專利名稱：苯丙酸衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的苯丙酸衍生物。并且，涉及以這些苯丙酸衍生物為有效成分 的藥物。
背景技術(shù)：
哺乳動物的生物體內(nèi)因炎癥性或物理性等的各種刺激會產(chǎn)生各種前列腺素和各 種白三烯。前列腺素類和白三烯類都是花生四烯酸的代謝物質(zhì)，是一種被稱為脂質(zhì)介質(zhì) 的生理活性物質(zhì)，通過與各種細胞表面或細胞內(nèi)表達的受體結(jié)合，引起哺乳動物的各種 生理反應(yīng)?；ㄉ南┧崾且灾T如磷脂酰膽堿等細胞膜的構(gòu)成成分磷脂質(zhì)為底物，在磷脂酶 A2(PLA2)的酶活性作用下產(chǎn)生的。特別是4型的PLA2在炎癥性的刺激下活性更高， 對炎癥時花生四烯酸的產(chǎn)生承擔著重要的作用。通過PLA2產(chǎn)生的花生四烯酸在結(jié)構(gòu)型 環(huán)氧合酶(COX)-I或誘導型COX-2的酶活性作用下轉(zhuǎn)化成前列腺素(PG)H2，進而受到 各合成酶的作用而轉(zhuǎn)化為PGE2、PGD2、PGF2a、PGI2、血栓素(TX) A2等。另一方 面，花生四烯酸也受到5-脂氧合酶(5-LO)的作用而發(fā)生代謝，成為白三烯(LT) A4，進 而在LTA4水解酶、LTC4合成酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的酶活性作用下轉(zhuǎn)化為LTB4、LTC4、 LTD4、LTE4 等[Goodman & Gilman 藥理書第 11 版(廣川書店)、2007 年、814 頁]、 [C.D.Funk, SCIENCE, 2001 年、294 卷、1871 頁]。前列腺素類分別與特異性受體結(jié)合，引起例如發(fā)熱、血管透過性亢進、血管擴 張、腫脹或疼痛等炎癥反應(yīng)、支氣管平滑肌收縮、血小板凝集、腫瘤細胞增殖、骨吸收 加速、神經(jīng)細胞變性等，在各種疾病的癥狀表現(xiàn)或病態(tài)形成中承擔重要的作用。白三烯 類是一種分別與特異性受體結(jié)合從而引發(fā)例如白血球過剩集積或血管透過性亢進等炎癥 反應(yīng)、平滑肌收縮、粘液分泌、腫瘤細胞增殖等的生理活性物質(zhì)，在各種疾病的癥狀表 現(xiàn)和病態(tài)形成中承擔重要的作用。炎癥反應(yīng)自身是在面對病原物質(zhì)或障礙時生物體為了繼續(xù)存活所必須的反應(yīng)， 但有時在某些狀況或疾病中過度發(fā)生炎癥反應(yīng)，或炎癥反應(yīng)沒有理由帶來明確利益地持 續(xù)進行[Goodman & Gilman藥理書11版(廣川書店)、2007年、837頁]。本說明書中所述 的被認定為急性或慢性炎癥反應(yīng)的生物體狀態(tài)是指急性一時地或慢性持續(xù)地發(fā)生過度或 不利的炎癥反應(yīng)的狀態(tài)。并且，炎癥反應(yīng)是指例如由熱等產(chǎn)生的物理性障礙；由感染性 物質(zhì)、缺血、抗原-抗體反應(yīng)等的刺激所引起的一系列的變化，作為熟知的肉眼可見的 臨床癥狀，伴隨產(chǎn)生發(fā)紅、腫脹、痛覺過敏、發(fā)痛。作為它們的組織學機理，已知引起 血管擴張、血管透過性亢進、白血球和吞噬細胞的浸潤、組織的分解和纖維化[Goodman &Gilman藥理書第11版(廣川書店)、2007年、837頁]。已知這些組織學上的反應(yīng)大多 由前列腺素和/或白三烯引起，前列腺素和/或白三烯在炎癥反應(yīng)中承擔著重要的作用。例如，慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎是自身免疫疾病，是一種慢性的炎癥性疾病，在其 病態(tài)組織中，確認到COX-2的表達和PGE2、TXA2的產(chǎn)生以及5-LO的表達和LTB4的產(chǎn)生[Bonnet等、Prostaglandins、1995年、50卷、127頁]。并且，有報告指出，缺失 5-LO活化所必需的蛋白FLAP的小鼠與野生型小鼠相比，其作為慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎病 態(tài)模型的膠原蛋白誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的癥狀較輕[Griffiths等、實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med)、1997 年、185卷、1123頁]，表明在慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎的病態(tài)形成中前列腺素和白三烯承擔 了重要的作用。支氣管哮喘是一種慢性過敏性疾病，在其病態(tài)組織中確認到PGD2和TXA2的產(chǎn) 生過剩以及LTC4和LTD4的產(chǎn)生過剩[Wenzel等、美國呼吸病期刊(Am.Rev.Respir.Dis)、 1990年、142卷、112頁]。進而，有報告指出，PGD2受體欠損小鼠不易引發(fā)呼吸道過 敏性反應(yīng)(其為支氣管哮喘的病態(tài)模型)[Matsuoka等、SCIENCE、2000年、287卷、2013
頁]，表明在支氣管哮喘中前列腺素和白三烯具有重要的作用。已知在缺血再灌流后的腦組織中COX-2的表達升高，PGE2和TXA2濃度增加， 另一方面，5-LO的活性增強，LTC4的產(chǎn)生量增加[Ohtsuki等、美國生理學雜志(Am. J.Physiol.)、1995年、268卷、1249頁]，前列腺素和白三烯在被看作缺血再灌流障礙的梗 塞的形成中承擔重要的作用。阿茲海默氏病是一種伴隨發(fā)生神經(jīng)變性的疾病，有文獻指 出，在阿茲海默氏病的病態(tài)組織中，COX活性和5-L0活性升高，并且，前列腺素和白 三烯引起作為阿茲海默氏病的一種病因物質(zhì)β淀粉樣蛋白的形成，同時進一步引起神經(jīng) 細胞的變性[Sugaya等、日本藥理學雜志(Jpn.J.Pharmacol.)、2000年、82卷、85頁]，認 為前列腺素和白三烯在阿茲海默氏病等神經(jīng)變性疾病的形成中承擔了重要作用。據(jù)報道，例如在結(jié)腸癌的病態(tài)組織中，COX和5-L0表達，并且前列腺素和白 三烯的產(chǎn)生量增加[Dreyling 等、Biochim.Biophys.Acta、1986 年、878 卷、184 頁]，進而 白三烯引起結(jié)腸癌細胞的增殖[Qiao等、Biochim.Biophys.Acta、1995年、1258卷、215 頁，Hong等、癌癥研究(CancerRes.)、1999年、59卷2223頁]。認為前列腺素和白 三烯在結(jié)腸癌的組織中也承擔著重要的作用。前列腺素和/或白三烯參與的疾病、病態(tài)不止上述例示的疾病，在被認定為急 性或慢性炎癥反應(yīng)的各種狀態(tài)、各種疾病或各種病態(tài)中前列腺素和/或白三烯都有參 與，并且它們承擔著重要的作用。因此，各種前列腺素產(chǎn)生抑制劑或白三烯產(chǎn)生抑制劑 可用作對被認定為急性或慢性炎癥反應(yīng)的狀態(tài)、各種疾病或病態(tài)的預防劑或治療劑。作為具有抑制前列腺素產(chǎn)生的作用的藥物，有各種非甾體類抗炎藥(NSAIDS)， 可用作慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎的治療劑、針對外傷等的消炎鎮(zhèn)痛劑、腦梗 塞或心肌梗塞的預防劑或者結(jié)腸息肉的預防劑等。但是，各種NSAIDS僅抑制前列腺素 的產(chǎn)生，其結(jié)果使白三烯的產(chǎn)生量增加，引起哮喘發(fā)作、胃腸障礙等副作用，并且發(fā)揮 副作用造成腎障礙等。并且，這些NSAIDS發(fā)揮效果的用量與發(fā)揮副作用的用量間的 差值小，在治療效果的方面也不令人滿意。例如報導了如下內(nèi)容等通過阻斷C0X， 胃-十二指腸等上消化道、腎臟等中為維持恒常功能所需的PG的生物合成受到抑制，結(jié) 果誘發(fā)上消化道障礙和/或腎功能障礙等副作用[Goodman & Gilman藥理書第11版(廣 川書店)、2007年、第26章]。作為具有抑制白三烯產(chǎn)生的作用的藥物，有歐州專利第279263號說明書中記載 的5-LO抑制劑，其作為哮喘的預防劑為人們所知，但由于表現(xiàn)出肝損傷等副作用，所 以給藥量受限，在治療效果的方面也不令人滿意。留體劑由于抑制前列腺素和白三烯兩者的產(chǎn)生，所以可用作針對各種被認定為急性或慢性炎癥反應(yīng)的生物體狀態(tài)、各種疾病 或病態(tài)的預防劑或治療劑，但其作用不止是抑制脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生，而且具有較強的副作 用，如免疫抑制作用所致的感染癥誘發(fā)和憎惡情緒；抑制正常細胞增殖的作用所致的成 長滯后、皮膚萎縮或消化性潰瘍等，所以其使用受到限制。通過以上內(nèi)容可以認為，抑制前列腺素和白三烯兩者的產(chǎn)生且副作用少的化合 物作為針對哺乳動物的上述那樣的生物體狀態(tài)、疾病或病態(tài)的治療劑或預防劑是有效 的，并認為將這樣的化合物與現(xiàn)有的藥品合用的方法是更為有效的治療方法或預防方 法，所以熱切希望開發(fā)出抑制前列腺素和白三烯兩者的產(chǎn)生的化合物，并將其制成藥品。作為發(fā)揮與本發(fā)明化合物同樣的效果的化合物，已知例如專利文獻1 3中所記 載的化合物，但這些化合物都與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上的特征不同。專利文獻1 國際公開W099/19291專利文獻2 國際公開W003/07686專利文獻3 國際公開W005/01686
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供一種解決上述問題的新穎的化合物。S卩，本發(fā)明的課題 在于提供一種新穎的化合物，其具有優(yōu)異的抑制4型PLA2酶的活性，結(jié)果具有抑制前列 腺素產(chǎn)生的作用和/或抑制白三烯產(chǎn)生的作用。本發(fā)明的其他課題在于提供一種化合物，其用于預防和/或治療脂質(zhì)介質(zhì)所致 的哺乳動物的各種的炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、疼痛、纖維癥。本發(fā)明的另一課題在于提供一種含有該化合物的藥物組合物。為了解決上述課題，本發(fā)明人進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式(1)表示的 化合物具有優(yōu)異的4型PLA2抑制活性，從而完成了以下所述的本發(fā)明。<1> 一種化合物或其鹽，所述化合物以下述通式(1)表示[通式(1)中，X表示鹵原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不 具有取代基的鏈烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羥 基、-NCR1) (R2)或-C(O)NHR3 ；R1、R2同時表示或獨立地表示氫原子或烷基；R3表示氫原子或烷基；Y表示氫原子或者具有或不具有取代基的烷基；Z表示氫原子或者具有或不具有取代基的烷基；G表示下述通式(G1) (G7)
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，X為鹵原子、具有或不具有取代基的 烷基、具有或不具有取代基的鏈烯基、具有或不具有取代基的烷氧基、羥基或-NOl1) (R2)，所述R1和R2的含義同上。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，Y為氫原子。
4.如權(quán)利要求1 3任一項所述的化合物或其鹽，其中，Z為具有或不具有取代基的 焼基。
5.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G2)、(G3)、(G5) 或(G6)，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含義同上，但通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6) 中 D 表示-NRltlC (O) _、-C (O) NRiq-或-S (O) 2NR1(I_。
6.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G2)或(G5)， 通式(G2)和(G5)的含義同上，但通式(G2)和(G5)中D表示-NR1QC(0)-、-C(O) NR10-或-S (0)2NR10-。
7.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G1)或(G4)，通 式(G1)和(G4)的含義同上。
8.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G7)，通式(G7) 的含義同上。
9.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G2)、(G3)、(G5) 或(G6)，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含義同上，但通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6) 中 D 表示-NCR11)-。
10.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G2)或(G5)， 通式(G2)和(G5)的含義同上，但通式(G2)和(G5)中D表示-N(R11)-。
11.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G2)、(G3)、 (G5)或(G6)，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含義同上，但通式(G2)、(G3)、(G5) 和(G6)中D表示氧原子。
12.如權(quán)利要求1 4任一項所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G2)或(G5)， 通式(G2)和(G5)的含義同上，但通式(G2)和(G5)中D表示氧原子。
13.一種前藥，其是權(quán)利要求1 12任一項所述的化合物或其鹽的前藥。
14.一種藥物，其含有權(quán)利要求1 12任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或它們的 前藥作為有效成分。
15.一種前列腺素和/或白三烯的產(chǎn)生抑制劑，其含有權(quán)利要求1 12任一項所述的 化合物或其可藥用鹽、或它們的前藥作為有效成分。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物，其用于疾病的預防和/或治療，其中抑制前列腺素和 /或白三烯的產(chǎn)生對于所述疾病是有效的。
17.—種4型磷脂酶A2酶活性的抑制劑，該抑制劑含有權(quán)利要求1 12任一項所述 的化合物或其可藥用鹽、或它們的前藥作為有效成分。
18.如權(quán)利要求14所述的藥物，其用于因4型磷脂酶A2酶活性的表達而引起的疾病 的預防和/或治療。
19.如權(quán)利要求14所述的藥物，其用于哺乳動物的炎癥性疾病的預防和/或治療。
20.如權(quán)利要求14所述的藥物，其用于哺乳動物的自身免疫疾病的預防和/或治療。
21.如權(quán)利要求14所述的藥物，其用于哺乳動物的過敏性疾病的預防和/或治療。
22.如權(quán)利要求14所述的藥物，其用于哺乳動物的解熱和/或鎮(zhèn)痛。
23.一種藥物組合物，其用于預防和/或治療哺乳動物的被認定為急性或慢性炎癥反 應(yīng)的生物狀態(tài)，其中，該藥物組合物含有對所述預防和/或治療有效的量的權(quán)利要求1 12任一項所述的化合物或其可藥用鹽或者它們的前藥、以及可藥用載體。
24.一種預防和/或治療方法，其是預防和/或治療哺乳動物的被認定為急性或慢性 炎癥反應(yīng)的生物狀態(tài)的方法，其中，該方法包括將對所述預防和/或治療有效的量的權(quán) 利要求1 12任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或者它們的前藥對該哺乳動物給藥的 步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供下述通式(1)表示的化合物或其鹽，其具有通過優(yōu)異的4型PLA2抑制活性來抑制前列腺素和/或白三烯產(chǎn)生的作用。通式(1)中，X表示鹵原子、具有或不具有取代基的烷基等，Y表示氫原子或者具有或不具有取代基的烷基，Z表示氫原子或者具有或不具有取代基的烷基。
文檔編號C07D411/12GK102015656SQ20098011496
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日
發(fā)明者栗山浩, 森田耕平, 田中康介 申請人:旭化成制藥株式會社