一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯氟水楊酸用于輕、中度疼痛鎮(zhèn)痛，如半月板、矯形外科等手術(shù)后止痛、骨骼肌扭 傷痛及癌性痛。口服后1小時(shí)產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛作用，作用可持續(xù)8-12小時(shí)。用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎。間二氟苯作為苯氟水楊酸藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn) 品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法，包括如 下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%-70%的氟鋁 酸溶液l〇〇ml，待溶液溫度降低至30°C，滴加亞硫酸氫鉀0.2-0.25mol溶于50-70ml的水溶 液，0. lmol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；
[0005] (ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢?速度在200-300rpm，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間20-25min，抽濾、溶液洗滌、干燥劑干燥、得二氟鋁酸重 氮鹽(3)固體，將固體加熱到85-95°C，使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用中和 溶液、鹽溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85-90°C的餾分，得純品間二氟苯；
[0006] 步驟（ii)所述的溶液洗滌所用的溶液為乙醚、甲醚、甲苯中的任意一種，步驟（ii) 所述的干燥劑干燥所用的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、變色硅膠中的任意一種，步驟（ii)所述的 中和溶液為碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種，步驟(ii)所述的鹽溶液為氯化鈉、氯化鉀中的任 意一種。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0011] -種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] (i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的氟鋁酸溶液 100ml，待溶液溫度降低至30°C，滴加亞硫酸氫鉀0.2mol溶于50ml的水溶液，0. lmol的間苯 二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；
[0014] (ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢?速度在200rpm，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間20min，抽濾、乙醚溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥劑干燥、得二氟 鋁酸重氮鹽(3)固體，將固體加熱到85°C，使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用碳 酸鈉溶液、氯化鈉溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90°C的餾分，得純品間二氟苯 7.07 8.收率62%。
[0015] 實(shí)例2:
[0016] (i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%的氟鋁酸溶液 100ml，待溶液溫度降低至30°C，滴加亞硫酸氫鉀0.23mol溶于60ml的水溶液，0. lmol的間苯 二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；
[0017] (ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢?速度在260rpm，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間23min，抽濾、甲醚溶液洗滌、變色硅膠干燥、得二氟鋁酸重氮 鹽(3)固體，將固體加熱到90°C，使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用碳酸鉀溶液、 氯化鉀溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90°C的餾分，得純品間二氟苯7.52g，收率 66% 〇
[0018] 實(shí)例3:
[0019] (i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的氟鋁酸溶液 100ml，待溶液溫度降低至30°C，滴加亞硫酸氫鉀0.25mol溶于70ml的水溶液，0. lmol的間苯 二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；
[0020] (ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢?速度在300rpm，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間25min，抽濾、甲苯溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、得二氟鋁酸重 氮鹽(3)固體，將固體加熱到95°C，使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用碳酸鈉溶 液、氯化鈉溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90°C的餾分，得純品間二氟苯8.32g，收 率 73%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%--70%的氟鋁酸溶 液100ml，待溶液溫度降低至30°C，滴加亞硫酸氫鉀0.2-0.25mol溶于50-70ml的水溶液， 0. lmol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液； (ii) 將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢杷俣?在200-300rpm，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間20-25min，抽濾、溶液洗滌、干燥劑干燥、得二氟鋁酸重氮鹽 (3)固體，將固體加熱到85-95°C，使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用中和溶液、 鹽溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90°C的餾分，得純品間二氟苯;步驟（ii)所述的 干燥劑干燥所用的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、變色硅膠中的任意一種，步驟(ii)所述的溶液洗 滌所用的溶液為乙醚、甲醚、甲苯中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法，其特征在于， 步驟(i i)所述的中和溶液為碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法，其特征在于， 步驟(i i)所述的鹽溶液為氯化鈉、氯化鉀中的任意一種。
【專利摘要】一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法,包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％--70％的氟鋁酸溶液100ml,待溶液溫度降低至30℃,滴加亞硫酸氫鉀0.2—0.25mol溶于50—70ml的水溶液，0.1mol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；(ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00—300rpm,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間20—25min,抽濾、溶液洗滌、干燥劑干燥、得二氟鋁酸重氮鹽(3)固體，將固體加熱到85--95℃,使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用中和溶液、鹽溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90℃的餾分，得純品間二氟苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C17/38, C07C17/12, C07C245/20, C07C25/13
【公開號(hào)】CN105503512
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982073
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日