專利名稱：用作細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的2-苯氨基-嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯，它們具有細胞周期抑制活性，因此其具有有效抗細胞增殖作用(例如抗癌)，從而可用于人體或動物體的治療。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所述嘧啶衍生物的方法、包含所述化合物的藥用組合物及其在生產(chǎn)用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗細胞增殖作用的藥物中的用途。
一個稱為細胞周期蛋白的細胞內(nèi)蛋白家族在細胞周期中起重要作用。細胞周期蛋白的合成和分解受到嚴格控制，因此其表達水平在細胞周期中是波動的。細胞周期蛋白與細胞周期蛋白依賴性絲氨酸/蘇氨酸激酶(CDK)結(jié)合，這種結(jié)合是細胞內(nèi)CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)作用所必須的。盡管對每種上述因子如何結(jié)合以調(diào)節(jié)CDK活性的具體細節(jié)沒有什么了解，但是二者之間的平衡制約著細胞能否正常完成一個細胞周期。
新近對癌基因和腫瘤抑制基因的集中研究明確了對進入細胞周期的調(diào)節(jié)是腫瘤有絲分裂發(fā)生的關(guān)鍵控制點。而且，CDK似乎在許多癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游。因為細胞周期蛋白上調(diào)和/或內(nèi)源性抑制劑缺失使CDK活性不受調(diào)節(jié)看來是有絲分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和腫瘤細胞增殖之間的重要軸心。
因此，人們已經(jīng)認識到，細胞周期激酶抑制劑、尤其是CDK2、CDK4和/或CDK6抑制劑(它們分別作用于S期、G1-S期和G1-S期)作為細胞增殖例如哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑應(yīng)該具有重要價值。
本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)了某些嘧啶化合物令人驚奇地抑制細胞周期激酶的作用，表現(xiàn)出了CDK2、CDK4和CDK6選擇性，因此具有抗細胞增殖作用特性。預(yù)期這種特性在治療異常細胞周期和細胞增殖性疾病中具有價值，例如癌癥(實體瘤和白血病)、纖維細胞增殖性及分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增殖性眼科疾病。
因此，本發(fā)明提供下式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中X為-O-或-S-；R1選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基；p為0-4；其中各R1可以相同或不同；R2選自氨磺酰基和R4-E-；q為0-2；其中各R2可以相同或不同；且其中p+q＝1-5；R3選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)烷基包含-NH-時，則其氮可以任選被選自R6的基團取代；當(dāng)所述雜環(huán)基包含-NH-時，則其氮可以任選被選自R7的基團取代；R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、苯基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上被一個或多個R8任選取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)基包含-NH-時，則其氮可以被選自R9的基團任選取代；E選自-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-和-N(Ra)SO2-；其中Ra為氫或任選被一個或多個R10取代的C1-6烷基，r為1-2；R5選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷?；?、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C3-8環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基；其中R5可在其碳上被一個或多個R11任選取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)基包含-NH-時，則其氮可以被選自R12的基團任選取代；R6、R7、R9和R12獨立選自C1-4烷基、C1-4鏈烷?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R6、R7、R9和R12可以在其碳上獨立地被一個或多個R13任選取代；R8和R10獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；其中R8和R10可在其碳上獨立地被一個或多個R14任選取代；R11、R13和R14獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；?、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是在涉及如“丙基”類具體烷基時僅專指其直鏈基團。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、異丙基和叔丁基。但是，涉及如“丙基”類具體烷基時僅專指其直鏈基團，而涉及具體支鏈烷基如“異丙基”時僅指其支鏈基團。類似的約定適用于其它基團，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語“鹵基”是指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任選取代基選自“一個或多個”基團時，應(yīng)當(dāng)明確的是這種限定包括以下兩種情況所有的取代基為選自指定基團中的一種，或者各取代基為選自指定基團中的兩種或兩種以上的基團。
“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中含4-12個原子且至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述環(huán)可通過碳或氮連接，其中-CH2-可以任選被-C(O)-置換，而環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的實例有嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本發(fā)明一方面中，“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中含5-6個原子且至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述環(huán)可通過碳或氮連接，-CH2-可以任選被-C(O)-置換，而環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。在本發(fā)明另一方面中，“雜環(huán)基”為嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、哌嗪基、吡咯烷基、三唑基、二噁烷基和二氧戊環(huán)基。在本發(fā)明又一方面中，“雜環(huán)基”為嗎啉基、哌啶基和四氫呋喃基。
“雜環(huán)烷基”為飽和的單環(huán)或雙環(huán)，環(huán)中含4-12個原子且至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述環(huán)可通過碳或氮連接，其中-CH2-可以任選被-C(O)-置換，而環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)烷基”的實例有嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫嗎啉基、1，1-二氧代硫嗎啉基、高哌嗪基、四氫吡喃基、2-吡咯烷酮和4-噻唑烷酮。在本發(fā)明一方面中，“雜環(huán)烷基”為飽和單環(huán)，環(huán)中含5-6個原子且至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述環(huán)可通過碳或氮連接，-CH2-可以任選被-C(O)-置換，而環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。在本發(fā)明一方面中，“雜環(huán)烷基”為四氫呋喃基。
“C1-6鏈烷酰氧基”的一個實例為乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”的實例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6鏈烷?；被钡膶嵗柞０被?、乙酰氨基和丙酰氨基?！癈1-6烷基S(O)a，其中a為0-2”的實例包括C1-4烷基磺?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；鸵一酋；?。“C1-6烷基S(O)r，其中r為1-2”的實例包括甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；鸵一酋；??！癈1-6鏈烷?；钡膶嵗–1-4鏈烷?；?、丙?；鸵阴；?。“N-C1-6烷基氨基”的實例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6鏈烯基”的實例有乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6炔基”的實例有乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-6烷基)氨磺?；钡膶嵗蠳-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-6烷基)2氨磺?；钡膶嵗蠳，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶嵗蠳-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡膶嵗蠳，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癈3-8環(huán)烷基”的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基和環(huán)己基?！?雜環(huán)基)C1-6烷基”的實例包括吡啶基甲基、3-嗎啉基丙基和2-嘧啶-2-基乙基?！癈3-8環(huán)烷基C1-6烷基”的實例有環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、2-環(huán)丙基丙基和環(huán)己基乙基。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽有例如有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽或馬來酸鹽。此外，有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽有堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學(xué)上可接受的陽離子的有機堿的鹽(例如與以下有機堿的鹽甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺)。
式(I)化合物可以以其體內(nèi)可水解酯的形式給藥，所述酯在人體或動物體內(nèi)分解得到式(I)化合物。
含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯為例如藥學(xué)上可接受的酯，它在人體或動物體內(nèi)產(chǎn)生母體酸或醇。羧基的合適藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6鏈烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、肽基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-?；谆?例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-?；谆?；C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并且上述酯可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上生成。
含羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機酯(例如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及可由酯的體內(nèi)水解反應(yīng)而分解得到母體羥基的有關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。生成羥基的體內(nèi)可水解酯的選擇包括鏈烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；?、取代的苯甲酰基、取代的苯基乙?；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。在苯甲酰基上的取代基的實例包括嗎啉代和哌嗪-1-基，其環(huán)氮原子經(jīng)由亞甲基連接到苯甲酰基環(huán)的3-或4-位。
部分式(I)化合物可能有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)當(dāng)明確的是本發(fā)明包括所有這樣的具有CDK抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)當(dāng)明確的是式(I)的某些化合物可能存在溶劑化物以及未溶劑化的形式，例如水合物形式。應(yīng)當(dāng)明確的是本發(fā)明包括所有具有CDK抑制活性的所述溶劑化形式。
R1、R2、R3、p以及q的進一步的基團如下。這樣的基團可以在上下文中規(guī)定的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢腥魏芜m當(dāng)位置使用。
X為-O-。
X為-S-。
R1為鹵基或C1-2烷基。
R1為氟、氯或甲基。
R1為氟或氯。
p為0-2；其中各R1可以相同或不同。
p為0或1。
p為0。
p為1。
p為2；其中各R1可以相同或不同。
p為1且R1在式(I)苯胺中相對于氨基的間位。
R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中在R4的碳上可以被一個或多個R8任選取代；
E選自-S(O)r和-N(Ra)SO2-；其中Ra為氫或C1-6烷基，r為2；R8選自鹵基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基。
R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自乙基、丙基、丁基、烯丙基、環(huán)丙基、四氫呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中在R4的碳上可以被一個或多個R8任選取代；E選自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；R8選自氟、甲氧基和異丙基氨基。
R2為氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(環(huán)丙基)氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?、N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；?、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；?、乙基磺?；?-(異丙基氨基)丁磺?；?、N-(烯丙基)氨磺?；鵑-(四氫呋喃-2-基甲基)氨磺?；蚇-(2-哌啶子基乙基)氨磺?；?。
R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中在R4的碳上可以任選被一個或多個R8取代；E選自-S(O)r和-N(Ra)SO2-；其中Ra為氫或C1-6烷基，r為2；R8選自鹵基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基。
R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、四氫呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中在R4的碳上可以任選被一個或多個R8取代；E選自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；R8選自氟、甲氧基和異丙基氨基。
R2為氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(環(huán)丙基)氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；?、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；?、乙基磺?；?、4-(異丙基氨基)丁磺?；?、N-(烯丙基)氨磺酰基N-(四氫呋喃-2-基甲基)氨磺?；?、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺?；?、N-(甲基)氨磺?；?、N-(甲基)-N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；-(環(huán)丁基)氨磺?；蚇-(環(huán)丙基甲基)氨磺酰基。
E為-NHSO2-、-N(Me)SO2-或-SO2-。
E為-NHSO2-或-SO2-。
E為-NHSO2-。
E為-SO2-。
q為0或1。
q為0。
q為1。
q為2；其中各R2可以相同或不同。
p+q＝1或2。
p+q＝1。
q為1且R2在式(I)苯胺中相對于氨基的間位或?qū)ξ弧?br> q為1且R2在式(I)苯胺中相對于氨基的對位。
R3選自C1-6烷基、C2-6炔基和雜環(huán)基；其中R3可以被一個或多個R5任選取代；其中R5選自C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中在R5的碳上可以被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氫呋喃基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；其中R5選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、嗎啉基和四氫呋喃基；其中R5可在其碳上被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
R3選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-嗎啉基乙氧基。
R3-X-選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-嗎啉基乙氧基。
R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基甲基、環(huán)丙基甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和2-嗎啉基乙基。
R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、丁-2-基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氫呋喃基；其中R3可以被一個或多個R5任選取代；其中R5選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、嗎啉基和四氫呋喃基；其中在R5的碳上可以被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、丁-2-基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基甲基、環(huán)丙基甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和2-嗎啉基乙基。
R3-X-選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、丁-2-基氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-嗎啉基乙氧基。
因此，在本發(fā)明一個方面中提供上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；p為0；R2為氨磺酰基或R4-E-；其中R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R4可在其碳上被一個或多個R8任選取代；E選自-S(O)r-和-N(Ra)SO2-；其中Ra為氫或C1-6烷基，r為2；R8選自鹵基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基；q為1；R3選自C1-6烷基、C2-6炔基和雜環(huán)烷基；其中R3可以被一個或多個R5任選取代；其中R5選自C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中R5可在其碳上被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
因此，在本發(fā)明另一個方面中提供上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；p為0；R2為氨磺酰基或R4-E-；其中R4選自乙基、丙基、丁基、烯丙基、環(huán)丙基、四氫呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中在R4的碳上可以被一個或多個R8任選取代；E選自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；R8選自氟、甲氧基和異丙基氨基；q為1；R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氫呋喃基；其中R3可以被一個或多個R5任選取代；其中R5選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、嗎啉基和四氫呋喃基；其中在R5的碳上可以被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
因此，在本發(fā)明另一個方面中提供上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；
p為0；R2為氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(環(huán)丙基)氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；-(3-甲氧基丙基)氨磺?；-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；?、乙基磺?；?、4-(異丙基氨基)丁磺?；?、N-(烯丙基)氨磺酰基、N-(四氫呋喃-2-基甲基)氨磺?；蚇-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基；q為1；R3選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-嗎啉基乙氧基。
因此，在本發(fā)明另一個方面中提供上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；p為0；R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中在R4的碳上可以被一個或多個R8任選取代；E選自-S(O)r和-N-(Ra)SO2-；其中Ra為氫或C1-6烷基，r為2；R8選自鹵基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基；q為1；R3選自C1-6烷基、C2-6炔基和雜環(huán)烷基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；其中R5選自C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中在R5的碳上可以被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
因此，在本發(fā)明另一個方面中提供上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；p為0；R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、四氫呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中R4可在其碳上被一個或多個R8任選取代；E選自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；R8選自氟、甲氧基和異丙基氨基；q為1；R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、丁-2-基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氫呋喃基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；其中R5選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、嗎啉基和四氫呋喃基；其中R5可在其碳上被一個或多個R11任選取代；R11為甲氧基。
因此，在本發(fā)明另一個方面中提供上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；p為0；R2為氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(環(huán)丙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；-(3-甲氧基丙基)氨磺?；-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；⒁一酋；?-(異丙基氨基)丁磺?；-(烯丙基)氨磺?；鵑-(四氫呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺?；?、N-(甲基)氨磺?；-(甲基)-N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?、N-(環(huán)丁基)氨磺?；蚇-(環(huán)丙基甲基)氨磺?；?；q為1；R3選自甲基、乙基、異丙基、丁基、丁-2-基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基甲基、環(huán)丙基甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和2-嗎啉基乙基。
在本發(fā)明另一個方面中，本發(fā)明化合物優(yōu)選實施例中任何一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有關(guān)的方面。
本發(fā)明另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，所述方法的步驟(除非有其它說明，否則R1、R2、R3、p和q同式(I)中定義)包括a)使式(II)嘧啶 其中L為可置換基團；與式(III)苯胺反應(yīng) b)使式(IV)嘧啶 其中L為可置換基團；與式(V)化合物反應(yīng)
R3XH(V)或者c)對于R2為氨磺?；騌4-E-且E為-NHSO2-的式(I)化合物；使式(VI)嘧啶 其中Z為可置換基團；與式(VII)胺反應(yīng)R4-NH2(VII)d)將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物 其中Rb為氫或叔丁基；必要時，此后可進行如下步驟i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護基團；iii)生成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
L為可置換基團，L的合適基團有例如鹵基、任選取代的苯氧基或磺酰基氧基，例如氯、溴、苯氧基、4-氯苯氧基、甲磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸?br> Z為可置換基團，Z的合適基團有例如鹵基，例如氟、氯或溴。Z優(yōu)選氟。
T優(yōu)選S。
上述各反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下a)式(II)嘧啶和式(III)苯胺可以在以下條件一起反應(yīng)i)在合適的溶劑存在下，例如酮(例如丙酮)、醇(例如乙醇或丁醇)或芳族烴(例如甲苯或N-甲基吡咯烷)，任選在合適的酸存在下，例如無機酸(例如鹽酸或硫酸)、有機酸(例如乙酸或甲酸)(或在合適的Lewis酸存在下)，溫度在0℃至回流溫度，優(yōu)選在回流溫度；或ii)在標準Buchwald條件下(例如參見J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在醋酸鈀存在下，在合適的溶劑中，例如芳族溶劑如甲苯、苯或二甲苯，用合適的堿，例如無機堿(如碳酸銫)或有機堿(如叔丁醇鉀)，在合適的配體如2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘存在下，溫度為25至80℃。
式(II)嘧啶和式(III)苯胺為市售可得或文獻中已知的化合物，或者可以通過本領(lǐng)域已知的標準方法制備。
b)式(IV)嘧啶和式(V)化合物可以在以下條件一起反應(yīng)i)在方法a)i)中描述的條件下；或者ii)在合適的溶劑存在下，例如酮(例如丙酮)、醇(例如乙醇或丁醇)或芳族烴(例如甲苯或N-甲基吡咯烷)，在合適的堿存在下，例如醇化物(例如乙醇鈉或叔丁醇鉀)，溫度在0℃至回流溫度，優(yōu)選在回流溫度。
式(IV)嘧啶和式(V)化合物為市售可得或文獻中已知的化合物，或者可以通過本領(lǐng)域已知的標準方法制備。
c)式(VI)化合物和式(VII)化合物可以在以下條件一起反應(yīng)在堿存在下，例如無機堿如碳酸銫，在惰性溶劑如甲苯或四氫呋喃存在下，或者在有機堿如過量(VII)存在下；溫度在25-80℃。
Z為氟的式(VI)化合物可根據(jù)以下流程制備 式(VIa)和(VII)化合物為市售可得或文獻中已知的化合物，或者可以通過本領(lǐng)域已知的標準方法制備。
d)式(VIII)化合物可以在標準條件下轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，例如在三氟醋酸酐(Rb為氫)或亞硫酰氯存在下，溫度為25-100℃。
式(VIII)化合物可以根據(jù)以下流程制備 式(VIIIa)和(VIIIc)化合物為市售可得或文獻中已知的化合物，或者可以通過本領(lǐng)域已知的標準方法制備。
應(yīng)當(dāng)明確的是在本發(fā)明的各種環(huán)取代基中，某些環(huán)取代基可以通過標準芳族取代反應(yīng)引入或通過常規(guī)功能團修飾得到，可以在上述方法之前或之后進行，而這樣的反應(yīng)或修飾包括在本發(fā)明所書制備方法中。所述反應(yīng)和修飾包括例如通過芳族取代反應(yīng)引入取代基、還原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。用于這些步驟的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知。芳族取代反應(yīng)的具體實例包括用濃硝酸引入硝基；在Friedel Craffs條件下用例如?；u和Lewis酸(例如三氯化銨)引入?；?；在Friedel Crafts條件下用例如烷基鹵和Lewis酸(例如三氯化銨)引入烷基；引入鹵基。修飾的具體實例包括將硝基還原為氨基，例如用鎳催化劑催化氫化或者在鹽酸存在并加熱下用鐵處理；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還要明確的是上述的某些反應(yīng)中保護化合物的任何敏感基團可能是必須或適宜的。必須或適宜進行保護的情況以及保護的合適方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。按照標準操作使用常規(guī)保護基團(示例說明參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基，則在本文提及的某些反應(yīng)中可能需要保護。
氨基或烷基氨基的合適保護基團有例如?；珂溚轷；?例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲?；?。針對上述保護基團的脫保護反應(yīng)條件必然根據(jù)所選的保護基團變化。因此舉例來講，?；?例如鏈烷酰基、烷氧基羰基或芳?；?可以通過例如以下方式脫去用適當(dāng)?shù)膲A水解，例如用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘撸；?例如叔丁氧基羰基)可以通過例如用合適的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸處理脫去，而芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)可以通過例如以下方式脫去用催化劑(例如碳載鈀)氫化，或用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理。或者伯胺的合適保護基團有例如鄰苯二甲?；?，它可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或用肼處理脫去。
羥基的合適保護基團有例如?；?，例如鏈烷?；?例如乙?；?、芳?；?例如苯甲?；?或芳基甲基(例如芐基)。當(dāng)然，用于以上保護基團的脫保護反應(yīng)條件將根據(jù)所選的保護基團變化。因此舉例來講，?；?例如鏈烷酰基或芳?；?可以通過例如以下方式脫去用適當(dāng)?shù)膲A水解，例如用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。或者芳基甲基(例如芐基)可以通過例如用催化劑(如碳載鈀)氫化而脫去。
羧基的合適保護基團有例如酯化基團，例如甲基或乙基，可以通過例如用堿(如氫氧化鈉)水解脫去；例如叔丁基，可以通過例如用酸(例如有機酸如三氟乙酸)處理脫去；例如芐基，可以通過例如用催化劑(例如碳載鈀)氫化脫去。
保護基團可以在合成中任何合適階段用化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)技術(shù)脫去。
如前文所述，本發(fā)明定義的化合物具有抗細胞增殖活性，例如抗癌活性，這種活性被認為是源自化合物的CDK抑制活性?？蓪@些特性進行評價，例如用WO 01/14375第27-30頁中說明的分析方法，將其通過引用結(jié)合到本文中。盡管式(I)化合物的藥理學(xué)性質(zhì)隨其結(jié)構(gòu)變化，但通常式(I)化合物在此測試中具有的活性可以在IC50濃度或250μM-1nM的劑量范圍內(nèi)證實。
式(I)化合物的體內(nèi)活性可以用WO 01/14375第30-31頁中說明的SRB分析法檢測，將其通過引用結(jié)合到本文中。用SRB分析法檢測時，本發(fā)明化合物的典型IC50值為1mM-1nM。
本發(fā)明的另一方面提供藥用組合物，該組合物包含同前述定義的式(I)嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
所述組合物可以為適合以下給藥方式的形式口服，例如為片劑或膠囊劑；胃腸外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸注)，為無菌溶液劑、混懸劑或乳劑；局部給藥，為軟膏或乳膏；或直腸給藥，為栓劑。
通常，上述組合物可以按照常規(guī)方法使用常規(guī)賦形劑制備。
通常，式(I)化合物以單位劑量給予溫血動物，劑量范圍在5-5000mg/m2所述動物的體表面積，即約0.1-100mg/kg，這通常提供治療有效劑量。單位劑量形式，例如片劑或膠囊劑將通常包含例如1-250mg活性成分。優(yōu)選的日劑量為1-50mg/kg。然而，日劑量必須根據(jù)所治療的主體、具體給藥途徑以及所治療疾病的嚴重程度而變化。因此，最優(yōu)劑量可以由治療任何具體患者的醫(yī)師確定。
本發(fā)明的又一方面提供同前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療人體或動物體的方法中的用途。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯是有效的細胞周期抑制劑(抗細胞增殖藥)，我們認為這種特性源自它們的CDK抑制特性。因此預(yù)計本發(fā)明化合物可用于治療僅由或部分由CDK酶介導(dǎo)性疾病或病癥，即本發(fā)明化合物可用于在需要所述治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生CDK抑制作用。由此，本發(fā)明化合物提供一種治療惡性細胞增殖的方法，該方法的特征在于抑制CDK酶，即本發(fā)明化合物僅通過或部分通過抑制CDK介導(dǎo)產(chǎn)生抗增殖效果。預(yù)計所述本發(fā)明化合物具有很寬范圍的抗癌特性，因為CDK涉及許多人類常見癌癥，例如白血病和乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。因此，預(yù)計本發(fā)明化合物將具有針對上述癌癥的抗癌活性。此外預(yù)計本發(fā)明化合物具有針對白血病、淋巴惡性腫瘤和實體瘤的活性，例如以下組織中的癌癥和肉瘤肝、腎、前列腺和胰腺等。特別地，預(yù)計這樣的本發(fā)明化合物有利于減緩例如以下組織的原發(fā)性實體瘤和再發(fā)性實體瘤的生長結(jié)腸、乳房、前列腺、肺、皮膚。更特別地，預(yù)計這樣的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯抑制CDK相關(guān)的原發(fā)性和再發(fā)性實體瘤的生長，尤其是抑制其生長和擴散顯著依賴CDK的上述實體瘤，包括例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
還預(yù)計本發(fā)明化合物將具有治療其它細胞增殖疾病的活性，許多其它疾病狀態(tài)包括白血病、纖維細胞增殖性和分化性疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病以及視網(wǎng)膜血管增殖性眼科疾病。
因此，本發(fā)明在這方面提供同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯作為藥物的用途；以及同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血動物(例如人)上產(chǎn)生細胞周期抑制作用(抗細胞增殖作用)的藥物中的用途。具體地講，通過抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、尤其是抑制CDK2，阻止進入或發(fā)展通過S階段從而產(chǎn)生抑制作用。
本發(fā)明的進一步的特征提供同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途癌癥(實體瘤和白血病)、纖維細胞增殖性和分化性疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病以及視網(wǎng)膜血管增殖性眼科疾病，尤其是在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明在此方面進一步的特征，提供在需要治療的溫血動物(例如人)上產(chǎn)生細胞周期抑制作用(抗細胞增殖作用)的方法，所述治療包括給予所述動物有效量的同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。具體的講，通過抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、尤其是抑制CDK2，阻止進入或發(fā)展通過S階段從而產(chǎn)生抑制作用。
根據(jù)本發(fā)明在此方面的另一特征，提供治療需要治療的溫血動物的(例如人)以下疾病的方法癌癥(實體瘤和白血病)、纖維細胞增殖性和分化性疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病以及視網(wǎng)膜血管增殖性眼科疾病，所述治療包括給予所述動物有效量的同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
特別地，本發(fā)明提供治療需要治療的溫血動物的(例如人)癌癥的方法，所述治療包括給予所述動物有效量的同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
在本發(fā)明的另一方面中，提供包含同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生細胞周期抑制作用(抗細胞增殖作用)的用途。
在本發(fā)明的另一方面中，提供包含同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物在治療溫血動物(例如人)的以下疾病中的用途癌癥(實體瘤和白血病)、纖維細胞增殖性和分化性疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病以及視網(wǎng)膜血管增殖性眼科疾病。
在本發(fā)明的另一方面中，提供包含同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物在治療溫血動物(例如人)的癌癥中的用途。
通過抑制必須的S-階段引發(fā)活動例如CDK2引發(fā)作用阻止細胞進入DNA合成也可用于保護體內(nèi)正常細胞免于周期特異性藥物的毒性。抑制CDK2或4將阻止正常細胞發(fā)展進入細胞周期，這將限制在S期、G2期或有絲分裂期作用的細胞周期特異性藥物的毒性。這樣的保護將防止通常與上述藥物有關(guān)的脫發(fā)。
因此，本發(fā)明的另一方面提供同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯作為細胞保護劑的用途。
因此，本發(fā)明的另一方面提供同上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在防止由于藥物治療惡性疾病引起的脫發(fā)中的用途。
已知在用于治療惡性疾病中引起脫發(fā)的藥物實例包括烷基化劑例如異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺；抗代謝物例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱和阿糖孢苷；長春花屬生物堿及其類似物例如長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱；紫杉烷類例如紫杉醇和多西他賽；拓撲異構(gòu)酶I抑制劑例如伊立替康(irintotecan)和托泊替康；細胞毒素抗生素例如阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌、放線菌素-D和絲裂霉素；以及其它藥物例如依托泊苷和維A酸。
在本發(fā)明另一方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可以與一種或多種上述藥物聯(lián)合給藥。在此情況下，式(I)化合物可以以系統(tǒng)或非系統(tǒng)方式給藥。特別地，式(I)化合物可以通過非系統(tǒng)方式例如局部給藥方式給藥。
因此，本發(fā)明的又一特征提供在藥物治療溫血動物(例如人)的一種或多種惡性疾病期間防止脫發(fā)的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
在本發(fā)明的再一特征中，提供在藥物治療溫血動物(例如人)的一種或多種惡性疾病期間防止脫發(fā)的方法，該方法包括以同時、序貫或獨立方式給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和治療有效量的所述藥物。
本發(fā)明的另一方面提供用于防止藥物治療惡性疾病引起的脫發(fā)的藥用組合物，該組合物包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯、所述藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明另一方面提供藥盒，藥盒包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯以及已知的引起脫發(fā)的用于治療惡性疾病的藥物。
本發(fā)明另一方面提供藥盒，藥盒包含a)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，第一種單位劑型；b)已知引起脫發(fā)的用于治療惡性疾病的藥物，第二種單位劑型；c)用于裝所述第一種和第二種劑型的容器。
本發(fā)明的另一種特征提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于防止藥物治療惡性疾病期間的脫發(fā)的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供用于防止脫發(fā)的聯(lián)合療法，所述療法包括給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，并且同時、序貫或單獨給予有效量的用于治療溫血動物(例如人)的惡性疾病的藥物。
如上所述，治療性或預(yù)防性治療特定細胞增殖疾病所需的劑量大小必須根據(jù)所治療主體、給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度變化。例如假設(shè)單位劑量范圍為1-100mg/kg，優(yōu)選為1-50mg/kg。
上文所定義的CDK抑制活性可以作為唯一療法應(yīng)用或者除本發(fā)明化合物外，還可以涉及一種或多種其它物質(zhì)和/或治療方法。這樣的聯(lián)合療法可以通過同時、序貫或單獨給予所述療法的各組元實現(xiàn)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，聯(lián)合各種形式的療法治療各癌癥患者為正常的操作。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域除上文定義的細胞周期抑制療法外，所述聯(lián)合療法的其它組元可以為手術(shù)、放射療法或化療。所述化療可以涵蓋三種主要治療藥物(i)按照與上文定義相同或不同的機制作用的其它細胞周期抑制劑；(ii)細胞抑制劑例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑(letrazole)、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素物質(zhì)(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、睪丸激素5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司它和尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(這類生長因子包括例如源自血小板的生長因子和肝細胞生長因子，這類生長因子的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；(iii)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合物，例如抗代謝藥(例如抗葉酸鹽如甲氨蝶呤；氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺嘌呤類似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗腫瘤抗體(例如蒽環(huán)霉素如阿霉素、柔毛霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、噻替派)；抗有絲分裂藥(例如長春花屬生物堿如長春新堿和紫杉烷類如泰素、泰素帝)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。根據(jù)本發(fā)明的這一方面提供藥用產(chǎn)品，藥用產(chǎn)品包含前文定義的式(I)化合物和用于癌癥聯(lián)合療法的上文限定的其它抗腫瘤藥。
除了治療醫(yī)學(xué)用途外，本發(fā)明式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可用作開發(fā)及標準化體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)的藥理學(xué)工具，所述測試系統(tǒng)用于評價在實驗室動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠體內(nèi)細胞周期活性抑制劑的效果，這種評價是研究新的治療藥物的一部分。
在以上其它藥用組合物、步驟、方法、用途和藥物制備特征中，本發(fā)明描述的備選和優(yōu)選的實施方案同樣適用。
實施例本發(fā)明通過以下的非限制性實施例說明，除非另有說明，否則其中(i)溫度為攝氏度(℃)；各種操作在室溫下進行，即18-25℃；(ii)有機溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑蒸發(fā)在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴溫最高60℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器完成；(iii)色譜法是指快速硅膠色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上完成；(iv)通常，反應(yīng)進程由TLC檢測，給出的反應(yīng)時間僅作示例；(v)最終產(chǎn)物符合質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)給出的產(chǎn)率僅作示例，并不一定得到這樣的產(chǎn)率，但它可通過細心的加工過程得到；如果需要更多的原料可以重復(fù)制備；(vii)除非另有說明，否則給出的NMR數(shù)據(jù)為主要診斷質(zhì)子的δ值，以相對于內(nèi)標四甲硅烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)給出，用全氘二甲亞砜(DMSO-d6)作溶劑在300MHz檢測；(viii)化學(xué)符號具有它們通常的含義；使用SI單位和符號；(ix)溶劑比例為體積體積(v/v)；(x)質(zhì)譜用直接暴露探針在化學(xué)電離(CI)模式下，在70電子伏特的電子能量下操作；其中所指的電離通過電子碰撞(EI)、快速電子轟擊(FAB)或電子噴霧(ESP)實現(xiàn)；給出m/z值；通常，只報告表明母體質(zhì)量的離子；除非有其它說明，否則質(zhì)量離子提供為(MH)+；(xi)除非有其它說明，否則包含不對稱取代碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)當(dāng)介紹某個合成類似于前面實施例的合成時，用量相當(dāng)于前面實施例的用量毫摩爾比；(xvi)使用以下的縮寫THF 四氫呋喃；SM初始原料；DCM 二氯甲烷。
實施例12-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶將2-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶(方法17；219mg，1.13mmol)和4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺(方法38；130mg，0.56mmol)的2-丁醇(8ml)溶液在50℃攪拌18h。減壓除去溶劑，產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶獲得標題化合物(145mg，67％)。NMR2.90(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(m，2H)，3.70(s，1H)，5.20(s，2H)，7.55(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H)；m/z 387。
實施例2-30以下化合物按照實施例1的方法采用合適的嘧啶和苯胺初始原料制備。
Ref1Helv.Chim.Acta，66(4)，1046-52，(1983)Ref2J.Med.Chem，40(11)，1619-1633，(1997)Ref3方法16 WO 02/04429Ref4方法4 WO 02/04429
實施例372-{4-[N-(2-哌啶子基乙基)氨磺?；鵠苯氨基}-4-異丙氧基-5-氰基嘧啶攪拌下的2-氯-4-異丙氧基-5-氰基嘧啶(方法26；505mg，2.56mmol)和4-[N-(2-哌啶子基乙基)氨磺?；鵠苯胺(方法43；362mg，1.28mmol)的2-丁醇(10ml)懸浮液中加入1M HCl的乙醚溶液(3.6ml，3.6mmol)。將反應(yīng)物加溫至70℃，攪拌18h。過濾反應(yīng)物，減壓除去溶劑得到黃色固體。將此固體在DCM(40ml)和2M氫氧化鈉(40ml)間分配。分離出各相，水層用DCM(30ml)萃取。將各有機相合并，用水(30ml)]和鹽水(30ml)洗滌。減壓除去溶劑，用甲醇重結(jié)晶所得固體獲得標題化合物(15mg)。NMR1.35(m，2H)，1.45(m，10H)，2.25(m，6H)，2.85(m，2H)，5.45(m，1H)，7.30(br s，1H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H)，10.60(br s，1H)；m/z 444。
實施例382-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；鵠苯氨基}-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氰基嘧啶2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶(方法35；386mg，0.8mmol)的2-甲氧基乙醇(6ml)溶液中加入1M HCl的乙醚溶液(1.6ml，1.6mmol)。將反應(yīng)物在115℃攪拌48h。減壓除去溶劑，用甲醇重結(jié)晶產(chǎn)物獲得標題化合物(152mg)。NMR3.30(s，3H)，3.60-3.80(m，4H)，4.60(t，2H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.45(t，1H)，8.75(s，1H)；m/z 431。
實施例39-40以下化合物按照實施例38的方法采用合適的初始原料制備。
制備初始原料以上實施例的初始原料可以由市售獲得或者容易用已知原料按照標準方法制備。例如以下反應(yīng)非限制性地舉例示描述了上述反應(yīng)中部分原料的制備方法。
方法12-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲?；奏浠c(60％懸浮于礦物油中，720mg，0.018mol)加入炔丙基醇(0.70ml，0.012mol)的無水THF(70ml)溶液中。停止冒泡后，將所得懸浮液緩慢加入5-N-叔丁基氨基甲?；?2，4-二氯嘧啶(方法51；3.00g，0.012mol)的無水THF(130ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18h。減壓除去溶劑，所得固體用乙醚(50ml)研磨。過濾懸浮液，乙醚濾液用檸檬酸(25ml)、水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后干燥。除去溶劑得到標題化合物(3.09g，96％)。NMR1.30(s，10H)，3.70(m，1H)，5.10(d，2H)，7.80(br s，1H)，8.65(s，1H)；m/z 268方法2-16按照方法1的步驟，使用合適的醇或硫醇制備以下的化合物。(N.B.方法5直接使用無需在提純)。

方法172-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶將2-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲?；奏?方法1；3.49g，0.013mol)的亞硫酰氯(135ml)溶液在95℃加熱18h。減壓除去溶劑，將所得褐色油狀物溶于乙醚。減壓除去乙醚獲得油狀標題化合物(3g)，將粗制產(chǎn)物用于隨后的反應(yīng)中。NMR3.75(t，1H)，5.15(d，2H)，5.45(br s，2H)，9.05(s，1H)；m/z 193。
方法18-32按照方法17的步驟制備以下的化合物。在大多數(shù)情況下，用HPLC檢查純度，粗制產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)中。

方法332-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-N-叔丁基氨基甲?；奏?-氯苯酚(338mg，2.63mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入氫化鈉(105mg，2.63mmol)。停止冒泡后，將此溶液緩慢加入2，4-二氯-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶(方法51；680mg，2.74mmol)的無水THF(15ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2h。減壓除去溶劑，將所得固體懸浮于乙醚(50mml)。過濾固體，濾液用2M氫氧化鈉(30ml)、檸檬酸(30ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后干燥。除去乙醚得到標題化合物(880mg，99％)。M/z 339。
方法342-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氧基嘧啶將2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-N-叔丁基氨基甲?；奏?方法33；200mg，0.59mmol)的亞硫酰氯(5ml，69mmol)溶液在95℃加熱18h。減壓除去亞硫酰氯，將所得褐色油狀物溶于乙醚(25ml)。減壓除去乙醚獲得標題化合物(210mg)。NMR7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，9.20(s，1H)。
方法352-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶(方法34；500mg，1.88mmol)和4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；鵠苯胺(方法44；432mg，1.70mmol)的2-丁醇(10ml)懸浮液在45℃攪拌18h。減壓除去溶劑，將產(chǎn)物用乙醚研磨。過濾收集所得固體，用乙醚洗滌獲得標題化合物(480mg)，將粗制標題化合物直接用于隨后的反應(yīng)。M/z 483。
方法36-37按照方法35的步驟，用適當(dāng)?shù)谋桨烦跏荚现苽湟韵禄衔铩?
1苯胺方法38。
方法384-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺將2-甲氧基乙胺(859mg，11.4mmol)、磺胺酰氟(1.0g，5.71mmol)和三乙胺(1.72g，22.9mmol)的1-丁醇(15ml)混合物在回流下加熱18h。讓混合物冷卻，蒸發(fā)除去揮發(fā)分。殘余物用色譜法提純，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)并增加極性至(70∶30)洗脫獲得標題化合物(860mg，65％)。NMR2.78(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.87(s，2H)，6.58(d，2H)，7.10(t，1H)，7.40(d，2H)；m/z 231。
方法39-44以下化合物按照方法38制備。

方法451-硝基-4-[4-(苯二酰亞氨基)丁基硫]苯基在氮氣氛、冷卻(冰/水浴)下，將4-硝基苯硫酚(1.9g，12.26mmol)在DMF中攪拌。分批加入氫化鈉(60％分散在油中400mg，10mmol)，將混合物攪拌10min。加入N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(2.8g，9.93mmol)的DMF(10ml)溶液，將反應(yīng)物在90℃攪拌1.5h，冷卻至室溫，在室溫下靜置過夜。蒸發(fā)除去揮發(fā)分，加入水(20ml)，將溶液萃取到乙酸乙酯(50+25ml)。合并有機層，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥后蒸發(fā)揮發(fā)分。所得樹膠狀物用異己烷研磨兩次。傾析溶劑獲得固體標題化合物(3.8g)。NMR1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，3.12(t，2H)，3.60(t，2H)，7.45(d，2H)，7.81(m，4H)，8.06(d，2H)方法461-硝基-4-[4-(苯二酰亞氨基)丁磺?；鵠苯基在15-20分鐘內(nèi)，將氧化鉻(VI)(3.5g，35.0mmol)的水(3ml)和冰醋酸(12.5ml)溶液滴加到在90-100℃加熱的1-硝基-4-[4-(苯二酰亞氨基)丁基硫]苯基(方法45；3.5g，9.83mmol)的冰醋酸(17.5ml)溶液中。然后將混合物在100℃加熱3.5h。冷卻反應(yīng)物，傾在碎冰(250g)上，過濾收集固體，用水洗滌。將固體與甲醇共沸干燥3次獲得標題化合物(3.4g)。m/z 389。
方法471-硝基-4-(4-氨基丁磺酰基)苯基在90℃，將1-硝基-4-[4-(苯二酰亞氨基)丁磺酰基]苯基(方法46；3g，7.73mmol)在乙腈(30ml)和甲醇(10ml)中加熱。加入肼水合物(0.76ml，15.7mmol)，將反應(yīng)物加熱1.5h，然后冷卻，在室溫下靜置過夜。過濾除去所得固體，用甲醇洗滌。蒸發(fā)合并的濾液獲得標題化合物(2.3g)。m/z 259。
方法481-硝基-4-[4-(異丙基氨基)丁磺?；鵠苯基將1-硝基-4-(4-氨基丁磺?；?苯基(方法47；2g，7.75mmol)在甲醇(20ml)中攪拌，加入丙酮(2.3ml)。在5分鐘內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(730mg，11.62mmol)，將反應(yīng)物攪拌2.5h。加入水(15ml)，蒸發(fā)除去有機溶劑。加入水(20ml)，將溶液用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并的有機層用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌。蒸發(fā)除去揮發(fā)分，殘余物用中性鋁(活性II)色譜法提純，用DCM并增加極性至甲醇DCM(3∶97)洗脫獲得標題化合物(1.26g)。m/z 301
方法494-[4-(異丙基氨基)丁磺酰基]苯胺將1-硝基-4-[4-(異丙基氨基)丁磺?；鵠苯基(方法48；1.2g，4mmol)溶于乙醇(20ml)和1M鹽酸，在1個大氣壓下用10％碳載鈀氫化4h。過濾除去催化劑，蒸發(fā)揮發(fā)分獲得泡沫狀標題化合物。m/z 271。
方法502，4-二氯-5-氯甲?；奏?-羧基-2，4-二羥基嘧啶(19.0g，0.12mol)、五氯化磷(83.5g，0.40mol)和磷酰氯(28.3ml，0.30mol)在114℃加熱5h。將所得溶液冷卻過夜，蒸發(fā)除去揮發(fā)分。殘余物通過真空蒸餾提純得到澄清油狀標題化合物(17.85g，70％)。m/z 211。
方法512，4-二氯-5-N-叔丁基氨基甲?；奏?，4-二氯-5-氯甲?；奏?方法50；9.8g，46.3mmol)的無水THF(50ml)溶液冷卻至-15℃。緩慢加入叔丁基胺(5.2ml，49.3mmol)和三乙胺(6.9ml，49.5mmol)的無水THF(20ml)溶液，使得溫度保持在-10℃以下。將所得混合物在-10℃攪拌2h，讓其加溫至室溫，再攪拌30min。過濾除去沉淀，蒸發(fā)濾液獲得粘性油狀物。高真空蒸發(fā)獲得固體(10.48g，90％)。NMR1.49(s，9H)，6.19(brs，1H)，8.86(s，1H)；m/z 248。
方法524-(N-環(huán)丁基氨磺酰基)硝基苯將攪拌下的三乙胺(7.8ml，0.056mol)和環(huán)丁基胺(4.8ml，0.056mol)的DCM(100ml)溶液用冰/水浴冷卻。滴加4-硝基苯磺?；?11.3g，0.051mol)的DCM(100ml)溶液。將反應(yīng)物攪拌1h，撤去冷卻浴，將混合物再攪拌3h。反應(yīng)混合物用1M鹽酸(80ml)、水(50ml)洗滌，然后用鹽水洗滌。蒸發(fā)除去揮發(fā)分獲得標題化合物(11.79g)。NMR1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，1.9(m，2H)，3.70(m，1H)，8.00(d，2H)，8.30(d，1H)，8.40(d，2H)；m/z256。
方法53按照方法52的步驟，開始用4-硝基苯磺?；群秃线m的市售胺制備以下化合物。
方法544-(N-環(huán)丁基氨磺?；?苯胺在3巴壓力下，將4-(N-環(huán)丁基氨磺酰基)硝基苯(方法52；11.79g)用10％碳載鈀(1g)在乙醇(300ml)中氫化。過濾除去催化劑，蒸發(fā)揮發(fā)分獲得標題化合物(7.84g)。NMR1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，3.60(m，1H)，5.90(br s，2H)，6.65(d，2H)，7.45(d，2H)；m/z226。
方法554-[N-(環(huán)丙基甲基)氨磺?；鵠苯胺在3巴壓力下，將4-[N-(環(huán)丙基甲基)氨磺?；鵠硝基苯(方法53；12.58g)用10％碳載鈀(1g)在乙醇(300ml)中氫化。過濾除去催化劑，蒸發(fā)揮發(fā)分。2g粗產(chǎn)物通過色譜法提純，用DCM并增加極性至10％MeOH/DCM洗脫獲得標題化合物(850mg)。NMR0.08(m，2H)，0.25(m，2H)，0.83(m，1H)，2.80(t，2H)，4.15(br s，2H)，4.50(br t，1H)，6.65(d，2H)，7.62(d，2H)；m/z226。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中X為-O-或-S-；R1選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基；p為0-4；其中各R1可以相同或不同；R2選自氨磺?；突鶊FR4-E-；q為0-2；其中各R2可以相同或不同；而且其中p+q＝1-5；R3選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；而且其中當(dāng)所述雜環(huán)烷基包含-NH-時，則其氮可以任選被選自R6的基團取代；當(dāng)所述雜環(huán)基包含-NH-時，則其氮可以任選被選自R7的基團取代；R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、苯基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上任選被一個或多個R8取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)基包含-NH-時，則其氮可以任選被選自R9的基團取代；E選自-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-和-N(Ra)SO2-；其中Ra為氫或任選被一個或多個R10取代的C1-6烷基，r為1-2；R5選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷?；1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C3-8環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基；其中R5可在其碳上任選被一個或多個R11取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)基包含-NH-時，則其氮可以任選被選自R12的基團取代；R6、R7、R9和R12獨立選自C1-4烷基、C1-4鏈烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯磺?；?；其中R6、R7、R9和R12可以在其碳上獨立地任選被一個或多個R13取代；R8和R10獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷?；1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R8和R10可在其碳上獨立地任選被一個或多個R14取代；R11、R13和R14獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；⒁一酋；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
2.權(quán)利要求1要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-。
3.權(quán)利要求1要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-S-。
4.權(quán)利要求1-3任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R1為鹵基或C1-2烷基。
5.權(quán)利要求1-4任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中p為0-2；其中各R1可以相同或不同。
6.權(quán)利要求1-5任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2為氨磺?；騌4-E-；其中R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上任選被一個或多個R8取代；E選自-S(O)r-和-N-(Ra)SO2-；其中Ra為氫或C1-6烷基，r為2；R8選自鹵基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基。
7.權(quán)利要求1-6任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中q為1。
8.權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R3選自C1-6烷基、C2-6炔基和雜環(huán)烷基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；其中R5選自C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中R5可在其碳上任選被一個或多個R11取代；R11為甲氧基。
9.權(quán)利要求1描述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X為-O-或-S-；p為0；R2為氨磺?；蚧鶊FR4-E-；其中R4選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基和C3-8環(huán)烷基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R4可在其碳上任選被一個或多個R8取代；E選自-S(O)r-和-N(Ra)SO2-；其中Ra為氫或C1-6烷基，r為2；R8選自鹵基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基；q為1；R3選自C1-6烷基、C2-6炔基和雜環(huán)烷基；其中R3可以任選被一個或多個R5取代；其中R5選自C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中R5可在其碳上任選被一個或多個R11取代；R11為甲氧基。
10.一種制備權(quán)利要求1-9任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法的步驟(除非有另有說明，否則R1、R2、R3、p和q同權(quán)利要求1-9中任一項的定義)包括a)使式(II)嘧啶 其中L為可替換基團；與式(III)苯胺反應(yīng) b)使式(IV)嘧啶 其中L為可替換基團；與式(V)化合物反應(yīng)R3XH(V)或者c)對于R2為氨磺?；騌4-E-且E為-NHSO2-的式(I)化合物；使式(VI)嘧啶 其中Z為可替換基團；與式(VII)胺反應(yīng)R4-NH2(VII)d)將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物 其中Rb為氫或叔丁基；必要時，此后可進行如下步驟i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護基團；iii)生成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
11.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9任一項要求保護的式(I)嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.用作藥物的權(quán)利要求1-9任一項定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
13.權(quán)利要求1-9任一項定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生細胞周期性抑制作用(抗細胞增殖作用)的藥物中的應(yīng)用。
14.一種在需要這種治療的溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生細胞周期性抑制作用(抗細胞增殖作用)的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
全文摘要
本發(fā)明介紹了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解酯其中R
文檔編號C07D239/42GK1541208SQ02814963
公開日2004年10月27日 申請日期2002年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月30日
發(fā)明者N·J·紐科姆, A·P·托馬斯, N J 紐科姆, 托馬斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司