(yōu)選1:1~1:5,特別優(yōu)選1:1-1:3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其包括如下步驟： a) 4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯在四 氫呋喃中于30~50°C保溫反應(yīng)0. 5~3小時(shí)； b) 降至室溫，加入二氯甲烷，攪拌反應(yīng)至少1-3小時(shí)；所述四氫呋喃與二氯甲烷的體積 比為1:1~1:5 ; c) 過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述四氫呋喃與二氯甲烷的體積比 為 1:1 ~1:3。
【專利摘要】本發(fā)明涉及高純度索拉非尼的制備方法。該方法包括將4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)后，加入后處理溶劑，過(guò)濾，得到如式（I）所示的索拉非尼，再成鹽，得到甲苯磺酸索拉非尼。該制備方法操作簡(jiǎn)單，收率高，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213-81
【公開(kāi)號(hào)】CN104710354
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310690301
【發(fā)明人】陳安豐, 楊勇, 張亮
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月13日