5-羥基-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯 (1.9g, 60% )〇
[0306] 3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙 酯
[0307]
廠
[0308] 在-78°C，經(jīng)30分鐘向3-(5-羥基-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙 酸乙酯（4. 50g, 14.Ommol)和DIPEA(4. 8mL, 28mmol)在DCM(150mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中滴 加三氟甲磺酸酐（4. 74g，16. 8mmol)。在-78°C攪拌得到的混合物30分鐘以及溫?zé)嶂潦覝?并伴隨攪拌過夜。將混合物冷卻至〇°C并利用水（50mL)處理。利用鹽水（50mL)清洗合并 的有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜，利用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脫來純 化殘余物以獲得黃色油狀的3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(5-甲基 噻唑-2-基）丙酸乙酯（4. 63g，73. 0% )。
[0309] :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 7. 41 (dd,J= 9. 1, 3. 1Hz, 1H) , 7. 3 7 (d,J =1. 2Hz, 1H),7. 35 (d,J= 3. 1Hz, 1H),7. 18 (d,J= 9. 2Hz, 1H),5. 07 (dd,J =8. 3, 7. 1Hz, 1H) , 3. 99 (q,J= 7. 1Hz, 2H) , 3. 8 6(s, 3H) , 3 . 3 2 (dd,J= 16.3,6.9Hz，lH)，3.02(dd，J= 16. 3,6.9Hz, 1H), 2.35 (d，J= 1.0Hz，3H), 1.08 (dd，J= 9. 2, 5. 1Hz，3H)〇
[0310] 合成中間體P4:
[0311] 3- (2-甲氧基-5-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基）-3-噻唑-2-基-丙酸乙酯
[0312] 使用1，3-噻唑代替5-甲基-1，3-噻唑作為原料，如合成中間體P3所描述的進(jìn)行 合成。
[0313] 合成中間體P5
[0314] 3_(5_甲基_1，3,4_噁二唑-2-基）-3-(6_(三氟甲基磺?；趸┻拎?基）_丙 酸乙酯
[0315] 6-羥基吡啶甲酸甲酯
[0316]
[0317] 在室溫下，向6-羥基吡啶甲酸（13. 0g，93. 5mmol)在甲醇（150mL)中的溶液中添 加在二噁烷中的HC1 (4N，10mL)。在室溫下攪拌得到的混合物48小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物以 得到白色固體狀的6-羥基吡啶甲酸甲酯（13.Og，90% )。
[0318] 6-(芐基氧基）吡啶甲酸
[0319]
[0320] 在80 °C，攪拌6-羥基吡啶甲酸甲酯（3. 06g，20mmol)、（溴甲基）苯 (6. 84g，40mmol)和碳酸銀（llg，40mmol)在甲苯（150mL)中的溶液過夜。冷卻并過濾，在減 壓下濃縮過濾物。通過硅膠色譜（利用石油醚：乙酸乙酯=20:1洗脫）純化殘余物以得 到白色固體狀的6-(芐基氧基）吡啶甲酸甲酯（2. 6g，53%)。
[0321] 6-(芐基氧基）吡啶-2-羧酸
[0322]
[0323] 向6-(芐基氧基）吡啶甲酸甲基酯（6g，24. 7mmol)在THF(75mL)和水（15mL)中 的溶液中滴加LiOHH20(3. 12g，74mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液過夜。后處理得到白色泡沫 狀6-(芐基氧基）吡啶-2-羧酸（5g，100% )。
[0324] [6-(芐基氧基）吡啶-2-基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮
[0326] 在室溫，向6-(芐基氧基）吡啶-2-羧酸（2. 28g，lOmmol)在乙腈（20mL)中 的溶液中添加S0Cl2(5mL)，并將反應(yīng)緩慢地加熱至回流20分鐘。在冷卻和濃縮后，在 室溫下，向殘余物酰氯中添加二氯甲烷（30mL)，然后添加（N-異氰亞胺）三苯基正膦 ((N-isocyanimine)triphenylphosphorane) (3. 12g,lOmmol) 〇 2 小時(shí)后，在滴加三乙胺 (2.02g，20mmol)在二氯甲燒（10mL)中的溶液之前添加乙酸（1.2g，20mmol)。另外攪拌該 溶液8小時(shí)，并用水淬滅。利用鹽水清洗有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮。利用快閃柱色譜 (石油醚：乙酸乙酯=8:1)純化殘余物以獲得棕色油狀的[6-(芐基氧基）吡啶-2-基] (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮（200mg，7% )。
[0327] 3-(6-(芐基氧基）吡啶-2-基）-3-(5-甲基_1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0329] 在100°C，攪拌[6-(芐基氧基）吡啶-2-基](5-甲基_1，3, 4-噁二唑-2-基） 甲酮（2.2g，7.5mmol)和（三苯基膦?。┮宜嵋阴ィ?.6g，7.5mmol)在苯（15mL)中的混 合物48小時(shí)。蒸發(fā)該溶液并在柱色譜（硅膠，EA/PE= 1:8)上純化殘余物以得到棕色油 狀的3-(6-(芐基氧基）吡啶-2-基）-3-(5_甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯 (2. 3g, 84% )〇
[0330] 3-(6-羥基吡啶-2-基）-3-(5-甲基-1，34-噁二唑-2-基）丙酸乙酯
[0331]
[0332] 向3-(6-(芐基氧基）吡啶-2-基）-3-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2_基）丙烯 酸乙酯（2. 2g, 6.Ommol)在Et0H(30mL)、THF(30mL)和AcOH(lmL)中的溶液中添加Pd/ C(220mg，10%)。進(jìn)行3次抽空該體系以及然后重新填充H2。在室溫下，在H2氣氛下 攪拌該混合物溶液過夜。過濾混合物并在真空下蒸發(fā)該過濾物以得到3-(6_羥基吡 啶-2-基）-3-(5-甲基-1,34-噁二唑-2-基）丙酸乙酯（1.4g，84% )。
[0333] 3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基磺?；趸┻拎?2-基） 丙酸酯
[0334]
[0335] 在_78°C攪拌3_(6_羥基吡啶-2-基）-3-(5_甲基-1，34-噁二唑-2-基）丙酸 乙酯（1. 0g，3. 6_〇1)和DIPEA(1. 4g, 10. 8_〇1)在DCM(40mL)中的混合物 0? 5 小時(shí)。然后 在-78°C滴加在DCM(6mL)中的三氟甲磺酸酐（1. 5g, 5. 4mmol)。在-78°C攪拌該混合物溶液 1小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。在真空下濃縮該混合物以獲得殘余物，其在柱色譜上純化（洗 脫為12%EA在PE中）以獲得黃色液狀的3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）-3-(6-(三 氟甲基磺?；趸┻拎?2-基）丙酸乙酯（1. 47g，99% )。
[0336] 合成中間體P6
[0337] 3_(3_氯_5_{[(三氟甲基）磺?；鵠氧基}苯基）-3_(5-甲基-1，3,4_噁二 唑-2-基）丙酸乙酯
[0338]
[0339] 3-氯-5-羥基苯甲酸酯
[0340]
[0341] 在室溫下，向3-氯-5-羥基苯甲酸（1. 72g,lOmmol)在甲醇（20mL)中的溶液中添 加濃H2S04(0.5mL)。然后回流得到的混合物6小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并向殘余物中添加 NaHCCV^液和乙酸乙酯。分離有機(jī)層、干燥并濃縮以得到棕色固體狀的3-氯-5-羥基苯甲 酸甲酯（1.8g，97% )，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
[0342] 3-(芐基氧基）-5-氯苯甲酸甲酯
[0343]
[0344] 對 3-氯-5-羥基苯甲酸甲酯（12. 75g, 68. 5mmol)、（溴甲基）苯（llmL, 82. 2mmol) 和碳酸鉀（19g，137mm〇l)在丙酮（300mL)中的溶液回流2小時(shí)。冷卻并過濾，在減壓下濃 縮過濾物。在硅膠色譜（利用石油醚：乙酸乙酯=20:1洗脫）純化殘余物以得到淺黃色 油狀的3-(芐基氧基）-5_氯苯甲酸甲酯（18g，95% )。
[0345] 3-(芐基氧基）-5-氯苯甲酸
[0346]
[0347] 在室溫下，向3_(芐基氧基）_5_氯苯甲酸甲酯（5g, 18mmol)在甲醇（60mL)和水 (20mL)中的溶液中添加Na0H(2. 18g，54mmol)。對該混合物進(jìn)行回流過夜。后處理得到白 色固體狀的3-(芐基氧基）-5_氯苯甲酸（4. 8g，100% )。
[0348] [3-(芐基氧基）-5-氯苯基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮
[0349]
[0350] 在室溫下向3-(芐基氧基）-5_氯苯甲酸（1. 31g，5mmol)在乙腈（20mL)中的溶液 中添加S0C12 (2. 5mL)，然后緩慢加熱至回流20分鐘。在冷卻和濃縮之后，在室溫下，向殘余 酰氯中添加二氯甲烷（25mL)，然后添加（N-異氰亞胺）三苯基正膦（1.51g，5mmol)。2小時(shí) 之后，添加乙酸（600mg,lOmmol)，然后滴加三乙胺（1.Olg,lOmmol)在二氯甲燒（10mL)中的 溶液。另外攪拌該溶液8小時(shí)，并利用鹽水清洗，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥和濃縮。通過快閃柱 色譜（石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化殘余物以得到棕色油狀的[3-(芐基氧基）-5_氯苯 基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮（700mg，42% )。
[0351] 3-(3-(芐基氧基）-5-氯苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0352]
[0353] 對[3_(芐基氧基）_5_氯苯基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮 (700mg，2. 13mmol)和（三苯基膦烯）乙酸乙酯（800mg，2. 13mmol)在苯（20mL)中的溶液 進(jìn)行回流過夜。在濃縮之后，通過快閃柱色譜（石油醚：乙酸乙酯=10/1至4/1)純化得 到的殘余物以獲得棕色油狀的3-(3-(芐基氧基）-5-氯苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二 唑-2-基）丙烯酸乙酯（780mg，93% )。
[0354] 3-(3-氯-5-羥基苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯
[0355]
[0356] 在氣氣氛下，向3_ (3_ (芐基氧基）_5_氣苯基）_3_ (5_甲基_1，3, 4_噁二 唑-2-基）丙烯酸乙酯（700mg，1. 76mmol)在乙醇（20mL)中的混合物中添加Pd/ C(10%，200mg)。在氏氣氛下，在室溫下攪拌該混合物過夜。經(jīng)Celite墊過濾之后，濃縮 過濾物以獲得黃色油狀的粗3-(3-氯-5-羥基苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基） 丙酸乙酯（650mg, 100% )。
[0357] 3-(3-氯-5-{[(三氟甲基）磺?；鵠氧基}苯基）-3-(5-甲基-1，3,4_噁二 唑-2-基）丙酸乙酯
[0358]
[0359] 在_78°C，向3_(3_氯-5-羥基苯基）-3-(5_甲基-1，3,4_噁二唑-2-基）丙 酸乙酯（600mg, 2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐（846mg, 3mmol)和 DIPEA(516mg, 4mmol)。在-78°C攪拌得到的混合物30分鐘并溫?zé)嶂潦覝剡^夜。冷卻該混合 物至〇°C并用水（20mL)淬滅，然后有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向油狀殘余物中添加醚，過 濾固體并濃縮過濾物。通過快閃柱色譜（石油醚：乙酸乙酯=3/1)純化得到的殘余物以獲 得黃色油狀的3-(3_氯_5_{[(三氟甲基）磺?；鵠氧基}苯基）-3-(5_甲基-1，3, 4-噁 二唑-2-基）丙酸乙酯（375mg，42% )。
[0360] 合成中間體P7
[0361] 3-(2-甲基噻唑-5-基）-3-(3-(三氟甲基磺?；趸┍交┍嵋阴?br>[0362]
[0363] (Z)-3-(3-(芐基氧基）苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙烯酸乙酯
[0364]
[0365] 向（3_(芐基氧基）苯基）（2-甲基噻挫-5-基）甲酮（1. 9g, 6.lmmol)在苯（20mL) 中的溶液中添加A040-3-b(2.lg6.lmmol)。過夜回流得到的混合物。將該反應(yīng)冷卻至室溫 并利用水（50mL)和EA(lOOmL)稀釋。分離有機(jī)層并利用EA(2x100mL)清洗水溶液。合并 的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，經(jīng)硅膠（4:1PE/EA)純化粗殘余物獲得清 澈油狀物a6g，70% )。
[0366] 3-(3-(芐基氧基）苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙酸乙酯
[0367]
[0368] 在隊(duì)氣氛下，向（Z)-3-(3-(芐基氧基）苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙烯酸乙 酯（1. 6g, 4. 22mmol)、H0Ac(l.OmL)和H20(2.OmL)在Et0H(20mL)和THF(lOmL)中的混合物 中添加Pd/C(10%，無水，1. 6g)。在H2氣氛下，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。在經(jīng)Celite 墊過濾和蒸發(fā)溶劑之后，通過硅膠色譜，利用石油醚/EtOAc(3:1)洗脫來純化殘余物以獲 得黃色油狀的3-(3-(芐基氧基）苯基）-3-(2-甲基噻唑-5-基）丙酸酯（1.lg，90% )
[0369] 3-(2-甲基噻唑-5-基）-3-(3-(三氟甲基磺?；趸┍交┮阴?br>[0370]
[0371] 在-78°C，經(jīng)5分鐘向3-(3-(芐基氧基）苯基）-3_(2-甲基噻唑-5-基）丙酸乙 酯（1.lg，3. 4mmol)和Et3N(0. 7g，6. 8mmol)在DCM(lOmL)中的經(jīng)攪拌的溶液中滴加三氟甲 磺酸酐（1. 9g，6.8mmol)。在-78°C攪拌得到的混合物30分鐘以及溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌過 夜。將該混合物冷卻至〇°C并用水（50mL)處理。利用鹽水（50mL)清洗有機(jī)層，經(jīng)似2304干 燥。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，通過硅膠柱色譜，利用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脫來純化殘 余物以獲得黃色油狀的3- (2-甲氧基-5-(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(噻唑-2-基） 丙酸乙酯（450mg，32% )。
[0372] 合成中間體P8
[0373] 3-(3-氟-5-(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基） 丙酸乙酯
[0374]
[0375] 3-(芐基氧基）-5-氟苯甲酸芐酯[0376]
[0377] 仕 至M;T見開 促科UUg，04?丄mmolj、八2UJ3Ub.tig,丄yz.dmmolj和 BnBr(24.lg，141.Ommol)在DMF(150mL)中的混合物12小時(shí)。在完成反應(yīng)之后，向該混合物 中添加水（200mL)，用EA(150mLx3)提取。利用LiCl鹽水溶液沖洗經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng) Na2S04干燥。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，通過硅膠色譜（EA/PE= 1:30)純化殘余物以獲得無 色油狀的產(chǎn)物（17g，78.9% )。
[0378] 3-(芐基氧基）-5-氟苯甲酸
[0379]
[0380] 向原料（17g, 50. 6mmol)在Me0H(50mL)中的溶液中添加NaOH水溶液 (50mL, 2.Ommol/L)。攪拌該反應(yīng)溶液并加熱至50°C過夜。在反應(yīng)完成之后，添加40mL的 HC1(3N)。利用EA(100mLx3)提取混合物。利用鹽水清洗經(jīng)合并的有機(jī)層并經(jīng).504干 燥。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，得到產(chǎn)物（12. 5g，99. 6% )。
[0381] 3-(芐基氧基）-5-氟苯甲酰氯
[0382]
[0383] 向原料（4. 5g，18. 3mmol)在MeCN(40mL)中的混合物中添加10mL的S0C12。攪拌該 混合物并加熱至80°C保持0. 5小時(shí)。在冷卻之后，蒸發(fā)該溶劑并將殘余物（4. 6g，粗產(chǎn)物） 直接用于下一步驟。
[0384] (3-(芐基氧基）-5-氟苯基）（5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮
[0385]
[0386]在室溫下攪拌原料（4. 6g，17. 4mmol)、Ph3P=N-CN(5. 3g，17. 5mmol)在 CH2Cl2(40mL)中的混合物2小時(shí)。添加乙酸（2.lg，34. 8mmol)。在添加之后，滴加在5mL的 CH2C12中的NEt3(3. 5g，34. 8mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。在反應(yīng)完成之后，蒸發(fā)該溶 液并在柱色譜（硅膠，EA/PE= 1:10)上純化殘余物以獲得黃色油狀產(chǎn)物（3. 0g，55. 2% )。
[0387] 3-(3-(芐基氧基）-5-氟苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0388]
[0389]在 100°C，攪拌原料（3. 0g, 9. 6mmol)和 2(3. 3g, 9. 6mmol)在苯（20mL)中的混合物 48小時(shí)。在冷卻之后，在真空下除去揮發(fā)物并且在柱色譜（硅膠，EA/PE= 1:8)上純化殘 余物以獲得紅色油狀的產(chǎn)物（2. 8g，76. 0% )。
[0390] 3-(3-氟-5-羥基苯基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯
[0391]
[0392] 向原料（5. 0g, 13.lmmol)在EtOH(lOOmL)、THF(lOOmL)、Ac0H(2mL)中的溶液中添 加Pd/C(500mg)。進(jìn)行3次抽空該體系以及然后重新填充H2。在室溫下，在H2氣氛下攪拌該 混合物溶液。在該反應(yīng)完成之后，經(jīng)由celite墊過濾該混合物并在真空下蒸發(fā)該過濾物。 以收率96. 3 %獲得產(chǎn)物（4. 0g)。
[0393] 3-(3-氟-5-(三氟甲基磺?；趸┍交?3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基） 丙酸乙酯
[03^41
[0395]在-78°C，攪拌原料（2. 4g，8. 16mmol)和DIPEA(3. 2g，24. 5mmol)在CH2Cl2(90mL) 中的混合物。在_78°C滴加在CH2Cl2(10mL)中的Tf20(4. 6g，16. 3mmol)。在-78°C攪拌該混 合物溶液1小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。在真空下除去揮發(fā)物以獲得殘余物，其通過柱色譜 (洗脫為12%EA在PE中）以獲得黃色液狀的產(chǎn)物（2. 2g，63. 2% )。
[0396] 合成中間體A1
[0397] 3-(3-溴-5-氯-苯基）_3_(5-甲基-噻唑-2-基）_丙酸
[0398] Df
[0399] (3-溴-5-氯-苯基）_(5-甲基-噻唑-2-基）_甲酮
[0400]
Br Br
[0401] 在-78 °C，在氮?dú)夥障拢?jīng)10分鐘向5-甲基噻唑（4. 37g, 44,lmmol)在無 水THF(30L)中的經(jīng)攪拌的混合物中滴加n-BuLi(44.lmmo1，17. 64ml溶液在己烷中）。 在-78°C~-60°C攪拌混合物30分鐘然后冷卻至-78°C。經(jīng)10分鐘滴加3-溴-5-氯-苯 甲酸甲酯（ll.〇g，44.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。在-78°C攪拌該得到的混合物30分 鐘以及溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌過夜。將該混合物冷卻至〇°C并利用水（50mL)處理。利用 HC1(1N)將得到的混合物調(diào)節(jié)至pH約6并利用Et0Ac(100mLx3)提取。經(jīng)合并的有機(jī)層 經(jīng)Na2S04干燥、過濾和在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜，利用石油醚/EtOAc混合物洗脫來 純化殘余物從而獲得固體狀的（3-溴-5-氯-苯基）-(5-甲基-噻唑-2-基）-甲酮（14g， 收率=100% )。
[0402] ⑵-3- (3-溴-5-氯-苯基）-3- (5-甲基-噻唑-2-基）-丙烯酸乙酯
[0403]
[0404]在-78 °C，向NaH(60%，1. 77g, 44. 2mmol)在無水THF(30mL)的懸浮液中滴加 2-(二乙氧基磷酰基）乙酸乙酯（10. 12g, 44. 2mmol)。在-78°C攪拌1小時(shí)之后，經(jīng)30分 鐘滴加14g(44,2mmol) (3-溴-5-氯-苯基）-(5_甲基-噻唑-2-基）-甲酮在THF(lOmL) 中的溶液。在_78°C攪拌該混合物30分鐘以及然后溫?zé)嶂潦覝夭殡S攪拌過夜。將混合物 冷卻至0°C并利用水（50mL)處理，利用HC1(0. 5N)將pH值調(diào)節(jié)至6,并利用EA(50mLx3) 提取。經(jīng)合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過濾和在減壓下濃縮。通過硅膠色譜，利用石油醚/ EtOAc混合物洗脫來純化殘余物從而獲得凝膠狀的（Z) -3- (3-溴-5-氯-苯基）-3- (5-甲 基-噻唑-2-基）-丙稀酸乙酯（18g，收率=106% )。該材料不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步 驟。
[0405] 3-(3-溴-5-氯-苯基）_3_(5-甲基-噻唑-2-基）_丙酸乙酯 「04061
[0407]將 18g(46,55mmol)的⑵-3-(3-溴-5-氯-苯基）-3-(5_ 甲基-噻唑-2-基）-丙 烯酸乙酯溶解在250ml的二乙醚和80mlAcOH中。經(jīng)60分鐘添加3當(dāng)量（140mmol)鋅粉。 使得到的混合物攪拌過夜，利用l〇〇mlEtOAc稀釋并經(jīng)由Celite墊過濾。在真空條件下 除去溶劑，殘余物被EtOAc吸收，利用鹽水清洗并經(jīng)MgS04干燥。在蒸發(fā)溶劑之后，獲得了 17g(收率=99% )粗產(chǎn)物，其用于最后步驟。
[0408] 3- (3-溴-5-氯-苯基）-3- (5-甲基-噻唑-2-基）-丙酸
[0409]
[0410]將 17g(43,73mmol)的 3-(3_ 溴-5-氯-苯基）-3-(5_ 甲基-噻唑-2-基）-丙酸 乙酯溶解在30ml的THF/Me0H/H20 = 2:1:1混合物中并添加Li0H(2當(dāng)量）。在室溫下攪拌 過夜，在真空條件下除去溶劑以及利用30ml的EtOAc和30ml的水（pH= 4)來處理粗材料， 經(jīng)Na2S04干燥并在真空下除去溶劑。從庚烷/EtOAc混合物中重結(jié)晶粗材料得到9. 2g(收 率=58% )的3-(3-溴5-氯-苯基）-3_(5-甲基-噻唑-2-基）-丙酸。
[0411] 根據(jù)上述程序可以制備以下其他的中間體：
[0412]A4 :3-(3_溴-5-氟-苯基）-3-(5_甲基-噻唑-2-基）_丙酸
[0413] 使用3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯作為原料。
[0414]A6 :3-(3_溴-苯基）-3-(5_甲基-噻唑-2-基）-丙酸
[0415] 使用苯甲酸甲酯作為原料。
[0416]A7 :3-(3_ 溴-苯基）-3-(4,5_ 二甲基-噻唑-2-基）_ 丙酸
[0417] 使用苯甲酸甲酯和4, 5-二甲基-1，3-噻唑作為原料。
[0418]C2 :3-(3-溴-苯基）-3-噻唑-2-基-丙酸
[0419] 該材料可以從ZereneX(CAS-Number: 1082829-38-6)商購，但也可以由苯甲酸甲 酯和1，3-噻唑作為原料相應(yīng)地制備。
[0420] 合成中間體A2
[0421] 3_(3_溴-5-三氟甲基-苯基）-3-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）_丙酸
[0422]
[0423] (3-溴-5-三氟甲基-苯基）_(5_甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）_甲醇
[04241
[0425] 在-5°(：，將2.798(33,2臟〇1)的2-甲基-1，3,4-噁二唑溶解在4511111'冊中，在保 持溫度<〇°C的同時(shí)在20分鐘的時(shí)間段添加33. 2mmol(25. 54ml)的異丙基氯化鎂-氯化鋰 絡(luò)合物。該混合物在〇°C保持30分鐘，然后添加0. 8當(dāng)量（6. 7g)的3-溴-5-三氟甲基-苯 甲醛并使得到的混合物達(dá)到室溫并另外攪拌60分鐘。然后通過添加10ml飽和NH4C1溶液 終止反應(yīng)。添加50mlMTBE，分離有機(jī)相，并利用鹽水清洗以及經(jīng)MgS04干燥。在真空條件 下除去溶劑并且粗材料（9g)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟：
[0426] (3-溴-5-三氟甲基-苯基）_(5_甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）_甲酮
[0427]