一種藥物中間體喹唑啉衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，更具體而言，提供了一種藥物中 間體喹唑啉衍生物的合成方法，屬于有機(jī)含氮雜環(huán)化合物的合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉類化合物具有良好的生物活性，例如殺菌、殺蟲(chóng)、抗病毒、殺蟲(chóng)、抗病毒、抗 炎、抗高血壓、抗結(jié)核，此外還可應(yīng)用到有機(jī)發(fā)光技術(shù)領(lǐng)域。
[0003] 正是由于該類化合物的如此優(yōu)異特性，科研工作者對(duì)于喹唑啉衍生物的尋找和合 成付出了大量努力，并取得了相當(dāng)進(jìn)展和成果，例如：
[0004] 中國(guó)申請(qǐng)2013103939553公開(kāi)了一種2-芳基取代喹唑啉類化合物的合成方法，所 述方法是以銅化合物和硝酸鈰銨作為雙組分催化劑，在堿、有機(jī)配體和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-氧化物（TEMPO)存在下，于反應(yīng)溶劑中由下式（II)鄰氨基芐醇化合物與下式（III) 醛類化合物進(jìn)行反應(yīng)而制得下式（I)的2-芳基取代喹唑啉類化合物：
[0005]
[0006] 中國(guó)申請(qǐng)2013103952702也公開(kāi)了一種下式（I)所示的芳基或雜芳基取代喹唑啉 化合物的合成方法，所述方法以銅化合物和鐵化合物作為雙組分催化劑，在銨化合物、堿、 有機(jī)配體和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)存在下，于反應(yīng)溶劑中由下式（II) 鄰氨基芐醇化合物與下式（III)醛類化合物進(jìn)行反應(yīng)而制得所述式（I)化合物；
[0007]
[0008] CN102321075B公開(kāi)了由式（II)化合物與式（III)反應(yīng)，然后再與咪唑在固體碳酸 鉀催化下反應(yīng)而制備如下通式（I)喹唑啉化合物的方法：
[0009]
[0010] CN103113311A公開(kāi)了 2-芳基喹唑啉或2-雜芳基喹唑啉化合物的制備方法，所述 方法首先使芳基醛或雜芳基醛與鄰氨基苯甲酰胺反應(yīng)，得到2-芳基喹唑啉酮或2-雜芳基 喹唑啉酮，然后經(jīng)過(guò)還原得到2-芳基喹唑啉或2-雜芳基喹唑啉，其反應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] 此外，還有學(xué)者公開(kāi)了 2-氯喹唑啉與苯硼酸在鈀鹽作為催化劑的條件下進(jìn)行偶 聯(lián)反應(yīng)合成2-苯基喹唑啉的如下路線：
[0013]
[0014] 為了避免貴金屬鈀催化劑的使用和追求原料的普適性，研究人員還開(kāi)發(fā)了以酰胺 作為反應(yīng)底物與溴代芐胺進(jìn)行反應(yīng)，合成2-取代喹唑啉化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中存在如上所述多種喹唑啉化合物的合成方法，但這些 方法或多或少存在缺陷，例如原料難得（如鄰氨基芐胺不易合成，價(jià)格昂貴）、使用貴金屬 催化劑等。
[0017] 因此，對(duì)于喹唑啉衍生物的合成方法，仍存在繼續(xù)進(jìn)行研究和探索的必要，這也正 是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)所倚和動(dòng)力所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋求合成藥物中間體喹唑啉衍生物的全新 和簡(jiǎn)單方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā) 明。
[0019] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及下式（I)所示的喹唑啉衍生物的合成方 法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中和氧氣氛圍下，以銅化合物、有機(jī)配體和2, 2, 6, 6-四甲基 哌啶-1-氧化物（TEMPO)的混合物作為復(fù)合催化體系，于氧化劑和堿存在下，下式（II)化 合物、下式（III)化合物和胺源化合物先在25-35°C下攪拌反應(yīng)10-14小時(shí)，再升高溫度在 75-85°C下攪拌反應(yīng)22-26小時(shí)，從而得到所述式（I)化合物；
[0020]
[0021] 其中札選自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基、鹵素、鹵代C「C 6烷基、鹵代C「C6烷氧基 或硝基；
[0022] R2選自H、C「C6烷基或鹵素。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，其包括了 Q烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基或C 6烷基，非限定性地例如 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基 等。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定義的"C ^(^烷基"與0 原子相連后的基團(tuán)。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br或I。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵代烷基的含義是指被鹵素取代的上述 定義的"C「C6烷基"，非限定性地例如為三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵代烷氧基的含義是指被鹵素取代的上 述定義的"(^-(： 6烷氧基"，非限定性地例如為三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧 基等。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，作為催化劑體系組分之一的所述銅化合物為無(wú)機(jī)銅 化合物、有機(jī)銅化合物或兩者的混合物。
[0029] 所述無(wú)機(jī)銅化合物非限定性地例如可為CuCl、CuBr、Cul、Cu、CuCl2、CuBr 2、Cu2S04 等中的任意一種或多種。
[0030] 所述有機(jī)銅化合物非限定性地例如可為CuCN、CuSCN、乙酰丙酮銅[Cu(acac)2]、三 氟甲磺酸銅[Cu(0Tf)2]等中的任意一種或多種。
[0031 ] 所述銅化合物最優(yōu)選為Cul。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，作為催化劑體系組分之一的所述有機(jī)配體為為聯(lián)吡 啶（bpy)，例如可為2, 2' -聯(lián)吡啶或4, 4' -聯(lián)吡啶。
[0033]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP)、苯醌、AgN03、 Fe203、乙酸鐵、FeBr 3、FeCl3、硝酸鈰銨、Ce(0Ac)3SCeCl ? 7H20中的任意一種，最優(yōu)選為硝 酸鈰銨。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金 屬的鹵化物、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的硫酸鹽、堿金屬的磷酸鹽或有機(jī)堿，非限定性地 例如可為 K2C03、K0H、叔丁醇鉀、1^20)3、詘0) 3、1(3?04、肝、0480)(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛 烷）、LiOH、Na2C03、LiF或Cs2C03中的任意一種，最優(yōu)選為KOH。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述胺源化合物為無(wú)機(jī)胺或有機(jī)胺，例如可為氯化 銨、氨水、乙酸銨、硫酸銨、草酸銨、硝酸銨或硝酸鈰銨中的任意一種，最優(yōu)選為氯化銨。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、四氫呋 喃（THF)、氯苯、對(duì)二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或二甲基亞砜（DMS0)等中的任意一 種，最優(yōu)選為乙臆。
[0037] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并無(wú)特別的限定，可根據(jù)反應(yīng)的需要進(jìn)行合適的選擇， 這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所具有的常規(guī)能力和技術(shù)知識(shí)，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（II)化合物、式（III)化合物和胺源化合物先在 25-35°C下反應(yīng)10-14小時(shí)，再升高溫度在75-85°C下反應(yīng)22-26小時(shí)。
[0039] 例如可以先在25°C、30°C或35°C下，最優(yōu)選30°C下反應(yīng)10小時(shí)、12小時(shí)或14小 時(shí)，最優(yōu)選為12小時(shí)，然后再升高溫度在75°C、80°C或85°C下，最優(yōu)選80°C下，反應(yīng)22小 時(shí)、24小時(shí)或26小時(shí)，最優(yōu)選為24小時(shí)。
[0040] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾比為 1:1. 5-3,例如可為 1:1. 5、1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0041] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與胺源化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0042] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與銅化合物的摩爾比為 1:0. 1-0. 3,例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0043] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 3,例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0044] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與TEMPO的摩爾比為1:0. 1-0. 3， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0045] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與氧化劑的摩爾比為 1:0. 05-0. 15,例如可為 1:0. 05、1:0. 1 或 1:0. 15。
[0046] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可 為 1:2、1:2.5 或 1:3。
[0047] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯稀釋，再用飽和食鹽水充分洗滌，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 正己烷和乙酸乙酯的等體積混合物做淋洗液，洗脫液濃縮