一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫 瘤細胞的合成，而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸 的重要輔酶，作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還 原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團 的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑 制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周 期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。對碘甲苯作為甲氨 蝶呤藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要 經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入一定濃度的磷酸溶 液500ml，對甲苯胺（2) 1.2mol，溶解之后降低溶液溫度至3-6°C，加入亞硫酸鉀1.1一 1.2mol溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為15-18°C，加完后繼續(xù)反應(yīng) 10-15min，緩慢加入1.1-1.15mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度 在30-35°C，攪拌速度控制在100-130rpm，直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶 液溫度至80-_85°C，保持該溫度直到無氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至25--30°C，倒去上層 液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.2-0.3mol，使水層無色，加入一定濃度的碳酸鈉溶液 300ml，使溶液pH值為8-9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至5-8°C，得橙 黃色晶體，過濾，洗滌劑洗滌，脫水劑脫水，得對碘甲苯（1);其中，步驟（i)所述的磷酸溶液 的質(zhì)量分數(shù)為60-70%，步驟（i)所述的碳酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為40-50%，步驟（i)所述 的洗滌劑洗滌所用的洗滌劑為2,2,2_三氟乙基甲基醚、丁二酸單乙酯酰氯中的任意一種， 步驟(i)所述的脫水劑脫水所用的脫水劑為無水氯化鈣、無水硫酸鈉中的任意一種。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法 [0010]實例 1:
[0011]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為60%的磷酸 溶液500ml，對甲苯胺（2) 1.2mol，溶解之后降低溶液溫度至3°C，加入亞硫酸鉀1. lmol溶于 300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為15°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)lOmin，緩慢加入 1. lmol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在30°C，攪拌速度控制在 lOOrpm，直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至80°C，保持該溫度直到無氣 泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至25°C，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.2mol，使水 層無色，加入質(zhì)量分數(shù)為40 %的碳酸鈉溶液300ml，使溶液pH值為8-9，水蒸氣蒸餾，直到無 油狀物餾出，降低溶液溫度至5°C，得橙黃色晶體，過濾，2，2，2-三氟乙基甲基醚洗滌，水氯 化鈣脫水，得對碘甲苯224.98g，收率86 %。
[0012]實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為65%的磷酸 溶液500ml，對甲苯胺(2) 1 · 2mol，溶解之后降低溶液溫度至5°C，加入亞硫酸鉀1 · 15mol溶于 300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為17°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)12min，緩慢加入 1.13mo 1碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在32°C，攪拌速度控制在 120rpm，直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至80°C，保持該溫度直到無氣 泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至26°C，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.25mol，使水 層無色，加入質(zhì)量分數(shù)為40 %的碳酸鈉溶液300ml，使溶液pH值為8-9，水蒸氣蒸餾，直到無 油狀物餾出，降低溶液溫度至7°C，得橙黃色晶體，過濾，丁二酸單乙酯酰氯洗滌，無水硫酸 鈉脫水，得對碘甲苯232.82g，收率89 %。
[0014]實例3:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為70%的磷酸 溶液500ml，對甲苯胺（2) 1.2mol，溶解之后降低溶液溫度至6°C，加入亞硫酸鉀1.2mol溶于 300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為18°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)15min，緩慢加入 1.15mo 1碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在35°C，攪拌速度控制在 130rpm，直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至85°C，保持該溫度直到無氣 泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至30°C，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.3mol，使水 層無色，加入質(zhì)量分數(shù)為50 %的碳酸鈉溶液300ml，使溶液pH值為8-9，水蒸氣蒸餾，直到無 油狀物餾出，降低溶液溫度至8°C，得橙黃色晶體，過濾，2,2,2_三氟乙基甲基醚洗滌，無水 氯化鈣脫水，得對碘甲苯243.29g，收率93 %。
【主權(quán)項】
1. 一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入一定濃度的磷酸溶液 500ml，對甲苯胺（2)1.2mol，溶解之后降低溶液溫度至3-6°C，加入亞硫酸鉀1.1一1.2mol 溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為15-18°C，加完后繼續(xù)反應(yīng)10 - 15min，緩慢加入1.1-1.15mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在 30-35°C，攪拌速度控制在100-130rpm，直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液 溫度至80-85°C，保持該溫度直到無氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至25-30°C，倒去上層液 體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.2-0.3mol，使水層無色，加入一定濃度的碳酸鈉溶液 300ml，使溶液pH值為8-9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至5-8°C，得橙 黃色晶體，過濾，洗滌劑洗滌，脫水劑脫水，得對碘甲苯（1);其中，步驟（i)所述的磷酸溶液 的質(zhì)量分數(shù)為60-70%，步驟(i)所述的碳酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為40-50%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法，其特征在于，步 驟（i)所述的洗滌劑洗滌所用的洗滌劑為2,2,2_三氟乙基甲基醚、丁二酸單乙酯酰氯中的 任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的脫水劑為無水氯化鈣、無水硫酸鈉中的任意一種。
【專利摘要】一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入一定濃度的磷酸溶液500ml，對甲苯胺(2)1.2mol,溶解之后降低溶液溫度至3--6℃，加入亞硫酸鉀1.1—1.2mol溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為15-18℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)10—15min,緩慢加入1.1-1.15mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，再調(diào)節(jié)溶液溫度至80--85℃，保持該溫度直到無氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至25--30℃，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.2—0.3mol,使水層無色，加入一定濃度的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至5--8℃，得橙黃色晶體，過濾，洗滌劑洗滌，脫水劑脫水，得對碘甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C25/02, C07C17/383, C07C17/38, C07C17/093
【公開號】CN105503511
【申請?zhí)枴緾N201510982795
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月23日